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臨床資料患者劉XX，男，80歲，因“發(fā)覺血小板降低三年，頭暈、乏力二月余”于-07-09入院。血小板維持在30~80×10^9/L之間。無齦血、鼻腔出血，無發(fā)燒、盜汗。近3個月來患者體重下降約8斤。既往史：否定“糖尿病、甲亢、高血壓病、冠心病、消化性潰瘍”等病史，40余年前有肺結核、甲型肝炎等傳染病史。達珂病例分享第2頁

入院查體T36.7℃BP118/75mmHg全身皮膚未見顯著瘀點、瘀斑及黃染，淺表淋巴結未觸及腫大。中度貧血貌，瞼結膜較蒼白，口唇淡紅，無發(fā)紺，牙齦無滲血。胸骨壓痛（-），兩肺叩診清音，呼吸音粗，未聞及顯著干、濕性羅音。心率78次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平、軟，無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未觸及，雙下肢輕度浮腫。達珂病例分享第3頁輔助檢驗AA免疫分型：CD3+CD4+31.3%,CD3+CD8+33.4%,；溶血檢驗：未見異常；貧血檢驗：葉酸、B12、EPO正常，鐵蛋白：635.6ng/ml；PNH檢測（7-5蘇大附一院）：粒細胞Flaer-：0.0%、單核細胞Flaer-：0.0%，紅細胞CD59-:0.2%。血常規(guī)（7-5蘇大附一院）：WBC2.16*10^9/L，NEU1.04*10^9/L,Hb

56g/L，Plt15×10^9/L。

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輔助檢驗骨髓形態(tài)：骨髓增生活躍，巨核細胞成熟障礙，血小板降低（MDS待排）。鐵染色：細胞外鐵++，細胞內鐵68%，其中+7%、++10%、+++21%、++++10%、環(huán)鐵20%。RT-PCR：WT1融合基因拷貝數<10copies/10000copies。干細胞抗體：粒系CD34+/IgG：3.1%、干系CD15+/IgG+:1.5%、紅系GPA+/IgG+:25.8%。白血病免疫分型：分析1.3%幼稚細胞群體，未見異常表示。達珂病例分享第5頁診斷MDS-RCMD中危-1達珂病例分享第6頁

治療安雄、復方皂礬丸口服；G-CSF、EPO、白介素-11；成份輸血支持治療；8月21日起予達珂32mg靜滴×3d。達珂病例分享第7頁

治療前血常規(guī)時間血常規(guī)白細胞計數紅細胞計數血小板計數中性粒細胞計數血紅蛋白7月5日2.16×10^9/L1.75×10^12/L15×10^9/L1.04×10^9/L56g/L7月10日2.26×10^9/L1.7×10^12/L23.1×10^9/L1.2×10^9/L52g/L7月19日6.94×10^9/L1.8×10^12/L68.4×10^9/L（輸血后）6.0×10^9/L63.7g/L（輸血后）7月27日3.6×10^9/L1.84×10^12/L22.9×10^9/L2.6×10^9/L65.5g/L8月9日2.96×10^9/L2.9×10^12/L26.8×10^9/L2.1×10^9/L82.2g/L8月19日3.85×10^9/L2.8×10^12/L27.4×10^9/L2.26×10^9/L74.2g/L達珂病例分享第8頁

治療后血常規(guī)時間血常規(guī)白細胞計數紅細胞計數血小板計數中性粒細胞計數血紅蛋白8月26日3.89×10^9/L2.3×10^12/L26.5×10^9/L2.8×10^9/L74.1g/L9月3日2.0×10^9/L1.65×10^12/L20.7×10^9/L1.3×10^9/L54.5g/L9月9日1.37×10^9/L2.0×10^12/L49.6×10^9/L1.0×10^9/L70.1g/L9月14日1.85×10^9/L2.12×10^12/L36.8×10^9/L1.2×10^9/L75.1g/L9月20日2.35×10^9/L2.02×10^12/L59.8×10^9/L2.0×10^9/L70.9g/L9月27日2.89×10^9/L2.95×10^12/L79.1×10^9/L2.3×10^9/L84.2g/L10月6日2.87×10^9/L3.2×10^12/L87.3×10^9/L2.41×10^9/L93.8g/L10月12日4.71×10^9/L3.89×10^12/L115×10^9/L3.75×10^9/L113g/L達珂病例分享第9頁

