原料藥仿制研發(fā)具體作業(yè)流程

原料藥仿制研發(fā)具體步驟一：原料藥仿制研發(fā)步驟1：原料藥仿制研發(fā)項(xiàng)目匯總項(xiàng)目項(xiàng)目內(nèi)容所需時間一產(chǎn)品信息調(diào)研1、考慮政策上可行性2、技術(shù)上可行性等二前期準(zhǔn)備1、原研原料藥采購：2、物料采購：3、色譜柱及對照品采購：三工藝研究原輔料檢驗(yàn)：2、小試工藝研究：1）打通工藝2）工藝優(yōu)化3、雜質(zhì)研究4、晶型研究5、小試工藝驗(yàn)證6、小試工藝放大研究7、中式工藝驗(yàn)證四特征判定API主成份和雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證五質(zhì)量研究質(zhì)量研究項(xiàng)目標(biāo)選擇及方法初步確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)驗(yàn)證1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證（在中試之前）2）系統(tǒng)方法學(xué)驗(yàn)證（中試產(chǎn)品）3、質(zhì)量對比研究（穩(wěn)定性研究期間）六穩(wěn)定性研究1、影響原因試驗(yàn)2、包材相容性試驗(yàn)3、加速試驗(yàn)4、長久試驗(yàn)5、穩(wěn)定性研究結(jié)果評價半個月和加速及長久同時6個月6個月一周七藥理毒理研究1、藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)2、試驗(yàn)委托資料整理時用中試產(chǎn)品八申報資料撰寫、整理1、綜述資料藥學(xué)研究資料3、藥理毒理研究資料4、臨床試驗(yàn)資料穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后1個月內(nèi)九申報現(xiàn)場核查1、將資料和電子申報表報省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場核查。2、動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。30天十臨床研究1、固體口服制劑做生物等效性2、溶液劑通?？擅馀R床3、局部用制劑通常需做臨床試驗(yàn)十一申報生產(chǎn)臨床試驗(yàn)完成后，整理資料，申報省局。一至兩個月2：原料藥仿制研發(fā)具體步驟各藥企對工藝研究全部大同小異，我認(rèn)為現(xiàn)在較為關(guān)鍵不過有普遍被多數(shù)企業(yè)所忽略立項(xiàng)工作：搞新藥開發(fā)立項(xiàng)前查詢是很關(guān)鍵一步，在一個項(xiàng)目立項(xiàng)前對相關(guān)信息調(diào)研清楚了能夠起到事半功倍效果，假如調(diào)研工作做不好，以后研發(fā)過程中將可能很被動。所以新藥研發(fā)立項(xiàng)前查詢工作是不容忽略一個步驟。但這項(xiàng)工作中包含面很廣，其中有很多問題需要注意，現(xiàn)在就請大家談?wù)剬α㈨?xiàng)前查詢見解：1、立項(xiàng)前查詢在新藥研發(fā)過程中起到什么作用，是否有必需?2、立項(xiàng)前查詢中應(yīng)該注意哪些問題?本人不是搞立項(xiàng)，本人認(rèn)為立項(xiàng)前查詢在新藥研發(fā)過程中起到關(guān)鍵性作用，相當(dāng)必需，立項(xiàng)前查詢中注意下面問題：一、了解對中國外醫(yī)藥市場發(fā)展。二、復(fù)方制劑組方考慮。1.處方中組分是否有配伍禁忌現(xiàn)象。2.處方中是否存在毒性較大，不良反應(yīng)顯著藥品。3.對作用機(jī)制相關(guān)性是否進(jìn)行周密考慮。