乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的發(fā)病機(jī)制及治療

關(guān)于乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的發(fā)病機(jī)制及治療前言HBV-GN是由慢性乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的免疫復(fù)合物性腎小球疾病。臨床表現(xiàn)輕重不一，腎臟病理表現(xiàn)多樣。第2頁,共41頁，2024年2月25日，星期天HBV特點(diǎn)HBV是一種DNA病毒，屬于肝炎病毒科，只感染人和靈長類動物，完整的病毒稱為Dane顆粒HBV已發(fā)現(xiàn)A-I九個(gè)基因型，在我國以B、C型為主第3頁,共41頁，2024年2月25日，星期天HBV抗原分型HBsAg分子量可達(dá)到3500-4500KD，無法穿過腎小球基底膜HBeAg以兩種形式存在于血液循環(huán)中，一種為30KD的二聚體與血清白蛋白結(jié)合，另一種以四聚體的形式與高親和力的HBeAb結(jié)合HBcAg不存在于血液循環(huán)中，只存在于組織細(xì)胞內(nèi)第4頁,共41頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)HBV主要經(jīng)血液、母嬰及性傳播，不經(jīng)呼吸道和消化道傳播世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化等疾病第5頁,共41頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)我國是HBV感染高發(fā)地區(qū)，慢性HBV感染者超過1.2億人，約占總?cè)丝诘?.8%，占世界HBsAg攜帶者人數(shù)的1/3HBV-GN發(fā)病率遠(yuǎn)低于HBV感染率，約8%-20%的患者有腎臟損害。兒童發(fā)病率高于成人，男性患者約為女性患者的1.5-2倍第6頁,共41頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制一、免疫復(fù)合物的免疫反應(yīng)①單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)異常當(dāng)宿主本身可以產(chǎn)生足夠量的HBsAb時(shí)，抗原和抗體結(jié)合成免疫復(fù)合物后和紅細(xì)胞表面的C3b受體結(jié)合而被單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除，由于清除系統(tǒng)異常，導(dǎo)致大量含有HBsAg免疫復(fù)合物在腎小球被濾過，由于其顆粒大不能穿過基底膜而在內(nèi)皮下沉積第7頁,共41頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制②T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫力缺陷宿主無法在HBV釋放大量HBeAg到血液中時(shí)，相對應(yīng)的產(chǎn)生足夠的高親和力HBeAb去中和HBeAg，過剩的HBeAg由于分子量較小可以穿過腎小球內(nèi)皮細(xì)胞孔隙，因其不能穿過足細(xì)胞裂縫而沉積在上皮下，后續(xù)產(chǎn)生的高親和力HBeAb與沉積的HBeAg形成原位免疫復(fù)合物第8頁,共41頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制二、直接感染腎臟細(xì)胞免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)，除腎小球毛細(xì)血管袢及系膜細(xì)胞外，腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)亦存在HBcAg應(yīng)用PCR技術(shù)檢出HBV-GN患者腎臟中存在表達(dá)HBV抗原的基因片段；采用原位雜交、原位PCR等方法直接觀察患者腎組織內(nèi)HBVDNA的定位，證實(shí)HBVDNA主要分布于小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)，在胞核、腎小球上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞及基質(zhì)等處亦可見陽性信號，且HBVDNA的存在與HBV抗原的存在相吻合第9頁,共41頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制以RT—PCR聯(lián)合原位雜交、反義寡核苷酸C區(qū)探針原位雜交等方法均于患腎中檢出HBVRNA，并證實(shí)其分布與HBV抗原和HBVDNA相似最近HBV復(fù)制中間體——閉合環(huán)狀雙鏈DNA(cccDNA)作為病毒復(fù)制前提和物質(zhì)基礎(chǔ)已在腎臟固有細(xì)胞中檢出第10頁,共41頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制

