ITP診斷治療中國專家共識(shí)

ITP診斷治療中國專家共識(shí)關(guān)注ITP原發(fā)免疫性血小板減少性癥（primaryimmunethrombocytopenia,ITP；以往也稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病。發(fā)病主要機(jī)制：體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞；體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，導(dǎo)致血小板生成不足骨髓脾臟AB-PLTPlateletRateABC654321正常ITP發(fā)生慢性ITP舊模式慢性ITP+

TPO正常PLT破壞C慢性ITP新模式循環(huán)池血小板血小板生成不足是慢性ITP的重要發(fā)病機(jī)制Incidence:~

3newcasesx100,000person-yearsPrevalence:~20casesx100,000person-years121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100TotalAge(years)Meanannualincidence

(per100,000person-years)FemalesMalesSchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.AverageannualITPincidencebyagegroupandgender(n

=

1145)Eventsperpatient-yearFatal0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<40Age(years)40–60>60Non-fatal2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<40Age(years)40–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.Estimatedannualrateofbleeding

accordingtoagegroup慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較：高血壓(P<0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人內(nèi)容提要ITP國際工作組ITP診斷治療中國專家共識(shí)國際背景為規(guī)范ITP的命名、分期和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，2007年成立了由來自意大利、美國、法國、英國、加拿大、澳大利亞、西班牙、奧地利和瑞士的20位知名專家組成的ITP國際工作組。該工作組于2007年10月在意大利的維琴察（Vincenza）舉行了為期兩天的共識(shí)會(huì)議。工作報(bào)告于2007第49屆ASH期間正式成文，并發(fā)表于（Blood200912;113(11):2386-93）Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.國際工作組專家共識(shí)國內(nèi)背景為了提高國內(nèi)ITP診治水平,由中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)會(huì)血栓與止血學(xué)組召集的第二次“ITP診斷治療專家共識(shí)會(huì)”于2009年4月在山東省威海市舉行。由中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)會(huì)血栓與止血學(xué)組召集的第三次“ITP診斷治療專家共識(shí)會(huì)”于2010年11月在云南省騰沖縣舉行ITP國內(nèi)專家共識(shí)成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識(shí)[修訂版]侯明中華血液學(xué)雜志

2011;32(3):214-216ITP國內(nèi)專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志

2012;3(11):975-977成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(shí)（2012年版）至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常。脾臟一般不增大。骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查

ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）—ITP的診斷診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門螺桿菌檢測、HIV、HCVITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）—ITP的診斷新診斷的ITP：指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP：指確診后3?～12個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的ITP患者。ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）—ITP的分型重癥ITP：指血小板＜10×109/L，且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。難治性ITP：指滿足以下所有三個(gè)條件的患者：①脾切除后無效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療以降低出血的危險(xiǎn)；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）—ITP的分型成人ITP患者血小板≥30×109/L，無出血表現(xiàn)，且不從事增加患者出血危險(xiǎn)的工作或活動(dòng)，發(fā)生出血的危險(xiǎn)性比較小，可不予治療，只予觀察和隨訪。若患者有出血癥狀，無論此時(shí)血小板減少程度如何都應(yīng)該積極治療。ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）—ITP的治療原則ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）—ITP的治療原則

在下列臨床過程中，血小板數(shù)的安全值分別為：①口腔科檢查：≥10×109/L；②拔牙或補(bǔ)牙：≥30×109/L；③小手術(shù)：≥50×109/L；④大手術(shù)：≥80×109/L；⑤自然分娩：≥50×109/L；⑥剖腹產(chǎn)：≥80×109/L。緊急治療重癥ITP患者（血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L），伴胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動(dòng)性出血或需要急診手術(shù)時(shí)，應(yīng)迅速提高患者血小板計(jì)數(shù)至安全水平（血小板數(shù)≥50×109/L）。對(duì)于病情十分危急，須立即提升血小板的患者應(yīng)給予隨機(jī)供者的血小板輸注。還可選用IVIg（1.0g/kg×2-3天）和/或甲基強(qiáng)的松龍(1.0g/d×3天)。其他治療措施包括停用抑制血小板功能的藥物、控制高血壓、局部加壓止血、口服避孕藥控制月經(jīng)過多，以及應(yīng)用纖溶抑制劑（如止血環(huán)酸、6-氨基已酸）等。如上述治療仍不能控制出血，可以考慮使用重組人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）。一線治療腎上腺糖皮質(zhì)激素：潑尼松大劑量地塞米松靜脈輸注丙種球蛋白（IVIg）治療成人ITP的治療二線治療藥物治療脾切除