4.對“個體化給藥”是否給充足重視。三、劑型選擇依據(jù)是否全方面。四、藥品作用機(jī)制設(shè)計是否嚴(yán)格。五、是否處考察安全。六、基礎(chǔ)研究工作中是否科學(xué)，嚴(yán)厲。七、新藥類別判定是否正確：1、首研(或全球市場最大供給者)單位查詢，看該企業(yè)該品種銷售數(shù)據(jù)增加趨勢，由此通常能夠判定該品種是處于發(fā)展中那一個階段，如成長久，成熟期，還是衰退期。2、適應(yīng)癥，整個適應(yīng)癥用藥，如該品種不是該適應(yīng)癥關(guān)鍵用藥，那它作用機(jī)制是否獨(dú)特?3、發(fā)病人群，是否有區(qū)域和經(jīng)濟(jì)文化背景差異?4、劑型，針對適應(yīng)癥那一個人群市場??劑型設(shè)計是否新奇有吸引力?5、不良反應(yīng)，針對不一樣適應(yīng)癥，不良反應(yīng)要求是不一樣。顯然，診療感冒藥品和一個腫瘤用藥不良反應(yīng)要求是不一樣。6、應(yīng)用潛力，仿制藥品應(yīng)關(guān)注外國大企業(yè)臨床研究動態(tài)，沒有大型臨床做后盾藥品是走不遠(yuǎn)。立項(xiàng)調(diào)研：1、首先是原料或制劑市場方面調(diào)研，相關(guān)這個仿佛中國有部分比很好企業(yè)做調(diào)研，能夠購置資料，當(dāng)然自己要有調(diào)研能力最好。2、本企業(yè)運(yùn)作能力，相關(guān)這個要有清楚認(rèn)識。3、相關(guān)技術(shù)方面能力，能夠購置，能夠自己做。4、對于具體原料，還有很多細(xì)節(jié)地方：價格，質(zhì)量等，制劑方面：適應(yīng)性，療效等。先考慮政策上可行性，再考慮技術(shù)上可行性。1、拿到一個品種，我首先查詢其功效和臨床應(yīng)用等說明書方面信息，以了解這個品種在作用機(jī)制和臨床功效上屬于哪類藥品，大致上判定一下這類藥品是否值得做。當(dāng)然，這需要你對這類藥品研發(fā)情況和市場前景有一定把握。比如：你拿到是一個抗哮喘藥品，假如你對抗哮喘藥研發(fā)情況有一定了解話，這類品種是屬于擬皮質(zhì)激素類，還是擬腎上腺素類，亦或是白三烯抑制劑類，你應(yīng)該能判定出來?，F(xiàn)在哮喘藥研發(fā)方向是哪一類，哪一類比較有前途和市場等，這些你也應(yīng)該有個大致了解。要做到這一點(diǎn)，需要你日常多注意積累新藥研發(fā)動態(tài)方面信息。2、確定了其功效分類后，第二步我查詢其中國上市情況和進(jìn)口情況。進(jìn)而大致判定其注冊分類。(1)若中國無國產(chǎn)亦無進(jìn)口，則我會利用Pharmaprojects、Ensemble等數(shù)據(jù)庫查詢其研發(fā)研發(fā)動態(tài)及國外上市情況。以判定其為注冊分類3，還是屬于注冊分類4。(分類1和2情況極少，通常難得遇見一個這么品種)(2)若中國有上市，是國產(chǎn)還是進(jìn)口，上市劑型是何種劑型?標(biāo)準(zhǔn)是何標(biāo)準(zhǔn)?標(biāo)準(zhǔn)是否已經(jīng)轉(zhuǎn)正?若是進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，可否查到標(biāo)準(zhǔn)原文?3、確定其注冊分類后，針對不一樣分類進(jìn)行具體查詢。如：專利情況、保護(hù)情況、原料藥起源情況(若是做原料則可不考慮)。4、最終需要注意還有該品種收審情況及審評進(jìn)度，若該品種第一家收審立即拿到生產(chǎn)批件，那么你就要考慮做該品種存在風(fēng)險性了!在確定政策上立項(xiàng)可行后再考慮是技術(shù)上可行性及相關(guān)資料準(zhǔn)備工作。這些工作要參考合成、制劑及分析人員意見。