第二療程10-16至10-18給予達珂32mgqd*3d達珂病例分享第10頁

治療前后血常規(guī)改變時間血常規(guī)白細胞計數紅細胞計數血小板計數中性粒細胞計數血紅蛋白10月12日4.71×10^9/L3.89×10^12/L115×10^9/L3.75×10^9/L113g/L10月21日5.14×10^9/L4.0×10^12/L112×10^9/L3.1×10^9/L118g/L10月27日4.96×10^9/L3.98×10^12/L96×10^9/L3.2×10^9/L117g/L10月30日5.34×10^9/L4.5×10^12/L43×10^9/L3.7×10^9/L120g/L11月5日4.23×10^9/L3.8×10^12/L34.6×10^9/L3.4×10^9/L112g/L11月10日2.89×10^9/L2.98×10^12/L59×10^9/L2.3×10^9/L94.2g/L11月26日4.3×10^9/L3.2×10^12/L67.3×10^9/L3.5×10^9/L103.8g/L12月06日4.89×10^9/L3.89×10^12/L73×10^9/L3.75×10^9/L130g/L達珂病例分享第11頁

第三療程12-18至12-20給予達珂32mgqd*3d達珂病例分享第12頁

治療前后血常規(guī)改變時間血常規(guī)白細胞計數紅細胞計數血小板計數中性粒細胞計數血紅蛋白12月18日4.8×10^9/L3.89×10^12/L105×10^9/L3.7×10^9/L113g/L12月21日3.0×10^9/L4.67×10^12/L80×10^9/L2.1×10^9/L130g/L12月27日5.54×10^9/L4.3×10^12/L55.4×10^9/L3.3×10^9/L123g/L12月30日6.43×10^9/L3.28×10^12/L46.2×10^9/L3.7×10^9/L113g/L01月5日2.85×10^9/L3.1×10^12/L31.5×10^9/L1.8×10^9/L107g/L01月11日2.51×10^9/L2.98×10^12/L34.6×10^9/L1.7×10^9/L99.1g/L01月17日1.91×10^9/L1.2×10^12/L92×10^9/L3.5×10^9/L111g/L01月25日4.6×10^9/L4.05×10^12/L107×10^9/L3.71×10^9/L121g/L達珂病例分享第13頁MDS治療目標及治療伎倆演變

輸血抗生素目標支持治療1990之前支持治療低甲基化藥品移植免疫抑制劑目標改變疾病自然進程延緩疾病進展促進總生存期低甲基化藥品組蛋白乙?；种苿┓峄D移酶抑制劑血管內皮生長因子拮抗劑聯合治療目標改進生活質量促進總生存期終止疾病進展?治愈?生長因子:Epo,G-CSF，GM-CSF低劑量化療目標解除癥狀1995之后至今未來達珂病例分享第14頁方案選擇可采取針對不一樣目標個體化治療計劃對IPSS中低危和中危-1，提升生活質量，血液學改進和延長生存依然是重點。中危-2和高危，進展為急性白血病或者因疾病進展而死亡風險很高，治療目標包含疾病自然病程改變，細胞遺傳學緩解和生活質量提升。MDS治療策略（NCCN)達珂病例分享第15頁支持治療：輸血，生長因子，抗生素等；臨床監(jiān)控，社會心理支持，生活質量評定低強度治療

低甲基化治療---地西他濱，阿扎胞苷：根除病態(tài)造血克隆并恢復正常造血；免疫調整藥（IMiDs）—沙利度胺，雷那度胺：刺激正常殘余造血干/祖細胞和(或)改進病態(tài)造血克隆造血效率；

