腎功能不全患者的抗凝藥物選擇

腎功能不全患者的抗凝藥物選擇口服抗凝藥多年使用，經(jīng)歷了時間的考驗；1INR評價抗凝強度；2維持目標INR的能力仍可提高；56漏服一、二劑通常不會產(chǎn)生臨床問題。61多種拮抗藥；3價格便宜；4華法林優(yōu)點第2頁,共24頁，2024年2月25日，星期天口服抗凝藥起效/停藥可逆性慢；1劑量反應難于預測；2監(jiān)測麻煩；56高出血率。61治療劑量范圍窄；3藥物和食物相互反應；4華法林缺點第3頁,共24頁，2024年2月25日，星期天新型口服抗凝藥（NOAC）依度沙班利伐沙班阿哌沙班達比加群NOAC第4頁,共24頁，2024年2月25日，星期天與華法林相比，AFIII期臨床試驗Re-LYROCKET-AFARISTOTLEENGAGEAF-TIMI48DrugDabigatranRivaroxabanApixabanEdoxabanDose(mg)Freq150,110BID20(15*)QD5(2.5*)BID60*,30*QDN18,11314,26618,206>21,000DesignPROBE2xblind2xblind2xblindCHADS2≥1≥2≥1≥1AFcriteriaAF<6mthsAF(>1in<30d)AForAFl<12mthsAF<12mths*Doseadjustedinpatientswith↓drugclearance.**Maxof10%withCHADS-2score=2andnostroke/TIA/SEEPROBE=prospective,randomized,open-label,blindedendpointevaluation VKA=VitaminKantagonist第5頁,共24頁，2024年2月25日，星期天NOAC.VS.華法林

Warfarin

Apixaban DabigatranRivaroxaban※用法簡便※藥代動力學特性穩(wěn)定※不需要常規(guī)監(jiān)測凝血指標※藥物作用較少受食物和其他藥物影響第6頁,共24頁，2024年2月25日，星期天CustomerIPSSCMIRMPRMERPEIPNOAC的不足51、臨床研究是在嚴密監(jiān)測下、選定人群中進行的研究，在真實世界廣泛應用時還有待于進一步評價其安全性。2、對于藥物療效判斷的實驗室檢測手段也有待于進一步完善。不需常規(guī)實驗室檢測方便患者應用是新型抗凝藥物的優(yōu)勢，但臨床醫(yī)生仍然需要有客觀檢測指標用于不同患者的抗凝評價。3、新型抗凝制劑的拮抗劑研發(fā)需要完善，以備緊急情況下逆轉(zhuǎn)抗凝效應。4、在一些其它病理情況下的治療尚缺乏評價如：人工瓣膜置換和瓣膜修補術后患者的應用情況。5、治療成本：新型抗凝藥物的價格也將影響患者的應用。6、對于腎功能不全及高齡患者應用新型抗凝藥物時應注意藥物排泄的問題，新型抗凝藥物中尤其是達比加群80%從腎臟排泄，應如何調(diào)整劑量及降低風險有待于進一步評價。第7頁,共24頁，2024年2月25日，星期天NOAC(說明書)達比加群

在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能受損的患者（CrCL<30mL/min）。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能受損患者中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療。輕、中度腎功能受損患者無需調(diào)整劑量，對于中度腎功能受損患者（肌酐清除率為30～50ml/min），應當每年至少進行一次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應當對腎功能進行評估。利伐沙班在重度腎損害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。不建議將利伐沙班用于肌酐清除率<15mL/min的患者。肌酐清除率為15-29mL/min的患者應慎用利伐沙班。

當合并使用可以升高利伐沙班血藥濃度的其它藥物時，中度腎損害(肌酐清除率30-49mL/min)患者應該慎用利伐沙班。第8頁,共24頁，2024年2月25日，星期天NOAC(指南)達比加群2012AHA/ASA口服抗栓藥預防非瓣膜性房顫卒中的科學建議：在有至少1種額外危險因素且肌酐清除率(CrCl)>30mL／min的非瓣膜性AF患者中，達比加群酯150mg，每天2次預防初發(fā)和再發(fā)腦卒中是有效的華法林替代選擇(I，B)；伴有至少1種危險因素且CrCI低(15～30mL／min)的AF患者可以考慮應用達比加群酯75mg，每天2次，但其安全性和療效并未確定(IIb，C)；由于尚無數(shù)據(jù)支持在伴有更嚴重腎衰竭患者中應用達比加群酯，因而達比加群酯不推薦用于CrCl<15mL／min的患者(Ⅲ，C)。利伐沙班

