藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

第一章藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系本章主要內(nèi)容：藥品基本結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系藥品理化性質(zhì)與藥效關(guān)系藥品結(jié)構(gòu)原因與藥效關(guān)系結(jié)構(gòu)改造與藥效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第1頁(yè)藥品構(gòu)效關(guān)系藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性（包含藥理和毒理作用）之間關(guān)系，

簡(jiǎn)稱構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationships

SAR）

研究藥品構(gòu)效關(guān)系

是藥品化學(xué)中心內(nèi)容之一。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第2頁(yè)藥品分類依據(jù)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性影響程度作或作用方式不一樣分為：結(jié)構(gòu)特異性藥品結(jié)構(gòu)非特異性藥品藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第3頁(yè)結(jié)構(gòu)非特異性藥品藥效與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少主要受藥品理化性質(zhì)影響全身麻醉藥從其化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，有氣體、低分子量鹵烴、醇、醚、烯烴等其作用主要受藥品脂水（氣）分配系數(shù)影響鎮(zhèn)靜催眠藥藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第4頁(yè)結(jié)構(gòu)特異性藥品與藥品結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)親密相關(guān)其作用與體內(nèi)特定受體相互作用相關(guān)同一藥理作用類型藥品與某一特定受體相結(jié)合，在結(jié)構(gòu)上往往含有某種相同性同類藥品中化學(xué)結(jié)構(gòu)相同部分稱為該類藥品基本結(jié)構(gòu)（藥效結(jié)構(gòu)）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第5頁(yè)藥品和受體相互作用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第6頁(yè)藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥品基本作用1藥品作用靶點(diǎn)2藥品作用機(jī)制3藥品與受體424藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第7頁(yè)藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥品基本作用1藥品作用靶點(diǎn)2藥品作用機(jī)制3藥品與受體424■作用性質(zhì)：興奮和抑制■作用方式：局部和全身■作用雙重性：防治和不良反應(yīng)（副反應(yīng)和毒性反應(yīng)、停藥反應(yīng)等）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第8頁(yè)藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥品基本作用1藥品作用靶點(diǎn)2藥品作用機(jī)制3藥品與受體424■以受體為靶點(diǎn)■以酶為靶點(diǎn)■以離子通道為靶點(diǎn)■以核酸為靶點(diǎn)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第9頁(yè)藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)-受體藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第10頁(yè)常見與受體相關(guān)藥品藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第11頁(yè)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第12頁(yè)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第13頁(yè)酶活性中心藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第14頁(yè)常見與酶相關(guān)藥品

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第15頁(yè)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第16頁(yè)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第17頁(yè)離子通道(ionchannel)

絕大多數(shù)通道蛋白形成與離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)有選擇性開關(guān)屢次跨膜通道．

特點(diǎn)

一含有離子選擇性，離子通道對(duì)被轉(zhuǎn)運(yùn)離子大小與電荷都有高度選擇性，而且轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，其速率是已知任何一個(gè)載體蛋白最快速率1000倍以上．

二離子通道是門控離子通道活性由通道開或關(guān)兩種構(gòu)象所調(diào)整，并經(jīng)過(guò)通道開關(guān)應(yīng)答于適當(dāng)信號(hào)．多數(shù)情況下離子通道呈關(guān)閉狀態(tài)，只有在膜電位改變，化學(xué)信號(hào)或壓力刺激后，才開啟形成跨膜離子通道．

