FDA審核生物學(xué)評(píng)價(jià)-致敏性測(cè)試報(bào)告都看什么

2/2FDA審核生物學(xué)評(píng)價(jià)-致敏性測(cè)試報(bào)告都看什么？

2023-06-2511:531、生物學(xué)評(píng)價(jià)測(cè)試對(duì)醫(yī)療器械很重要

毫無(wú)疑問(wèn)，醫(yī)療器械是挽救生命的重要工具。從HIV血液診斷檢測(cè)、血糖自測(cè)等體外診斷IVD，到應(yīng)用于監(jiān)測(cè)X射線管性能的軟件作為醫(yī)療器械(SaMD)，再到手持手術(shù)器械等I類醫(yī)療器械。醫(yī)療器械在改善全世界患者的健康方面發(fā)揮著重要作用，但也存在著潛在的不良風(fēng)險(xiǎn)，必須嚴(yán)格監(jiān)管。生物相容性測(cè)試是觀察醫(yī)療器械的化學(xué)組成、滅菌過(guò)程和設(shè)備接觸類型與患者組織和生理系統(tǒng)相互作用的過(guò)程。這種測(cè)試是醫(yī)療器械安全評(píng)估的關(guān)鍵步驟。

2、FDA認(rèn)證時(shí)，致敏性測(cè)試的重點(diǎn)是哪些？

致敏性依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)是10993-10，同樣建議實(shí)驗(yàn)室出具符合GLP的報(bào)告，而審核員在拿到報(bào)告后會(huì)在報(bào)告中重點(diǎn)關(guān)注下列內(nèi)容:

(一般用于510(k)申請(qǐng)的報(bào)告都為英文，所以為了能讓大家在英文報(bào)告中找到對(duì)應(yīng)內(nèi)容，這里我們使用英文相關(guān)術(shù)語(yǔ)，避免歧義)

1.致敏性測(cè)試的類型：主要的實(shí)驗(yàn)類型有三種，包括GuineaPigMaximizationTest(GPMT),LLNA(perASTMF2148),BuehlerDermalSensitization(PerISO10993-10)。或者其它方法。

FDA當(dāng)前推薦適用GPMT方法，也就是上述的GuineaPigMaximizationTest.如果實(shí)驗(yàn)使用了其它方法，那么FDA需要提供使用其它方法的詳細(xì)描述；

2.實(shí)驗(yàn)樣品信息：報(bào)告中需要包含用于此次實(shí)驗(yàn)樣品的信息，比如部件名稱，材料名稱等；注意，需要確保試驗(yàn)樣品為產(chǎn)品的最終形態(tài)，也就是和產(chǎn)品上市的狀態(tài)保持一致，不建議提供原材料作為實(shí)驗(yàn)樣品。

3.ExtractionConditions

a.TestArticleExtractionRatio

樣品的浸提比例一般包括，6cm2/ml(<0.5mmthick),3cm2/ml(>0.5mmthick),1.25cm2/ml(elastomer>1mmthick),0.2g/ml(elastomers),0.1g/ml(non-elastomers).或者其它比例。

FDA當(dāng)前推薦使用基于面積來(lái)浸提，也就是上述的6cm2/ml(<0.5mmthick),3cm2/ml(>0.5mmthick),1.25cm2/ml(elastomer>1mmthick)。如果實(shí)驗(yàn)使用了基于重量來(lái)確定浸提比例，則需要給出合理的解釋。FDA認(rèn)為使用重量來(lái)代替面積可能會(huì)因?yàn)椴怀渥愕臉悠妨慷鴮?dǎo)致假陰性的結(jié)果，所以如果給出解釋，那么應(yīng)該重點(diǎn)解釋基于重量確定的浸提比例而得到的樣本量應(yīng)該等于或優(yōu)于基于面積確定的浸提比例而得到的樣本量。

至于如果確定6cm2/ml(<0.5mmthick),3cm2/ml(>0.5mmthick),還是1.25cm2/ml(elastomer>1mmthick)，那么就要根據(jù)樣本的物理特征了，正如括號(hào)中備注的，小于或大于0.5mm厚度，或者帶有彈性且大于1mm厚度等條件來(lái)決定。

b.ExtractionVehicle

浸提介質(zhì)一般包括PolarVehicle(0.9%Sodiumchloride),Non-PolarVehicle(Vegetable,SesameorCottonSeedOil),或者其它。

