藥物化學消化系統(tǒng)藥物介紹

藥物化學消化系統(tǒng)藥物介紹簡介促動力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內容物向前移動的藥物用于治療胃腸道動力障礙的疾病

–如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等

–大都是常見病第2頁,共50頁，2024年2月25日，星期天主要藥物5-HT4受體激動劑Cisapride多潘立酮（外周性多巴胺D2受體拮抗劑）以及抗生素類的紅霉素等第3頁,共50頁，2024年2月25日，星期天學習內容西沙必利（Cisapride）枸椽酸莫沙比利Domperidone第4頁,共50頁，2024年2月25日，星期天西沙必利Cisapride普瑞博思Preputsid第5頁,共50頁，2024年2月25日，星期天結構與命名（±）順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺?第6頁,共50頁，2024年2月25日，星期天結構與命名1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one第7頁,共50頁，2024年2月25日，星期天結構特點苯甲酰胺的衍生物順式異構體–分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶環(huán)的同側–4個異構體中的兩個（兩個反式）第8頁,共50頁，2024年2月25日，星期天光學活性哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四個光學異構體藥用其順式的兩個外消旋體第9頁,共50頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共50頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)Cisapride是從早期的止吐藥甲氧普胺（Metoclopramine）發(fā)展起來的Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑具有中樞錐體外系的副作用第11頁,共50頁，2024年2月25日，星期天結構改造考慮到許多天然和合成的活性物質均具有乙醇胺的片斷（-N-C-C-O-），選擇了3位氧代的哌嗪衍生物對Metoclopramine的側鏈進行替換。第12頁,共50頁，2024年2月25日，星期天大量合成得到一個新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-芐基哌嗪后利用該合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羥基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物第13頁,共50頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共50頁，2024年2月25日，星期天初步的藥理實驗隨后進行了初步的藥理實驗–經多巴胺D2受體，S2受體，α1受體的結合試驗，coaxial刺激試驗，胃里的多巴胺拮抗試驗以及對阿樸嗎啡（致吐藥）的拮抗試驗后其中幾個化合物均具有較好的抗吐和促胃動力作用，且不拮抗多巴胺受體第15頁,共50頁，2024年2月25日，星期天構效關系研究可望得到無錐體外系副作用的該類藥物初步的構效關系研究從中選擇了Cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一個化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作為促胃動力藥物進行開發(fā)第16頁,共50頁，2024年2月25日，星期天Cisapride最終得到了“優(yōu)秀的”促動力藥Cisapride第17頁,共50頁，2024年2月25日，星期天代謝在胃腸道被迅速吸收在肝臟里發(fā)生首過效應代謝產物：–去烴基和氧化第18頁,共50頁，2024年2月25日，星期天作用機制Cisapride不激活乙酰膽堿受體–不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不同）第19頁,共50頁，2024年2月25日，星期天作用機制不通過作用于目前人們熟知的受體作用–多巴胺D2受體–α-，β-腎上腺素能受體–5-HT2受體–組胺H1和H2受體–阿片μ受體等第20頁,共50頁，2024年2月25日，星期天作用機制在相當長的時間內，都不清楚Cisapride的作用機理新的研究顯示，Cisapride的作用是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-羥基色胺受體（5-HT4受體）而起作用第21頁,共50頁，2024年2月25日，星期天作用特點Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經系統(tǒng)起作用，促進食管、胃、腸道的運動。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強，選擇性高，少有Metoclopramine的錐體外系的副作用。第22頁,共50頁，2024年2月25日，星期天臨床應用Cisapride對絕大多數類型的胃輕癱有效，對反流病有效廣泛地用于各種以胃腸動力障礙為特征的疾病第23頁,共50頁，2024年2月25日，星期天銷售作為促動力藥，西沙比利取得很大的成功。–到1995年，該品已載入英國藥典和歐洲藥典在世界上主要的國家都已上市–在1997年，該品在世界最暢銷的500名處方藥中，排名25位銷售額為10.4億美元第24頁,共50頁，2024年2月25日，星期天不良反應監(jiān)測在該品上市后的不良反應監(jiān)測中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長心臟QT間隔可導致罕見的，但危及生命的心室心律失常