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第18頁(yè)離子通道類型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第19頁(yè)藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥品基本作用1藥品作用靶點(diǎn)2藥品作用機(jī)制3藥品與受體424■非特異性作用機(jī)制（與分子整體表現(xiàn)理化性質(zhì)相關(guān)■特異性作用機(jī)制（與分子某部分結(jié)構(gòu)相關(guān)）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第20頁(yè)藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥品基本作用1藥品作用靶點(diǎn)2藥品作用機(jī)制3藥品與受體424■受體有：特異性、靈敏性、飽和性、可逆性、可調(diào)整性■與受體結(jié)合藥品按效應(yīng)可激動(dòng)藥和拮抗藥藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第21頁(yè)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)1藥品體內(nèi)過(guò)程22從細(xì)胞膜外轉(zhuǎn)到膜內(nèi)過(guò)程■被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：由高濃度向低濃度方向轉(zhuǎn)運(yùn)（簡(jiǎn)單擴(kuò)散和易化擴(kuò)散）■主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：由低濃度向高濃度轉(zhuǎn)運(yùn)，需要消耗生物能■膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胞飲和吞噬）藥品代謝動(dòng)力學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第22頁(yè)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)1藥品體內(nèi)過(guò)程22■吸收用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)■分布：經(jīng)過(guò)血液循環(huán)分布到作用部位■生物轉(zhuǎn)化（肝）■排泄（腎）藥品代謝動(dòng)力學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第23頁(yè)單純擴(kuò)散脂溶性小分子經(jīng)過(guò)單純擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞（自由擴(kuò)散）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第24頁(yè)經(jīng)載體易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：葡萄糖（GL），氨基酸（AA)等小分子親水物質(zhì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第25頁(yè)經(jīng)通道易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：帶電離子藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第26頁(yè)

藥品基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效影響藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第27頁(yè)

在構(gòu)效關(guān)系研究中，含有相同藥理作用藥品，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同或相同部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)。許多類藥品都能夠找出其基本結(jié)構(gòu)，如藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第28頁(yè)含有相同藥理作用藥品，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)磺胺類藥品青霉素類藥品藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第29頁(yè)

eg：局麻藥、喹諾酮類藥品藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第30頁(yè)

基本結(jié)構(gòu)可變部分多少和可變性大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)專屬性。各類藥品基本結(jié)構(gòu)確實(shí)定有利于結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計(jì)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第31頁(yè)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第32頁(yè)第二節(jié)藥品理化性質(zhì)與藥效關(guān)系對(duì)藥品藥理活性影響較大性質(zhì)有：藥品溶解度、分配系數(shù)、解離度、表面活性……藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第33頁(yè)一、溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效影響①水是生物系統(tǒng)基本溶劑，體液、血液和細(xì)胞漿液實(shí)質(zhì)都是水溶液藥品要轉(zhuǎn)運(yùn)或擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中,即要求一定水溶性（親水性）②藥品要經(jīng)過(guò)生物膜需要一定脂溶性（親脂性）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第34頁(yè)藥品口服吸收過(guò)程:

過(guò)大或過(guò)小水溶性和脂溶性都可組成吸收過(guò)程限速步驟，不利于藥品吸收

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第35頁(yè)脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性相對(duì)大小化合物在互不相溶非水相和水相中分配平衡后

P＝Co/CwP值通常較大，慣用其對(duì)數(shù)lgP藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第36頁(yè)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品，需要經(jīng)過(guò)血腦屏障，所以需要較大脂水分配系數(shù)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第37頁(yè)脂水分配系數(shù)有一定程度，即化合物要有一定水溶性，才能顯示最好效用。lgP值0.5~2為好。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第38頁(yè)如：局麻藥作用于局部，不需要透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不一樣，在穿透局部神經(jīng)組織細(xì)胞膜時(shí)，須有一定脂溶性才能穿透脂質(zhì)生物膜，使藥品在局部濃度高；為保持適當(dāng)脂水分配系數(shù)，產(chǎn)生很好局麻作用，也要有很好親脂性部分。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第39頁(yè)藥品分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團(tuán)時(shí)

