外源化學物的生物轉運與轉化省公開課一等獎全國示范課微課金獎課件

外源化學物生物轉運與轉化第二章第二軍醫(yī)大學衛(wèi)生毒理學教研室鄭怡文Biotransportation&biotransformationofxenobiotics1/51機體對化學物處置（disposition）生物轉運生物轉化生物轉運(biotransportation)

－實質(zhì)是外源化學物穿過生物膜過程，化學結構和性質(zhì)不發(fā)生改變生物轉化(biotransformation)－是外源化學物轉化為新衍生物過程，化學結構和性質(zhì)均發(fā)生了改變AbsorptionDistributionMetabolismExcretion2/51研究ADME過程意義說明單獨/聯(lián)合毒作用機制了解種屬間差異，以利于資料安全外推為其它毒理學研究劑量設計提供依據(jù)防治化學物中毒3/51第一節(jié)生物轉運第二節(jié)生物轉化第三節(jié)毒物代謝動力學4/51生物轉運方式吸收分布排泄第一節(jié)生物轉運5/51非選擇性轉運(non-selectivetransport)一、生物轉運方式選擇性轉運(selectivetransport)載體轉運(carrier-mediatedtransport)濾過(filtration)簡單擴散(simplediffusion)膜動轉運(cytosis)主動轉運

(activetransport)易化擴散(facilitateddiffusion)胞吞

(endocytosis)胞吐

(exocytosis)吞噬(phagocytosis)胞飲(pinocytosis)6/51大部分外源化學物經(jīng)過簡單擴散進行生物轉運生物轉運毒理學意義

肺泡內(nèi)顆粒物質(zhì)去除/肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞對一些毒物去除主要經(jīng)過膜動轉運水、溶于水而不溶于脂質(zhì)物質(zhì)進行濾過

吸收后不均勻分布、排泄主要依靠主動轉運

7/51轉運體(transporter)及其家族名稱縮寫功能多藥耐藥蛋白(P-糖蛋白)mdr腫瘤耐藥、降低胃腸道吸收、血腦屏障、胎盤屏障多藥耐藥相關蛋白mrp尿排泄、膽汁排泄有機陰離子轉運多肽oatp肝攝取有機陰離子轉運體oat腎攝取有機陽離子轉運體oct腎攝取、肝攝取、胎盤屏障核苷酸轉運體nt胃腸道吸收二價金屬離子轉運體dmt胃腸道吸收寡肽轉運體pept胃腸道吸收8/51化學物經(jīng)各種路徑透過生物膜進入血液過程吸收主要路徑包含胃腸道、呼吸道和皮膚二、吸收(absorption)9/51

胃腸道是毒物吸收最主要路徑之一

毒物在胃腸道中吸收可在任何部位進行，但主要在小腸

吸收方式主要是簡單擴散，還可通過濾過、吞噬/胞飲、特殊轉運系統(tǒng)(一)經(jīng)胃腸道吸收10/51影響胃腸道吸收原因

毒物分子結構及理化性質(zhì)

胃腸道蠕動情況

胃腸道酸堿度

胃腸道內(nèi)容物

腸道菌群11/51首過效應（first-passeffect）是指化學物被吸收后未抵達體循環(huán)之前就在吸收部位或肝臟發(fā)生代謝和排泄現(xiàn)象胃腸道吸收毒物經(jīng)過腸道和肝臟雙重首過效應GutWallMetabolismToFecesLiverPortalVeinMetabolismGutLumen12/51

(二)經(jīng)呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要吸收器官

毒物--氣態(tài)、氣溶膠

特點--肺吸收毒物不經(jīng)肝臟生物轉化，直接進入體循環(huán)而分布到全身13/51血/氣分配系數(shù)(blood-gaspartitioncoefficient)--氣體在血液中濃度與在肺泡中濃度之比。血/氣分配系數(shù)↑，在血液中溶解度↑，越易被吸收1.氣態(tài)物質(zhì)影響吸收原因肺通氣量及血流量水溶性：水溶性高在上呼吸道被吸收，溶解度低易在肺泡被吸收14/51