以上結(jié)果說明，HBV可直接以腎臟固有細(xì)胞為宿主細(xì)胞(尤其是小管上皮細(xì)胞)，進(jìn)行轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，并原位表達(dá)其蛋白產(chǎn)物，誘發(fā)腎組織病理損傷第11頁,共41頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制三、HBV直接損傷腎臟固有細(xì)胞誘導(dǎo)小管上皮細(xì)胞損傷、凋亡：先后用HBVDNA陽性血清體外培養(yǎng)人腎小管上皮細(xì)胞，可導(dǎo)致小管上皮細(xì)胞系發(fā)生上皮向間葉的表型轉(zhuǎn)化，并可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖：HBVX蛋白mRNA分布在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，具有反式激活作用。將HBx基因轉(zhuǎn)染至MC，噻唑藍(lán)(MTT)檢測MC增殖情況，結(jié)果證實(shí)，HBx可促使MC增殖，上調(diào)IL-1β和IL-6的表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)TNF-αmRNA及上清液TNF-α表達(dá)均增高，這一作用可能通過HBx激活ERK1／2及NF-kB信號通路實(shí)現(xiàn)，而與p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信號通路無關(guān)第12頁,共41頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制損傷腎小球足細(xì)胞：有研究采用激光共聚焦技術(shù)觀察足細(xì)胞Nephrin變化，發(fā)現(xiàn)HBVGN患者腎小球內(nèi)Nephrin熒光強(qiáng)度較特發(fā)性膜性腎病(IMN)組明顯減弱，且部分節(jié)段有缺失。推測這與HBV感染者較IMN者呈現(xiàn)的自身免疫反應(yīng)更強(qiáng)有關(guān)，表現(xiàn)為Nephrin合成減少，與其他足細(xì)胞裂孔膜蛋白(Podocin及CD2AP)分離增加，因而從尿液中丟失也增多第13頁,共41頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制腎組織的促炎反應(yīng)：HBx激活炎性因子表達(dá)，促進(jìn)腎臟炎性反應(yīng)的發(fā)生。將HBx基因轉(zhuǎn)染至系膜細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)HBx促進(jìn)系膜細(xì)胞分泌IL-1、IL-6及TNF-α，促進(jìn)腎臟炎性反應(yīng)的發(fā)生第14頁,共41頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制四、基因多態(tài)性研究證明基因HLADQB10603以及HLADQB10303的陽性與HBV-GN發(fā)病相關(guān)。攜帶HLADQB10603基因者的免疫系統(tǒng)對HBeAg清除不良第15頁,共41頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)①急性HBV感染急性乙肝患者占HBV感染的90%，可伴隨一系列臨床癥狀，如皮疹、關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)病變等腎臟受累表現(xiàn)為鏡下血尿、非腎病性蛋白尿，極少出現(xiàn)腎功能不全，多可自發(fā)緩解第16頁,共41頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)②慢性HBV感染10%HBV感染的患者HBsAg持續(xù)陽性大于6個(gè)月，稱為慢性乙型肝炎病毒感染HBV-GN，可表現(xiàn)為大量蛋白尿、血尿，可出現(xiàn)高血壓、腎功能損害，可伴有肝損害表現(xiàn)第17頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

臨床表現(xiàn)PAN，皮膚表現(xiàn)：皮下結(jié)節(jié)、網(wǎng)狀青斑、風(fēng)團(tuán)、水皰、紫癜等；系統(tǒng)性癥狀：不規(guī)則發(fā)熱，體重減輕、乏力、多汗、關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛等。有些可出現(xiàn)高血壓，可出現(xiàn)多臟器受損害的表現(xiàn)，其中以腎小球腎炎或腎病綜合征最常見，出現(xiàn)蛋白尿、血尿及腎絞痛第18頁,共41頁，2024年2月25日，星期天HBV-GN免疫熒光呈“滿堂亮”，并且在腎內(nèi)顯示HBsAg、HBcAg、HBeAg部分或全部陽性膜性病變，IgG呈團(tuán)塊狀在系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢沉積×400膜性腎病，HBcAg（+）（左），HBsAg（+）（右）×400第19頁,共41頁，2024年2月25日，星期天

光鏡

典型改變?yōu)镸N、MPGN，還可見到MsPGN、FSGS、IgAN、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎、新月體形成等膜性，基底膜增厚、系膜增生PASM×400毛細(xì)血管內(nèi)增生型，左PASM×100右MASSON×400第20頁,共41頁，2024年2月25日，星期天光鏡膜性，嗜復(fù)紅蛋白沉積于系膜區(qū)和內(nèi)皮下，白金耳樣結(jié)構(gòu)形成MASSON×400膜增生性，PASM+MASSON×400