增強(qiáng)水溶性如在藥品分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥品中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第40頁(yè)分子結(jié)構(gòu)改變將對(duì)脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著影響。主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素親水性：氨基、羧基、羥基如增加鹵素，lgP增加4~20倍；增加CH2，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第41頁(yè)引入以下基團(tuán)至脂烴化合物（R），其lgP遞降次序大致為：C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2引入以下基團(tuán)至芳烴化合物（Ar），其lgP遞降次序大致為：C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第42頁(yè)2、解離度對(duì)藥效影響有機(jī)藥品多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解藥品離子型和分子型在體液中同時(shí)存在通常藥品以分子型經(jīng)過(guò)生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。故藥品應(yīng)有適宜解離度藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第43頁(yè)酸性藥品隨介質(zhì)PH增大，解離度增大，體內(nèi)吸收率較低；堿性藥品隨介質(zhì)PH增大，解離度減小，體內(nèi)吸收率較高。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第44頁(yè)弱酸性藥品在胃中吸收在酸性胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收苯巴比妥（pKa7.4)、阿司匹林（pKa3.5)弱堿性咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離也極少，在胃內(nèi)易吸收藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第45頁(yè)弱堿性藥品在腸道中吸收在胃液中幾乎全部呈離子型，極難吸收在pH值較高腸內(nèi)呈分子型才被吸收奎寧pKa（HB+)4.2麻黃堿pKa（HB+)9.6藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第46頁(yè)離子化藥品吸收完全離子化季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差消化道吸收差不輕易經(jīng)過(guò)血腦屏障到達(dá)腦部如氫溴酸東莨菪堿，溴甲阿托品藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第47頁(yè)思索？阿司匹林和西咪替丁分別口服，主要在胃腸道哪各部位吸收？西咪替?。浊柽潆遥┧幬锏幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第48頁(yè)第三節(jié)藥品結(jié)構(gòu)原因與藥效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第49頁(yè)官能團(tuán)對(duì)藥效影響

藥品藥理作用主要依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)整體性，但一些特定官能團(tuán)改變可使整個(gè)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而改變理化性質(zhì)，深入影響藥品與受體結(jié)合以及藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，最終使藥品生物活性改變。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第50頁(yè)

如睪酮、雌二醇C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無(wú)效，睪酮雌二醇甲睪酮炔雌醇位阻增加，不易代謝而口服有效（一）烴基藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第51頁(yè)（二）鹵素鹵素是一強(qiáng)吸電子基團(tuán)，可影響分子間電荷分布、脂溶性及藥品作用時(shí)間。如第三代喹諾酮類抗菌藥品諾氟沙星因?yàn)?位引入氟原子比氫原子類似物抗菌活性增強(qiáng)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第52頁(yè)（三）羥基和巰基引入羥基-OH可增加與受體結(jié)協(xié)力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。巰基-SH形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時(shí)，脂溶性比對(duì)應(yīng)醇高，更易吸收。例：硫噴妥鈉&異戊巴比妥藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第53頁(yè)（四）醚和硫醚醚類化合物因?yàn)槊阎醒踉佑泄聦?duì)電子，能吸引質(zhì)子，含有親水性，碳原子含有親脂性，使醚類化合物在脂－水交界處定向排布，易于經(jīng)過(guò)生物膜。硫氧鍵又使極性增大，普通使水溶性增大硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對(duì)稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新手性中心，可拆分對(duì)映異構(gòu)體，奧美拉唑氧和亞甲基為電子等排體，相互替換對(duì)生物活性影響不大。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第54頁(yè)五、醚和硫醚

醚中氧孤電子對(duì)能吸引質(zhì)子，有親水性，烴基則有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于經(jīng)過(guò)生物膜。氧和亞甲基為電子等排體，相互替換對(duì)生物活性影響不大。但氧負(fù)電性如影響了分子近旁正電性，則會(huì)對(duì)活性有一定影響。硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對(duì)稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新手性中心，可拆分對(duì)映異構(gòu)體，硫氧鍵又使極性增大，普通使水溶性增大。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第55頁(yè)（五）磺酸、羧酸、酯磺酸基引入，使化合物水溶性和解離度增加，不易經(jīng)過(guò)生物膜，造成生物活性減弱，毒性降低。