氣溶膠顆粒大小2.氣溶膠氣溶膠(aerosol)--空氣中懸浮固態(tài)或液態(tài)顆?？偡Q影響吸收原因水溶性：水溶性高在上呼吸道被吸收，溶解度低易在肺泡被吸收15/51氣溶膠沉積部位主要取決于顆粒物大小<0.1μm因為布朗運動隨氣呼出去除入血進入淋巴系統(tǒng)停留于肺泡內(nèi)去除咽下入血16/51皮膚是將機體與環(huán)境有害原因隔開主要屏障一些化學物質(zhì)仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等也可經(jīng)過毛囊或汗腺等從屬器吸收(僅占0.1-1.0%)(三)經(jīng)皮膚吸收17/51分子量、脂溶性角質(zhì)層厚度：不一樣部位皮膚通透性不一樣陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底環(huán)境溫濕度、血流速度、出汗情況以及角質(zhì)層完整性汞等一些金屬可經(jīng)過毛囊、皮脂腺和汗腺直接進入血液影響吸收原因18/51經(jīng)眼吸收：局部作用優(yōu)于全身作用經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射(四)其它吸收方式19/51三、分布(distribution)化學物吸收進入機體后，隨血液或淋巴液流動分配到全身各組織細胞過程特點：外源化學物在體內(nèi)呈不均勻分布意義：研究分布規(guī)律→靶器官和貯存庫20/51器官或組織血流量化學物與組織親和性與血漿蛋白或其它組織成份結合在脂肪、骨骼等中貯存體內(nèi)各種屏障作用影響分布原因21/51蓄積(accumulation)--長久重復接觸某化學物時，假如吸收速度超出消除速度，就會出現(xiàn)化學物在體內(nèi)逐步富集現(xiàn)象貯存庫(storagedepot)--化學毒物在一些器官蓄積而濃度較高，假如這些化學毒物對這些器官組織未顯示顯著毒作用，稱為貯存庫降低靶器官中化學物量，對急性中毒有保護作用可能成為游離型化學毒物起源，含有潛在危險22/51血漿蛋白貯存庫

白蛋白可結合各種化合物，結合能力最強；

1蛋白結合鐵、銅藍蛋白結合大部分銅；和脂蛋白轉運脂溶性毒物肝、腎貯存庫

肝和腎細胞內(nèi)含有與一些毒物結合特殊蛋白:鋅、鎘、鉛與肝、腎細胞中含巰基蛋白質(zhì)結合，形成金屬硫蛋白23/51脂肪組織貯存庫

脂溶性好毒物可大量儲存于脂肪中，如有機氯農(nóng)藥、TCDD、多氯聯(lián)苯

當機體動用脂肪時可能突然釋放儲存毒物，使血中毒物濃度升高而對靶器官產(chǎn)生毒性24/51骨骼貯存庫

蓄積毒物可對骨組織產(chǎn)生危害，也可無害

鉛對骨組織無毒

氟沉積慢性毒性能夠造成氟骨癥

放射性鍶和鐳可致骨肉瘤和其它贅生物25/51特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)胎盤屏障(blood-placentalbarrier)血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)

血房水屏障(blood-aqueousbarrier)血睪屏障(blood-testisbarrier)

阻止或緩減組織中一些化學物進入不能有效地阻止親脂性物質(zhì)透過26/51四、排泄

(excretion)經(jīng)過腎臟從尿液排出－最主要、最有效經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出經(jīng)呼吸器官隨同呼出氣而排出隨乳汁、汗液、唾液、淚液、精液、頭發(fā)和指甲排泄27/51第二節(jié)生物轉化28/51肝臟是最主要代謝器官，還有腎、腸、肺細胞中藥品代謝酶主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)藥品代謝酶--“Microsomalenzymes”，存在于胞液藥品代謝酶--“Cytosolicenzymes”。29/51I相反應：化學物添加一些極性功效基團或暴露其中潛在極性基團，使親脂性化學物水溶性增加并使之更適于參加II相反應。包含氧化、還原和水解等反應酶：氧化酶類、還原酶類、水解酶類一、生物轉化反應類型II相反應：內(nèi)源性極性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸鹽等）與外源化學物結合，使代謝產(chǎn)物更富親水性而更易排出體外。包含葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，與谷胱甘肽結合以及與氨基酸結合等反應。酶：轉移酶類30/51代謝解毒(metabolic

detoxication)-外源化學物經(jīng)生物轉化毒性降低，易于排出體外過程二、生物轉化意義代謝活化(metabolicactivation)