第21頁,共41頁，2024年2月25日，星期天電鏡A.上皮側(cè)高密度電子致密物沉積（*）；B.基底膜分層，內(nèi)見細(xì)胞及胞質(zhì)成分插入，毛細(xì)血管袢腔內(nèi)見中性粒細(xì)胞侵潤（N）第22頁,共41頁，2024年2月25日，星期天HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)1989年北京座談會的標(biāo)準(zhǔn)：①血清HBV抗原陽性②患者膜性腎病或膜增生性腎炎，并除外狼瘡腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病③腎組織切片上找到HBV抗原④其中第點(diǎn)為最基本調(diào)劑，缺此不能診斷南京軍區(qū)總醫(yī)院采用以下的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①存在HBV感染；②腎臟病理提示免疫復(fù)合物性腎炎（病理形態(tài)學(xué)改變在兒童主要為膜性腎病，成人主要為膜增生性腎小球腎炎），HBV抗原（HBsAg、HBeAg、HBcAg）抗體復(fù)合物在腎小球內(nèi)染色陽性；③存在免疫系統(tǒng)清除功能障礙（如兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，成人肝臟病變、肝硬化或脾切除后導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能受損等）；④排除其他病因引起的免疫復(fù)合物性腎炎。第23頁,共41頁，2024年2月25日，星期天治療治療原則為：①降低尿蛋白②防治再發(fā)及又出現(xiàn)嚴(yán)重蛋白尿③保護(hù)腎功能及延緩腎臟病進(jìn)展第24頁,共41頁，2024年2月25日，星期天Meta分析第25頁,共41頁，2024年2月25日，星期天HBV-GN:HepatitisBvirus-associatedglomerulonephritis;CR:Clinicalresponse;VR:Virologicresponse;UA:Unavailable;3TC:Lamivudine;rIFNα:Recombinantα-interferon;HBeAg:HepatitisBe-antigen;ACEI:Angiotensionconvertingenzymeinhibitors;ARB:AngiotensinⅡreceptorblocker;ESRD:End-stagerenaldisease;t/w:Timesperweek.第26頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共41頁，2024年2月25日，星期天Meta分析結(jié)論①抗病毒治療與對照組及激素治療組相比能有效使血清HBeAg轉(zhuǎn)陰②抗病毒治療與對照組及激素治療組相比能顯著降低成人患者尿蛋白③激素治療與對照組相比，在降低蛋白尿方面無差異④抗病毒治療與激素治療都不能有效降低兒童患者蛋白尿第31頁,共41頁，2024年2月25日，星期天總結(jié)抗病毒治療是HBV-GN的主要治療手段，存在病毒復(fù)制是抗病毒治療適應(yīng)癥免疫抑制劑治療有爭議，因其能延遲中和抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)HBV-DNA復(fù)制而加重病情，故需慎用，一般僅用于肝臟損害較輕或無明顯HBV-DNA復(fù)制者兒童患者較成人預(yù)后好，隨著年齡增長，免疫系統(tǒng)功能逐漸發(fā)育完善，部分患者能自發(fā)緩解第32頁,共41頁，2024年2月25日，星期天HBV-MN的發(fā)病機(jī)制HBeAg為主因，宿主免疫力缺陷為輔因，目前認(rèn)為應(yīng)用干擾素及聯(lián)合使用T細(xì)胞免疫抑制劑有一定療效。臨床上以HBeAg轉(zhuǎn)陰和24h尿蛋白定量為觀察療效指標(biāo)。干擾素使用時(shí)間要足夠長HBV-MPGN的發(fā)病機(jī)制HBsAg為主因，而宿主單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除能力不足為輔因。干擾素對HBsAg轉(zhuǎn)陰效果不佳，而免疫抑制劑主要作用于T細(xì)胞而非單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，應(yīng)予核酸抑制劑或干擾素聯(lián)合核酸抑制劑有一定療效第33頁,共41頁，2024年2月25日，星期天兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎診斷治療指南（2010試行）第34頁,共41頁，2024年2月25日，星期天由于兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎有一定的自發(fā)緩解傾向，輕癥患兒推薦采用利尿消腫、抗凝等一般對癥治療也有可能獲得緩解[B／lIa]抗病毒治療是兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的主要治療方法[A／I]：抗病毒治療適合血清HBV-DNA≥105拷貝／ml(HBeAg陰性者血清HBV-DNA≥104拷貝／ml)伴血清ALT上升超過正常上限的2倍患者。存在大量蛋白尿，血清ALT水平在正常上限的2倍內(nèi)，但HBV-DNA≥105拷貝／ml也可考慮抗病毒治療第35頁,共41頁，2024年2月25日，星期天對兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎推薦采用重組干擾素抗病毒治療[A／I]。治療前HBV-DNA、ALT水平及患者的性別是預(yù)測療效的主要因素[A／I]。監(jiān)測和隨訪：治療前應(yīng)檢查肝腎功能、血常規(guī)、血糖、甲狀腺功能、尿常規(guī)和尿蛋白定量，血清病毒學(xué)指標(biāo)包括HBV-DNA基線水平；開始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1-2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次；血肝腎功能包括ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等每月檢查1次，正常后3個(gè)月1次；血清病毒學(xué)指標(biāo)包括HBV．DNA和甲狀腺功能每3個(gè)月檢查1次；并定期評估精神狀態(tài)，直至治療結(jié)束[A／I]第36頁,共41頁，2024年2月25日，星期天療劑