硫酸分子式中失去一個(gè)羥基后剩下部分叫做磺酸基，也稱為磺基，分子式為HSO3

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第56頁(yè)

羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。解離度小羧酸可與受體堿性基團(tuán)結(jié)合，因而對(duì)增加活性有利。[R-COOH]藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第57頁(yè)羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類化合物進(jìn)入人體內(nèi)后，易在體內(nèi)酶作用下發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸，有時(shí)利用這一性質(zhì)，將羧酸制成酯前藥，降低藥品酸性，降低對(duì)胃腸道刺激性。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第58頁(yè)（六）酰胺

酰胺類藥品易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體結(jié)合能力，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。

β內(nèi)酰胺類藥品鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因胺藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第59頁(yè)（七）胺類

胺類藥品氮原子上含有未共用電子對(duì)，首先顯示堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)酸性基團(tuán)成鹽；另首先含有未共用電子對(duì)氮原子又是很好氫鍵受體，能與各種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣生物活性。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第60頁(yè)去甲腎上腺素麻黃堿藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第61頁(yè)二、官能團(tuán)對(duì)藥效影響1、烴基（-R）引入，增大脂溶性2、鹵素（-X）引入，增大脂溶性3、羥基（-OH）引入，增大水溶性巰基（-SH）引入，增大脂溶性4、氧醚鍵（-O-）影響，脂水兩相分布硫醚鍵（-S-)影響，增大水溶性亞砜或砜增大酯溶性。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第62頁(yè)5、磺酸基（-SO3H-），增大水溶性羧酸（-COOH），成鹽增大水溶性，生物活性下降。酯（-COOR），脂溶性增大，易被吸收6、酰胺（-CONHR)影響，穩(wěn)定性提升7、胺類（-NH2,-NHR,-NR2)影響藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第63頁(yè)三、立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效影響藥品對(duì)受體作用部位有特殊親和力，親和力來(lái)自相互間結(jié)構(gòu)上互補(bǔ)性。藥品和受體相互作用有兩個(gè)條件：電性互補(bǔ)性、立體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性。立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效影響主要表達(dá)在：光學(xué)（對(duì)映）異構(gòu)、幾何異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第64頁(yè)(一)原子間距離對(duì)藥效影響藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第65頁(yè)官能團(tuán)之間距離對(duì)藥效影響雌二醇反式己烯雌酚順式己烯雌酚藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第66頁(yè)

(二)立體異構(gòu)對(duì)藥效影響藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第67頁(yè)1.幾何異構(gòu)若雙鍵四個(gè)取代基不一樣，會(huì)使得分子產(chǎn)生順?lè)串悩?gòu)體。幾何異構(gòu)體官能團(tuán)排列相差大，理化性質(zhì)和生物活性都會(huì)有差異。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第68頁(yè)

如鹽酸雷尼替丁反式體含有抗?jié)冏饔?，而順式體無(wú)活性。鹽酸雷尼替丁反式體

鹽酸雷尼替丁順式體藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第69頁(yè)2.光學(xué)異構(gòu)

含有手性中心藥品旋光性不一樣物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)相同生物活性有時(shí)存在很大差異，主要有：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第70頁(yè)（1）對(duì)映體含有等同藥理活性和強(qiáng)度

比如抗組胺藥異丙嗪和局部麻醉藥丙胺卡因藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第71頁(yè)（2）對(duì)映體產(chǎn)生相同藥理活性，但強(qiáng)弱不一樣

例如組胺類抗過(guò)敏藥氯苯那敏，其右旋體活性高于左旋體右旋體左旋體藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第72頁(yè)（3）對(duì)映體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性

例如抗高血壓藥品L-甲基多巴和D-甲基多巴，僅L-構(gòu)型化合物有效。L-甲基多巴D-甲基多巴藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第73頁(yè)（4）