Stroke,2013;43(12):3442-53.2013利伐沙班臨床應用中國專家建議:所有非瓣膜病房顫患者應該定期評估腎功能(Ccr或腎小球濾過率)。輕度腎功能不全(Cer50～80ml/min)：劑量20mg，1次／d，建議每年復查腎功能。中度腎功能不全(Cer30～49ml/min)：劑量15mg，1次／d，建議每半年復查腎功能。重度腎功能不全(Ccr15～29ml/min)：慎用利伐沙班，如需使用，劑量為15mg，1次/d；每3個月復查腎功能。Ccr<15ml/min：不建議使用利伐沙班；對已用藥患者，如腎功能惡化至Ccr<l5ml／min，應停藥。中華內(nèi)科雜志,2013;52(10):897-902.第9頁,共24頁，2024年2月25日，星期天不同口服抗凝藥的腎臟排泄性質(zhì)達比加群利伐沙班阿哌沙班華法林靶點凝血酶Ⅹa因子Ⅹa因子ⅡⅦⅨⅩa因子前體藥物是否否否生物利用度6%80%60%100%給藥劑量b.i.d.(o.d.)o.d.(b.i.d)b.i.d.o.d.半衰期12-14h7-11h12h36-42h腎排泄80%33%（66%）25%-監(jiān)測否否否是相互作用P-gp3A4/P-gp3A4CYP2C8起效時間1-4h1-4h1-4h72h第10頁,共24頁，2024年2月25日，星期天華法林2014AHA/ACC/HRS房顫指南對嚴重腎功能不全的患者推薦使用華法林抗凝第11頁,共24頁，2024年2月25日，星期天華法林最新研究

研究者對SWEDEHEART前瞻性注冊研究(2003-2010)中24317例急性心肌梗死合并房顫患者進行了分析。該研究覆蓋了瑞典所有提供心臟病急診的醫(yī)院。出院時，21.8%（5259）的患者被處方華法林，51.7%的患者有慢性腎臟疾?。–KD，定義為估算腎小球濾過率[eGFR]＜60ml/min/1.73m2）。JAMA.2014;311(9):919-28.第12頁,共24頁，2024年2月25日，星期天華法林最新研究主要終點：復合終點（出院1年內(nèi)發(fā)生死亡、心梗、缺血性卒中）出血事件（出院1年內(nèi)發(fā)生出血性卒中、胃腸道出血等）JAMA.2014;311(9):919-28.第13頁,共24頁，2024年2月25日，星期天JAMA.2014;311(9):919-28.第14頁,共24頁，2024年2月25日，星期天華法林最新研究JAMA.2014;311(9):919-28.

依據(jù)腎功能分組

HR(95%CI)

所有患者

0.73

(0.68–0.78)

eGFR

＞60

0.73

(0.65–0.81)

eGFR

＞30to60

0.73

(0.66–0.80)

eGFR

＞15to30

0.84

(0.70–1.02)

eGFR＜15

0.57

(0.37–0.86)

急性心肌梗死合并房顫患者1年復合終點的HR和95%CI

第15頁,共24頁，2024年2月25日，星期天華法林最新研究JAMA.2014;311(9):919-28.

依據(jù)腎功能分組

HR(95%CI)

所有患者

1.02（0.86-1.20）

eGFR

＞60

1.10

(0.86–1.41)

eGFR

＞30to60

1.04

(0.81–1.33)

eGFR

＞15to30

0.82

(0.48–1.39)

eGFR＜15

0.52

(0.16–1.65)

急性心肌梗死合并房顫患者1年出血風險的HR和95%CI

第16頁,共24頁，2024年2月25日，星期天華法林最新研究JAMA.2014;311(9):919-28.

※在多變量分析中，調(diào)整年齡、性別、中心、eGFR、心血管合并癥、腫瘤、血運重建治療和心血管用藥等因素后，與未使用華法林的患者相比，使用華法林者1年時死亡、心肌梗死再入院或缺血性卒中的復合終點發(fā)生率顯著降低，獨立于eGFR水平。

※任何eGFR分層的患者（正常到＜15ml/min/1.73m2）中，使用華法林均未顯著增加調(diào)整后的出血風險（HR1.02，95%CI：0.86～1.20）。第17頁,共24頁，2024年2月25日，星期天治療窗內(nèi)時間(

TTR)TTR(TimeinTherapeuticRange)※口服華法林期間達到目標INR時間的百分比※分析評價口服抗凝劑的療效差異

ArchInternMed,2007,167(3):239-45.第18頁,共24頁，2024年2月25日，星期天

ArchInternMed,2007,167(3):239-45.SPORTIFIII和V

TTR<60%

TTR60-75%

TTR>75%結(jié)果TTR<60%TTR60-75%TTR>75%死亡率,%4.21.841.69嚴重出血,%3.851.961.58中風/外周栓塞,%2.101.341.07第19頁,共24頁，2024年2月25日，星期天SAMe-TT2R2

評分

CHEST,2013,144(5):1555-63.第20頁,共24頁，2024年2月25日，星期天SAMe-TT2R2

評分

CHEST,2013,144(5):1555-63.第21頁,共24頁，2024年2月25日，星期天SAMe-TT2R2

評分

CHEST,2013,144(5):1555-63.第22頁,共24頁，2024年2月