比如：合成和制劑工藝是否成熟，分析方法是否完備，藥理毒理資料是否完整(假如你想做藥理毒理試驗(yàn)話，這部分可不考慮)等實(shí)際操作中常碰到問題。其實(shí)新藥研發(fā)立項(xiàng)工作并非一人之力能夠完成。其中所包含問題很多，這是一個需要各方面人員協(xié)作配合共同討論才能處理問題。若不從考慮企業(yè)實(shí)際情況，盲目標(biāo)從流跟進(jìn)，將會使自己在研發(fā)工作中處于被動地位，弄不好將會負(fù)擔(dān)很大風(fēng)險。對擬開發(fā)產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)研，尤其是查閱大量資料，分為概況調(diào)研及分項(xiàng)調(diào)研，并進(jìn)行分析，寫出項(xiàng)目提議書。1、概況調(diào)研：必需調(diào)研清楚以下內(nèi)容：藥品名稱、開發(fā)廠家(國家)、開發(fā)狀態(tài)(開發(fā)處于何種狀態(tài))、診療適應(yīng)癥、藥理作用及機(jī)理簡述、單體化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)(分子式、分子量)、制劑處方組成、市場估計、國外研究速度、和同類藥比較優(yōu)缺點(diǎn)、中國外同類藥市場容量、中國開發(fā)此藥動態(tài)等。2、分項(xiàng)調(diào)研：(1)合成和制劑工藝，合成路線專利、制劑工藝專利：能夠委托北京華科查詢，亦能夠從其它方面取得。(2)藥理藥效，關(guān)鍵為：動物藥理、人體藥代動力學(xué)、臨床藥效學(xué)資料(3)藥品安全性資料，急性毒性、長久毒性、生殖毒性、致癌、致畸等資料(4)藥代動力學(xué)資料，(5)質(zhì)量分析研究資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面資料。對調(diào)研結(jié)果進(jìn)行分析：1、合成(1)分析合成路線：判定合成路線是難，還是輕易，或是不可能;(2)分析合成原料起源：判定起始原料或中間體是不輕易取得，還是易得，或是不可能得到;并對外聯(lián)絡(luò)各原料或中間體;(3)對合成設(shè)備分析：對每步驟所需設(shè)備進(jìn)行分析，若無此設(shè)備，則查詢生產(chǎn)此設(shè)備多個廠家，并聯(lián)絡(luò);(4)對合成成本分析：判定合成該產(chǎn)品是否值得。2、制劑(1)分析制劑處方工藝：判定處方工藝難易，或是不可能制備;(2)分析制劑工藝各原輔料：判定原料及輔料是否可能取得，并對外聯(lián)絡(luò)各原輔料;(3)對制劑設(shè)備分析：對該制劑所用設(shè)備進(jìn)行分析，對照現(xiàn)有設(shè)備，不足設(shè)備對外聯(lián)絡(luò)，對特殊設(shè)備則作具體考察后，再作決定;(4)對制劑成本分析：判定生產(chǎn)該產(chǎn)品費(fèi)用。3、質(zhì)量研究(1)對質(zhì)量研究資料進(jìn)行分析：判定該分析方法可行性;(2)對檢測儀器進(jìn)行分析：判定是否需購置新儀器;并對外進(jìn)行聯(lián)絡(luò);(3)對質(zhì)量研究所需化學(xué)試劑進(jìn)行分析：判定所需化學(xué)試劑是否能夠取得，并和各試劑商聯(lián)絡(luò);(4)對對照品進(jìn)行分析：包含兩方面內(nèi)容，即正式需要對照品及6號資料所需對照品;擬開發(fā)匯報：對上述內(nèi)容進(jìn)行分析，判定該產(chǎn)品是否可擬開發(fā)，結(jié)論為：提議該產(chǎn)品擬開發(fā)(或暫緩開發(fā)或不開發(fā))。