對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反活性如利尿藥依靠咪唑左旋體→利尿

右旋體→抗利尿

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第74頁(yè)（5）對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不一樣類型藥理活性

如丙氧酚，其右旋體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性，而左旋體則產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第75頁(yè)（6）旋光異構(gòu)體之間產(chǎn)生不一樣毒性反應(yīng)如四環(huán)素和差向四環(huán)素，后者毒性是前者幾百倍藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第76頁(yè)3.構(gòu)象異構(gòu)

分子內(nèi)各原子和基團(tuán)空間排列，因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動(dòng)態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象。與受體結(jié)合藥品構(gòu)象，優(yōu)勢(shì)構(gòu)象：穩(wěn)定出現(xiàn)幾率高，自由能低構(gòu)象。藥效構(gòu)象：只有藥品與受體相互作用時(shí)構(gòu)象

藥效構(gòu)象不一定是藥品優(yōu)勢(shì)構(gòu)象？藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第77頁(yè)HHHHHH構(gòu)象異構(gòu)——因?yàn)镃—C單鍵旋轉(zhuǎn)，引發(fā)基團(tuán)之間空間相對(duì)位置改變。如乙烷構(gòu)象重合式交叉式透視式紐曼投影式HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH√優(yōu)勢(shì)構(gòu)象視角：從C—C鍵軸斜方450角視角：平行于C—C鍵軸600600藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第78頁(yè)1.幾何異構(gòu)體理化性質(zhì)各異，易于分離，均單獨(dú)擇優(yōu)使用。2.對(duì)映異構(gòu)因?yàn)槔砘再|(zhì)相同，需用特定方法拆分3.構(gòu)象異構(gòu)除剛性結(jié)構(gòu)可分離外藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第79頁(yè)第四節(jié)、結(jié)構(gòu)改造與藥效關(guān)系保持藥品基本結(jié)構(gòu)，僅在結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)作一些修改，產(chǎn)生新藥品結(jié)構(gòu)，以克服藥品缺點(diǎn)，這一過(guò)程為化學(xué)結(jié)構(gòu)改造或修飾。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第80頁(yè)（一）生物電子等排原理電子等排體

元素周期表中同族元素最外層電子數(shù)目相等它們理化性質(zhì)亦相同擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等原子、離子或分子把含有外層電子相同原子和原子團(tuán)稱為電子等排體。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第81頁(yè)生物電子等排除含有相同總數(shù)“外層電子”外，還要在分子大小、形狀(包含鍵角和雜化度)、構(gòu)象、電子云分布、脂水分配系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性和氫鍵形成能力等方面存在相同性。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第82頁(yè)生物電子等排體凡含有相同物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相同生物活性基團(tuán)或分子藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第83頁(yè)經(jīng)典電子等排體一價(jià)電子等排體：如鹵素和XHn基團(tuán)