FDA當(dāng)前推薦使用極性(PolarVehicle)和非極性溶劑(Non-PolarVehicle)分別浸提。也就是上述兩種浸提介質(zhì)都要使用。如果使用其它浸提介質(zhì)，需要給出合理的解釋。

c.ExtractionConditions

浸提條件一般包括37℃for24hr,37℃for72hr,50℃for72hr,70℃for24hr,121℃for1hr,或者其它浸提條件。

FDA當(dāng)前推薦使用50℃for72hr,或者70℃for24hr。

如果使用37℃for24hr,或37℃for72hr，則需要給說(shuō)明器械的臨床使用時(shí)間是否大于浸提時(shí)間。

如果使用121℃for1hr，則需要給說(shuō)明為什么此浸提溫度對(duì)產(chǎn)品的浸提物不會(huì)有影響。

d.Wasthetestextractdiluted,filtered,orwasthepHadjusted?

FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中明確包含浸提液狀態(tài)的描述，此描述應(yīng)可以清晰的說(shuō)明浸提液是否在使用前經(jīng)過(guò)稀釋，過(guò)濾或者調(diào)節(jié)pH值。

FDA期待的描述中，應(yīng)該清楚的表明，浸提液在使用前沒(méi)有經(jīng)過(guò)上述處理。

e.PositiveControl

FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中明確包含陽(yáng)性對(duì)照的描述，此描述應(yīng)該可以清晰的體現(xiàn)

1）Conductedconcurrentlywithtestarticle

2)Historicalcontrol<3monthsfromthetimeoftest

3)Historicalcontrol>3monthsfromthetimeoftest

4)NoPositiveControl

陽(yáng)性對(duì)照應(yīng)該是上述1）或2）的狀態(tài)。

如果出現(xiàn)3）或4）的情況，則說(shuō)明此實(shí)驗(yàn)不符合ISO1033-10，Clause4.0(d)的要求，需要重新進(jìn)行測(cè)試。

f.Whatisthepositivecontrol?

FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中明確陽(yáng)性對(duì)照是什么，DNCB(0.05-0.5%),DNCB(≥0.5%)，或者其它。

FDA當(dāng)前推薦使用DNCB(0.05-0.5%)作為陽(yáng)性對(duì)照。

如果使用DNCB(≥0.5%)作為陽(yáng)性對(duì)照，需要對(duì)評(píng)價(jià)是否對(duì)此實(shí)驗(yàn)最終結(jié)果的可接受性和敏感性有影響。

如果使用其它物質(zhì)作為陽(yáng)性對(duì)照，則需要給出使用這種物質(zhì)的合理性。

g.NegativeControl

FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中明確包含陰性對(duì)照的描述，此描述應(yīng)該可以清晰的體現(xiàn)所使用的陰性對(duì)照信息。

FDA當(dāng)前推薦使用Extractionvehicleswithouttestmaterialonly作為陰性對(duì)照，如果使用了其它的陰性對(duì)照，則需要提供合理性評(píng)價(jià)。

h.Extract/TestArticleisclear?

FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中包含對(duì)浸提物質(zhì)的狀態(tài)進(jìn)行描述，浸提介質(zhì)中的測(cè)試樣本是否清晰，比如不渾濁，沒(méi)有顆粒，沒(méi)有顏色改變，沒(méi)有膨脹或者降解.

FDA期待的描述中應(yīng)該如上述所列，沒(méi)有這些情況出現(xiàn)。

i.ExtractStorageConditions

浸提溶劑的存儲(chǔ)條件包括兩種Usedby24hrspost-extraction,和Stored(>24hrs)。也就是浸提后的溶劑是否在24小時(shí)內(nèi)使用。

FDA當(dāng)前建議浸提后的溶劑需要在24小時(shí)內(nèi)使用，否則需要給出合理的解釋，并提供使用存儲(chǔ)了24小時(shí)后的浸提溶劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)對(duì)結(jié)果沒(méi)有影響的證據(jù)。

一般建議浸提后立即使用。

4.Methods

a.TestSystem

FDA當(dāng)前推薦的實(shí)驗(yàn)細(xì)胞毒性的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)為≥10Test&≥5ControlMalesand/orFemalesthatare/werenotpregnant,注意需要注明實(shí)驗(yàn)中使用的雌性動(dòng)物么有懷過(guò)孕。

如果不是此實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，則需要提供替代細(xì)胞類型的描述，并給出合理的解釋。

b.Werethreepairsofintradermalinjectionsgivenonthebacksoftheanimals

FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中包含對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物背部進(jìn)行皮內(nèi)注射的描述，此描述應(yīng)包括必要的信息，可以讓審核員清晰的判斷在動(dòng)物背部進(jìn)行的皮內(nèi)注射的方法是否符合下面的要求:

Testanimals

1.Two0.1mlofa1:1FCA/vehiclemixture

2.Two0.1mloftestextract

3.Two0.1mlofa1:1mixtureofthe1:1FCAandtextextract

Controlanimals

1.Two0.1mlofa1:1FCA/vehiclemixture

2.Two0.1mloftestextract

3.Two0.1mlofa1:1mixtureofthe1:1FCAandtextextract

FDA審核員期望此部分的實(shí)驗(yàn)是按照上述要求實(shí)施的，如果不是，則需要給出理由。

c.Onday6afterinjection

FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中包含描述，此描述可以清晰的表明是否在注射后第6天的實(shí)施了下列操作

Approximately24hbeforeInductionII,clipandtreattheinjectionsiteswitha10%sodiumlaurylsulfate(SLS)inpetroleumjelly(anyreminingSLSshouldberemovedpriortoInductionIItreatment)

如果沒(méi)有實(shí)施上述操作，則需要給出理由。

d.Onday7afterinjection

FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中包含描述，此描述可以清晰的表明是否在注射后第7天的實(shí)施了下列操作:

Saturate(-0.3ml)the2x4cmfilterpaperpatcheswithtestextractorcontrolvehicleappliedtoinjectionareafor48hoursandremovethepatchesafter48hours.

如果沒(méi)有實(shí)施上述操作，則需要給出理由。

e.14DaysafterremovalofInductionpatches

FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中包含描述，此描述可以清晰的表明是否在移除貼片后14天的實(shí)施了下列操作:

Cliptherightandleftflankareasofeachguineapigandsaturate2x2cmpatches/hilltopchamberswithtestextractorcontrolvehicle.(Oneflankshouldbetreatedwithpatch/chambercontainingthetestextract,whiletheotherflankshouldbetreatedwiththecontrolvehicle.Patches/chambersshouldbeleftinplacefor24hoursbeforeremoval)

如果沒(méi)有實(shí)施上述操作，則需要給出理由。

f.Weretheredeviations?

FDA當(dāng)前建議報(bào)告中明確結(jié)果是否存在偏差，如果存在，則需要提供解釋，為什么此偏差不會(huì)影響結(jié)果的有效性。

5.Results

a.Didanimalsappearnormal,andwerethereanydeaths?

FDA當(dāng)前建議報(bào)告中明確體現(xiàn)實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的狀態(tài)，是否存在任何死亡情況。

一般來(lái)說(shuō)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)該外觀正常，沒(méi)有死亡。如果出現(xiàn)不正常的外觀或者死亡情況，則需要對(duì)這些不良時(shí)間進(jìn)行調(diào)查，并根據(jù)調(diào)查結(jié)果評(píng)估是否影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

b.WastheMagnussonandKligmanscore<1.0forthepolarextractinalltestandcontrolanimals?

FDA當(dāng)前建議報(bào)告中明確描述是否使用MagnussonandKligman評(píng)分小于1.0來(lái)評(píng)價(jià)極性萃取和對(duì)照動(dòng)物.

如果評(píng)分大于等于1，需要提供解釋，為什么此評(píng)分不能說(shuō)明致敏性，以及為什么此評(píng)分的對(duì)照不影響實(shí)驗(yàn)的有效性。

c.WastheMagnussonandKligmanscore<1.0forthenon-polarextractinalltestandcontrolanimals?

FDA當(dāng)前建議報(bào)告中明確描述是否使用MagnussonandKligman評(píng)分小于1.0來(lái)評(píng)價(jià)非極性萃取和對(duì)照動(dòng)物。

如果評(píng)分大于等于1，需要提供解釋，為什么此評(píng)分不能說(shuō)明致敏性，以及為什么此評(píng)分的對(duì)照不影響實(shí)驗(yàn)的有效性。

d.Werethepositivecontrols≥1.0inallanimals?

FDA當(dāng)前建議報(bào)告中明確描述是否所有陽(yáng)性對(duì)照的評(píng)分都是大于等于1的。如果不是，則需要提供理由。

6.Conclusion

SensitizingPotential

FDA當(dāng)前建議報(bào)告中明確關(guān)于潛在毒性的測(cè)試結(jié)論，實(shí)驗(yàn)結(jié)論一般應(yīng)為non-Sensitizer。如果實(shí)驗(yàn)結(jié)論是Sensitizer，則需要給出為什么此結(jié)論可以被接受。

3