–至2000年，在世界范圍內，已累積報導了懷疑由西沙比利所導致的嚴重的心血管系統(tǒng)反應386例，其中125例死亡第25頁,共50頁，2024年2月25日，星期天取消該藥品的上市許可2000年美國和英國的藥政部門決定撤消該藥品的上市許可

–待進一步全面評價后，再重新審查我國也把該品限制在醫(yī)院使用第26頁,共50頁，2024年2月25日，星期天啟示本品從上市到部份國家取銷該藥品的上市許可，表明新藥上市后的不良反應監(jiān)測對保證藥品的安全性是不可缺少的第27頁,共50頁，2024年2月25日，星期天枸椽酸莫沙比利性質與活性與cisapride相似第28頁,共50頁，2024年2月25日，星期天多潘立酮Domperidone嗎丁啉Motilium第29頁,共50頁，2024年2月25日，星期天結構特點苯并咪唑的衍生物第30頁,共50頁，2024年2月25日，星期天作用特點較強的外周性多巴胺D2受體拮抗劑–可促進上胃腸道的蠕動，使張力恢復正常，促進胃排空–增加胃竇和十二指腸運動，協(xié)調幽門的收縮–也能增強食道的蠕動和食道下端擴約肌的張力對小腸和結腸平滑肌無明顯作用第31頁,共50頁，2024年2月25日，星期天代謝特點本品口服吸收迅速，生物利用度約15%代謝主要在肝臟以無活性的代謝產物隨膽汁排出半衰期約8小時第32頁,共50頁，2024年2月25日，星期天治療適應癥治療適應癥與Metoclopramine相似用于促進胃動力及止吐對反流病效果亦不佳第33頁,共50頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)肝膽疾病

治療輔助藥物第34頁,共50頁，2024年2月25日，星期天一、肝病治療輔助藥第35頁,共50頁，2024年2月25日，星期天肝臟病變–由病原體感染病毒、細菌、原蟲等，–或因毒素、化學藥物的損害–遺傳基因缺陷所致代謝障礙–及自身免疫抗體反應異常導致急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及肝細胞癌變第36頁,共50頁，2024年2月25日，星期天病毒性肝炎發(fā)病率高，危害最大治療肝炎的藥物的研究較為落后–至今尚無理想的特效的病因性的治療藥物–來減輕肝臟的損傷、壞死或促進肝細胞再生第37頁,共50頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)苯雙酯Bifendate我國創(chuàng)制的肝炎治療的降酶藥物第38頁,共50頁，2024年2月25日，星期天結構與命名4,4-dimethoxy-5,6,5′,6′-dimehtylenedioxy-2,2′-dimethoxycarboxyl-biphenyl第39頁,共50頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)用現(xiàn)代藥學方法研究中藥五味子得到的治療肝炎的藥物工程院士劉耕陶第40頁,共50頁，2024年2月25日，星期天五味子第41頁,共50頁，2024年2月25日，星期天五味子蜜丸和粉劑中醫(yī)常用的滋補強壯藥在20世紀70年代初，發(fā)現(xiàn)五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者的癥狀第42頁,共50頁，2024年2月25日，星期天五仁醇五味子的水煎劑無效果仁的酒精提取物有降谷丙轉氨酶的作用

–其他部分均無效“五仁醇”片劑上市

–五味子仁的乙醇提取物制成

–用于臨床治療慢性肝炎

–確有降谷丙轉氨酶的作用第43頁,共50頁，2024年2月25日，星期天五味子有效成分從五味子乙醇提取物中分離到七種單體成分均為木脂素類似物第44頁,共50頁，2024年2月25日，星期天五味子有效成分除五味子甲素外這些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙轉氨酶降低成分中五味子乙素含量最高第45頁,共50頁，2024年2月25日，星期天有效成分—先導化合物7例慢性肝炎的試驗，療效較好為開發(fā)合成新的抗肝炎藥物提供了先導化合物第46頁,共50頁，2024年2月25日，星期天五味子丙素為新分離出的單體

–有較好的降谷丙轉氨酶作用

–含量僅占0.08%第47頁,共50頁，2024年2月25日，星期天初步藥理研究由于五味子丙素的全合成難度較大（10步）–無法提供樣品作藥理