X＝C、N、O、S(甲基、氨基、羥基、巰基）二價(jià)電子等排體：-O-、-NH-、-CH2-、-Si-三價(jià)電子等排體：-N＝、-CH＝四價(jià)電子等排體：＝C＝、＝N＝、＝P＝藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第84頁(yè)經(jīng)典生物電子等排體藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第85頁(yè)eg2：抗腫瘤藥品5-FU，是將代謝物尿嘧啶結(jié)構(gòu)中第五位氫原子置換得到。尿嘧啶5-FU藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第86頁(yè)Eg3:西咪替?。啄崽娑∷幬锏幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第87頁(yè)（二）前藥原理前藥是指用化學(xué)方法由有活性原藥轉(zhuǎn)變成無(wú)活性衍生物。它在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶解作用釋出原藥而發(fā)揮療效，并經(jīng)一系列代謝轉(zhuǎn)化后排出體外。這么結(jié)構(gòu)修飾原理為前藥原理。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第88頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚酚羥基用阿司匹林酰化得到消炎鎮(zhèn)痛藥貝諾酯口服后在體內(nèi)被水解為阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用，并能降低阿司匹林對(duì)胃腸道刺激性對(duì)乙酰氨基酚阿司匹林藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第89頁(yè)浙江一新制藥有限企業(yè)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第90頁(yè)（三）硬藥和軟藥設(shè)計(jì)軟藥：設(shè)計(jì)出輕易代謝失活藥品，使藥品在完成治療作用后，按預(yù)先要求代謝路徑和能夠控制速率分解、失活并快速排出體外，從而防止藥品蓄積毒性。降低藥品副作用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第91頁(yè)藥品結(jié)構(gòu)修飾方法（一）成鹽修飾（二）酯化和酰胺化修飾（三）成環(huán)和開環(huán)修飾藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第92頁(yè)（一）成鹽修飾成鹽修飾在臨床上主要作用有：1、有良好溶解性利于注射劑制備2、有適當(dāng)pH值，可降低對(duì)機(jī)體刺激性；可產(chǎn)生較理想藥理作用；3、可延長(zhǎng)藥品作用時(shí)間。溶解度刺激性維持時(shí)間藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第93頁(yè)1．酸性藥品成鹽修飾（1）羧酸類藥品：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機(jī)堿或堿性氨基酸形成鹽。有機(jī)堿羧酸類藥品藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第94頁(yè)（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥品常與堿金屬離子形成鹽

磺胺醋酰鈉

磺胺嘧啶鈉酸性

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第95頁(yè)

磺胺嘧啶銀

磺胺嘧啶鋅

與Ag或Zn離子成鹽，除控制感染外，還可促使創(chuàng)面干燥、結(jié)痂和促進(jìn)愈合。

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第96頁(yè)（3）酰亞胺和酰脲類藥品常制成鈉鹽使用，制備成粉針劑；苯巴比妥鈉苯巴比妥Na丙二酰脲結(jié)構(gòu)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第97頁(yè)酰亞胺類藥品還能夠與強(qiáng)堿性有機(jī)堿結(jié)合成鹽使用氨茶堿

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第98頁(yè)2．堿性藥品成鹽修飾結(jié)構(gòu)中含堿性N原子，可與酸成鹽。慣用無(wú)機(jī)酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；慣用有機(jī)酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第99頁(yè)磷酸可待因馬來(lái)酸氯苯那敏藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第100頁(yè)（二）酯化和酰胺化修飾主要用于含有羥基、羧酸基、氨基等基團(tuán)藥品修飾酯化和酰胺化修飾目標(biāo)是：降低藥品極性、解離度或酸堿性增加藥品穩(wěn)定性降低藥品刺激性改變藥品藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第101頁(yè)1．含有羧基藥品修飾主要是酯化。最常見形成酯為甲醇酯和乙醇酯。

潑尼松龍單琥珀酸酯琥珀酸藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第102頁(yè)2．含有羥基藥品修飾主要是酯化修飾

與羥基生成無(wú)機(jī)酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯種類較多，以乙酸酯最為常見

修飾目標(biāo)：為了增強(qiáng)含羥基藥品穩(wěn)定性，改變其溶解性

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第103頁(yè)3．含有氨基藥品修飾含有氨基藥品修飾能夠增加藥品組織選擇性降低毒副作用延長(zhǎng)藥品作用時(shí)間增加穩(wěn)定性等。氨基修飾可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸進(jìn)行酰胺化。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第104頁(yè)對(duì)氨基水楊酸

苯甲酰氨基水楊酸

穩(wěn)定性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第105頁(yè)（三）成環(huán)和開環(huán)修飾在腸道中重新環(huán)合阿普唑侖