我認(rèn)為現(xiàn)在較為關(guān)鍵不過有普遍被多數(shù)企業(yè)所忽略一項(xiàng)工作：所謂立項(xiàng)調(diào)研決不應(yīng)該是一個點(diǎn)上工作，而應(yīng)該成為一條線。我們這個行業(yè)研發(fā)風(fēng)險高，不確定原因多，產(chǎn)品成熟期長。所以即使一個數(shù)次論證經(jīng)過“好項(xiàng)目”，在立項(xiàng)之處乃至以后相當(dāng)長一段時間里，也沒有哪個敢拍著胸脯說，該項(xiàng)目100%沒問題。所以，必需把項(xiàng)目調(diào)研貫穿于整個新藥研發(fā)過程之中，要對最初立項(xiàng)結(jié)論進(jìn)行反復(fù)跟蹤，不?？甲C。關(guān)鍵包含：1、全新藥品(中國外未上市)最新藥理研究進(jìn)展;2、國外已上市藥品不良反應(yīng)報道連續(xù)關(guān)注;3、立項(xiàng)以后,是否可能出現(xiàn)新授權(quán)專利情況;4、中國相關(guān)項(xiàng)目最新研發(fā)近況;將項(xiàng)目調(diào)研延伸開去必需性十分顯著，能夠使企業(yè)快速適應(yīng)改變，有效規(guī)避風(fēng)險，然而這一工作在中國普遍存在一定困難，原因很顯著，當(dāng)初立項(xiàng)最終通常全部是老板拍板，不拿出足夠理由，誰也沒有膽子敢打老總屁股。原創(chuàng)性藥品，對市場調(diào)研相對要求不高，但對技術(shù)，臨床，生產(chǎn)，原材料，法規(guī)全部要充足重視，有原料就是處理不了，有法規(guī)很受限制，有臨床處理不了(如中藥心血管搶救注射用藥，狂犬病等)或極難。也要注意知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，立即申請專利等。me-too類包含化學(xué)藥也包含中藥，首先是技術(shù)有能力突破，能取得悉識產(chǎn)權(quán)，形成局部市場壟斷。通常說來，市場風(fēng)險不大，風(fēng)險在于繞過原先原先產(chǎn)品有時生產(chǎn)成本可能太高，技術(shù)突破極難得到。另外要充足了解在先產(chǎn)品成功和失敗之處。劑型豐富考慮，國外經(jīng)過劑型專利來延長對藥品專利保護(hù)，中國經(jīng)過劑型來尋求提升利潤點(diǎn)措施，劑型豐富全部是企業(yè)必走一條道路。她人即使有化合物專利，你也能夠做部分新劑型形成選擇發(fā)明或隸屬發(fā)明包圍她人，來取得自己一份利益，當(dāng)然你自己也要注意申請劑型專利形成自己專利保護(hù)網(wǎng)。就原有銷售網(wǎng)絡(luò)和銷售模式部分再說兩句。我們產(chǎn)品最終是要賣出去，而藥品銷售有特殊性，比如你產(chǎn)品是處方藥是不能進(jìn)行針對大眾廣告宣傳。首先要看你想做醫(yī)院還是做OTC，比如你原來藥品走是醫(yī)院，進(jìn)是腫瘤科，現(xiàn)在你再做一個抗腫瘤藥品(或輔助藥品)，你本身含有一個成熟和固定銷售教授隊(duì)伍能夠幫助你，就比你以前是做心血管要好做得多。假如不是，你可能會考慮OTC，可OTC三大法寶，1、天上飛機(jī)(電視廣告)企業(yè)能承受嗎?2、地上大炮(大量宣傳資料和促銷品)企業(yè)能承受嗎?3、精干銷售人員隊(duì)伍企業(yè)能承受嗎?假如要做廣告，你東西一定能夠符合《廣告法》、《藥品廣告審查標(biāo)準(zhǔn)》和《藥品廣告審查措施》嗎?假如以上全部不滿足，你就只有做代理銷售。藥品價格又是個問題，要知道銷售人員全部是精英中精英。沒有好處是沒有些人做，給企業(yè)做東西，一定是什么全部要考慮。不一樣新藥項(xiàng)目開發(fā)調(diào)研時考慮側(cè)關(guān)鍵不一樣，原創(chuàng)跟仿制...原創(chuàng)新藥是高風(fēng)險，調(diào)研工作更應(yīng)落實(shí)新藥從立項(xiàng)到研發(fā)各個過程。