免疫抑制劑治療—抗胸腺細胞球蛋白（ATG），環(huán)孢素

組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑，替匹法尼,氯法拉濱,高三尖杉酯堿，伊馬替尼等。高強度治療：干細胞移植：有治愈MDS可能，但老齡和供者限制以及HSCT伴隨風險使大多數患者不適于這項治療。達珂移植前橋接，移植復發(fā)后應用。化療藥品：但對老年患者不能耐受，易復發(fā)

MDS治療選擇達珂病例分享第16頁

地西他濱作用機制DACOGENTM化學名為5-氮雜-2’-脫氧胞苷酸。屬于抗代謝藥品，是脫氧胞苷酸類似物，它能夠與DNA聚合酶相互作用，并在DNA復制過程中摻入到細胞DNA中。一旦地西他濱摻入到DNA中，它將與DNA甲基轉移酶（DNMT）永久結合（C原子與N原子區(qū)分）。此種作用最終降低了細胞內DNMT濃度。地西他濱降低了DNMT生物學活性，從而使“超甲基化”基因去甲基化。這么，會引發(fā)那些緘默基因“再重新激活”。達珂病例分享第17頁達珂?作用機制-去甲基化達珂?DNA甲基轉移酶（DNMT）不可逆地與DNMT和達珂?結合AtallahE,KantarjianH,Garcia-ManeroG.ExpertOpinPharmacother.;8(1):65-73.達珂?經過磷酸化后直接摻入DNA，與甲基化轉移酶（DNMT）不可逆結合，降低細胞中DNMT濃度，逆轉DNA過分甲基化狀態(tài)，到達治療MDS目標達珂病例分享第18頁機理探討：達珂可能誘導細胞分化，這被認為對于MDS和其它血液系統惡性腫瘤患者有利達珂還有可能增強機體對于惡性細胞自然免疫應答另外，達珂細胞毒作用還能夠誘導惡性細胞凋亡，加速其死亡

達珂作用機制-其它方面達珂病例分享第19頁

甲基化程度高顯著縮短生存期甲基化程度低，生存期長甲基化程度高，生存期短時間（月）時間（月）生存百分比（%）無進展生存百分比（%）甲基化程度低甲基化程度高甲基化程度低甲基化程度高P=0.004P=0.0007達珂病例分享第20頁體外試驗表明,地西他濱可促進巨核細胞成熟動物試驗表明，地西他濱可促進血小板釋放Jh，WangTheeffectofdecitabineonmegakaryocytematurationandplateletrelease。ThrombHaemost;106:337–343。即使DNA去甲基化在巨核細胞分化過程中角色仍需要證實，當前證實地西他濱主要經過增強血小板釋放和促進巨核細胞成熟兩種機理升高血小板計數。地西他濱提升血小板：體外研究達珂病例分享第21頁

EHA:治療早期PLT升高提醒更加好預后第2個療程血小板反應情況是OS獨立原因。2個療程血小板升高患者中91.4%患者在后續(xù)治療中取得療效。達珂病例分享第22頁

哪種類型MDS患者對達珂反應最好繼發(fā)MDS；骨髓有較多發(fā)育不良特征；8號染色體三體MDS患者反應差；骨髓細胞增生低下MDS患者與增生正?；蝻@著活躍MDS患者反應相同；防止用于MDS病史較長患者—可能引發(fā)正?？寺≡偕芰档?。達珂病例分享第23頁影響地西他濱療效和生存預后原因影響CR率不良預后原因:有過先前治療MDSMDS而不是CMMLMDS病程較長沒有，有1－2個，或者有3個不良預后原因患者CR率分別是53%,16%,和7%影響生存不良預后原因:5或7號染色體異常年紀曾有除外生長因子其它MDS治療沒有、有1－2個或者有3個不良預后原因患者18個月生存率分別是82%,50%,和33%.KantarjianH,etal.Cancer,;109:265-273.達珂病例分享第24頁

地西他濱不良反應常見不良反應有中性粒細胞降低癥，血小板降低癥、貧血、發(fā)燒性中性粒細胞降低等；胃腸道不良反應極少見，發(fā)生率不到5%?？傮w來講，地西他濱耐受性良好，不良反應能夠控