在胃酸中水解開環(huán)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第106頁(yè)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第107頁(yè)三、結(jié)構(gòu)修飾目標(biāo)（一）提升藥品選擇性（二）增加藥品穩(wěn)定性（三）延長(zhǎng)藥品作用時(shí)間（四）改進(jìn)藥品吸收，提升生物利用度（五）改進(jìn)藥品溶解性（六）降低藥品毒副作用（七）消除藥品不良臭味（八）發(fā)揮藥品配伍作用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第108頁(yè)1、提升藥品組織選擇性

eg1:己烯雌酚脂溶性大，不易分布到前列腺組織；將其酯化后，提升在前列腺中濃度，用于治療前列腺癌。

eg2:腸道用藥瀉藥羥苯吲哚酮是直腸給藥，口服時(shí)達(dá)不到腸道下段，不能發(fā)揮作用。乙?；a(chǎn)物則可口服，在腸道堿性水解生成母體藥品發(fā)揮作用。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第109頁(yè)2、增加藥品穩(wěn)定性易水解、氧化藥品采取適當(dāng)修飾保護(hù)，增加其穩(wěn)定性。維生素A

維生素A醋酸酯藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第110頁(yè)藥品吸收、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄，因藥品結(jié)構(gòu)不一樣有差異。將藥品酯化或成酰胺，被機(jī)體吸收后，在血液中酯酶或酰胺酶作用下，遲緩水解放出原藥，延長(zhǎng)了原藥在體內(nèi)留存時(shí)間，使藥品作用時(shí)間延長(zhǎng)。3、延長(zhǎng)藥品作用時(shí)間藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第111頁(yè)氟奮乃靜鹽酸鹽肌內(nèi)注射給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天。氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯分別可保持藥效兩周和四面。庚酸酯癸酸酯藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第112頁(yè)雌二醇天然雌激素在體內(nèi)快速代謝，作用時(shí)間短暫與長(zhǎng)鏈脂肪酯形成酯類不溶于水而成為延效制劑如：雌二醇二丙酸酯、庚酸酯、戊酸酯以及苯甲酸酯等在體內(nèi)遲緩水解，釋放母體藥品而延長(zhǎng)療效作用時(shí)間可連續(xù)數(shù)周藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第113頁(yè)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第114頁(yè)增加藥品結(jié)構(gòu)中脂溶性基團(tuán)，能夠改進(jìn)藥品在體內(nèi)吸收，增加血藥濃度。如：氨芐西林——匹氨西林4、改進(jìn)藥品吸收藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第115頁(yè)一些藥品注射給藥時(shí)，療效顯著，但口服給藥則效果不好。是這些藥品對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易分解失效。如羧芐西林口服時(shí)效果差。將側(cè)鏈上羧基酯化為茚滿酯，得卡茚西林，則對(duì)酸穩(wěn)定，可供口服，而且吸收性也得到改進(jìn)。

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第116頁(yè)5、改進(jìn)藥品溶解性能藥品溶解度是藥品發(fā)揮藥效前提水中溶解度小藥品，溶解速度慢，不能很好發(fā)揮藥效。將其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，制成水溶性前藥，增加其溶解度。普通是在結(jié)構(gòu)中引入極性基團(tuán)如：氯霉素——氯霉素丁二酸單酯鈉鹽藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第117頁(yè)如抗腫瘤藥品中氮芥類藥品，細(xì)胞毒作用強(qiáng)；制成環(huán)磷酰胺后，毒性降低。6、降低藥品毒副作用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第118頁(yè)在腫瘤組織中，磷酰胺酶活性高于正常組織，于是合成了一些含磷酰胺基前體藥品。這類藥品在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化產(chǎn)生活性物質(zhì)而發(fā)揮作用。因?yàn)榱柞；娮踊鶊F(tuán)存在，使氮原子上電子云密度降低，氮原子親核性降低則烷基化能力也降低，毒性亦降低。環(huán)磷酰胺在體外無(wú)效，在體內(nèi)肝臟經(jīng)活化后才有作用。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第119頁(yè)1．酸性藥品成鹽修飾（1）羧酸類藥品：