不一樣人員調(diào)研時考慮側(cè)關(guān)鍵也不一樣，研制跟技術(shù)引進(jìn)，研究單位跟生產(chǎn)企業(yè)，技術(shù)人員跟市場\銷售人員，技術(shù)人員側(cè)重政策和技術(shù)可行性，銷售人員側(cè)重市場可行性和賣點(diǎn)挖掘……不管是誰，首先要明確，為何要立這個題?為了處理什么問題?能整合資源是否能確保項(xiàng)目標(biāo)實(shí)施?是否含有了承受項(xiàng)目失敗能力?項(xiàng)目立項(xiàng)需要整合各方見解，并取得一個平衡點(diǎn)...我認(rèn)為一個制藥企業(yè)立項(xiàng)，首先考慮是自己企業(yè)發(fā)展方向，比如我們是做心腦血管方面，企業(yè)在這個領(lǐng)域內(nèi)有成熟銷售網(wǎng)絡(luò)和銷售隊(duì)伍(因?yàn)樵诮ㄒ粋€領(lǐng)域銷售網(wǎng)絡(luò)和隊(duì)伍，是需要很多資金)，同時考慮企業(yè)生產(chǎn)范圍(有那些劑型車間)和生產(chǎn)能力。在此基礎(chǔ)上，對這個領(lǐng)域市場進(jìn)行調(diào)研(除了查找資料外，醫(yī)院實(shí)地調(diào)查是個很便捷方法，利用本企業(yè)銷售人員進(jìn)行)，確定部分可研或仿品種。其次考慮政策上可行性，假如結(jié)論是能夠做，最終考慮技術(shù)上可行性，結(jié)合本企業(yè)試驗(yàn)室研發(fā)情況，自己能夠做最好，假如不行，還能夠找其它小研究所合作。先分清是中藥、化藥、還是生物藥?因國家對其臨床前、臨床要求政策不一樣。其次，分析政策可行性。其實(shí)現(xiàn)在中國申報新藥基礎(chǔ)以仿制、改劑型和三類新藥為主，所以必需先對號入座。譬如仿制藥一是必需是有國家正式標(biāo)準(zhǔn)二是無保護(hù)期和專利限制;而改劑型藥必需到藥監(jiān)局網(wǎng)站和藥審中心網(wǎng)站查清楚有沒有廠家申報，如有，是否快拿到生產(chǎn)批件等，因?yàn)楦膭┬鸵矊傩滤?，國家有一個關(guān)門政策，即假如首家批生產(chǎn)了，而其它申報廠家未拿到臨床批件話，那前面工作就等于白廢了;三類新藥必需查清楚國外是否上市，有沒有專利尤其是化合物專利問題、能否查到該藥藥理毒理資料等，另外也必需關(guān)注中國首家申報進(jìn)度情況以防關(guān)在門外。最終，再分析市場需求情況。立項(xiàng)目標(biāo)：明確投資方向，降低投資風(fēng)險;立項(xiàng)依據(jù)：專利保護(hù)、行政保護(hù)、新藥監(jiān)測期、市場需求、投資風(fēng)險……;立項(xiàng)范圍：短平快，長新難;立項(xiàng)調(diào)研：初步調(diào)研;具體調(diào)研。因?yàn)樗幤费邪l(fā)面正確是市場瞬息萬變，政策法規(guī)改變，競爭對手研發(fā)進(jìn)度等等情況，使得我們在選擇項(xiàng)目時不能緩慢行事，必需快字當(dāng)先。當(dāng)然，快不等于草率，既要快又要穩(wěn)。所以，很多時候，立項(xiàng)前調(diào)研應(yīng)該經(jīng)過兩個階段。第一階段：初步調(diào)研，關(guān)鍵調(diào)研內(nèi)容：項(xiàng)目名稱;項(xiàng)目背景(流行性病學(xué)調(diào)查為主，用以估算市場容量);項(xiàng)目專利、行保、監(jiān)測期等保護(hù)情況(查清楚保護(hù)范圍);中國外上市、研發(fā)情況;中國同類品種市場大致情況;本企業(yè)有沒有該制劑生產(chǎn)線，假如增項(xiàng)，有沒有困難(研發(fā)單位勿需考慮);項(xiàng)目SWOT分析;結(jié)語。初步調(diào)研好處：多快好省。多，可同時調(diào)研多個項(xiàng)目