-外源化學物經(jīng)生物轉化毒性增強，甚至可產(chǎn)生致畸、致突變和致癌效應過程（如對硫磷、苯并(a)芘)31/51生理原因-年紀、性別、生理情況等環(huán)境原因-苯巴比妥、多氯聯(lián)苯可誘導遺傳原因-代謝酶基因多態(tài)性三、生物轉化影響原因32/51反應停/酞胺哌啶酮(thalidomide)海豹肢畸形心血管、腎、腸畸形33/51

Thalidomide致畸性種屬差異種屬致畸性小鼠－大鼠豚鼠－－兔猴子＋＋人＋34/51遺傳原因(代謝酶基因多態(tài)性)—是不一樣種族和個體間對外源化學物毒性敏感性差異主要原因CYP450基因超家族

微粒體環(huán)氧化物水化酶基因家族

N-?；D移酶基因家族

谷胱甘肽S-轉移酶基因超家族

尿苷二磷酸葡萄糖轉移酶基因超家族35/51在人體內(nèi)已發(fā)覺16個基因家族和29個亞家族CYP1家族代謝底物多為多環(huán)芳烴類平面分子化合物，如含氮化合物、多氯聯(lián)苯等CYP2家族通常代謝含有極性低、中分子量化合物，CYP2C8底物分子量相對較大CYP3家族是人體內(nèi)外源性化學物代謝主要酶CYP450基因超家族36/51第三節(jié)毒物代謝動力學37/51毒物代謝動力學（toxicokinetics）－研究機體對外源化學物ADME過程以及靶器官中化學物數(shù)量在ADME過程中隨時間改變動態(tài)規(guī)律。毒物效應動力學（toxicodynamics）－研究在靶器官內(nèi)化學物或其活性代謝產(chǎn)物與體內(nèi)靶分子作用，以及所引發(fā)局部或整體毒性效應。38/51毒代謝動力學（toxicokinetics）藥代動力學（pharmacokinetics）？Differentgoals

PK-ADMEpropertiesTK-safetyassessmentDifferentdose39/51毒代動力學模型經(jīng)典毒代動力學模型ClassicalToxicokinetics生理毒代動力學模型Physiologicaltoxicokinetics40/51一、經(jīng)典毒代動力學模型41/51速率類型(typeofrate)依據(jù)化學物在機體內(nèi)轉運或轉化速率不一樣，分為--一級速率過程

(firstorderrateprocess)

指毒物在機體內(nèi)隨時間改變速率與其濃度成正比。特點:半衰期恒定(大多數(shù)毒物體內(nèi)過程屬這類)零級速率過程

(zeroorderrateprocess)指毒物在機體內(nèi)隨時間改變速率過程與濃度無關。特點:單位時間內(nèi)消除毒物量恒定(部分需要載體轉運或限速酶代謝毒物體內(nèi)過程屬這類)42/51房室模型(compartmentmodel)一室模型(one-compartmentmodel)多室模型(multi-compartmentmodel)

中央室(centralcompartment

)—血供豐富組織臟器

周圍室(peripheralcompartment)—血供少組織臟器室(Compartments)是指血液流速及與外源化學物親和性相同一批組織，不是真實生理/解剖部位43/51一室模型：化學物進入機體后瞬時均勻地分布至各部位i.v.bolusinjection吸收消除化學物44/51二室模型:外源化學物進入機體后，在一些部位(中央室)濃度快速達平衡，在另一些部位(周圍室)轉運有一個逐步分布與到達平衡過程i.v.bolusinjection化學物周圍室吸收消除中央室分布45/51基本參數(shù)消除半減期(t1/2)--化學物從機體降低二分之一所需時間，是表示消除速度參數(shù),單位min或h

表觀分布容積