TPO及其受體激動(dòng)劑:特比澳；雷米斯汀;艾曲泊帕抗CD20單克隆抗體：利妥昔單抗硫唑嘌呤環(huán)孢素A達(dá)那唑長春堿類成人ITP的治療ITP診斷治療專家共識(shí)—

ITP的療效判斷完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒有出血。有效(R)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血。無效(NR)：治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測兩次，其間至少間隔7天。人重組TPO、Romiplostim(AMG-531)和Eltrombopag(SB-497115)治療ITP現(xiàn)狀人重組TPO、Romiplostim(AMG-531)和Eltrombopag(SB-497115)治療ITP的機(jī)制和作用靶點(diǎn)人重組TPO

---在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的全長糖基化重組人血小板生成素（rhTPO）國外沒有第一代促血小板生成劑治療慢性ITP的大宗病例報(bào)告。由于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PEG-rhMGDF給藥后可產(chǎn)生中和性抗體，能與內(nèi)源性TPO起交叉反應(yīng)并導(dǎo)致持久性血小板減少，美國已停止對(duì)其進(jìn)行臨床試驗(yàn)。由于多種原因，美國在完成rhTPOⅠ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)后也駐足不前。目前全球僅在中國有rhTPO（沈陽三生）上市。rhTPO治療成人慢性難治性ITPrhTPO治療成人慢性難治性ITP（病程>6個(gè)月，正規(guī)糖皮質(zhì)激素+達(dá)那唑、免疫抑制劑治療或脾切除無效，血小板計(jì)數(shù)<3萬/μL）近期有效（血小板升至5萬/μL或較原水平升高3萬/μL以上）率為85.3%（70/82例）。

趙永強(qiáng)等中華內(nèi)科雜志2004年8期

AMG531（Romiplostim）治療ITP

----AMG531結(jié)構(gòu)中含有能與TPO-R結(jié)合的四肽結(jié)構(gòu)域（安進(jìn)）

Kuter等治療62例未切脾的慢性ITP患者AMG531治療組總有效率（持續(xù)有效率+短期有效率）分別為87.8%和14.3%。Gernsheimer等治療63例脾切除后慢性ITP患者，AMG

531組的總有效率為78%，持續(xù)有效率為38%。1例患者發(fā)生血栓，1例患者出現(xiàn)骨髓網(wǎng)狀纖維化。Bussel報(bào)告了AMG

531治療的長期安全性和有效性結(jié)果。112例（82%）患者治療有效（血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L，且較基礎(chǔ)值升高至少1倍）。中位起效時(shí)間為2周，自試驗(yàn)開始4周起，每周處于有效標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的患者比例穩(wěn)定在52%~73%。常見不良事件為頭痛（31%）、乏力（24%）、腹瀉（24%）、鼻衄（23%）、鼻咽炎（21%）和關(guān)節(jié)痛（20%），發(fā)生率與劑量無顯著相關(guān)性。Blood.2009Mar5;113(10):2161-71.Lancet.2008Feb2;371(9610):395-403

Eltrombopag

(Promacta

/Revolade)

----是一種的小分子TPOR激動(dòng)劑

(葛蘭素史克）BusselJB等23個(gè)國家63個(gè)中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，114名ITP患者分別接受eltrombopag50～75mg/d和安慰劑治療。結(jié)果顯示6周后血小板數(shù)等于或超過5萬/μL;治療組的出血事件發(fā)生率明顯低于安慰劑組,兩組的臨床顯著出血發(fā)生率分別為16%和36%另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究118名ITP患者為期6周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也顯示,本品30、50和75mg劑量組中分別有28%、70%和81%的受試者達(dá)到同上的主要終點(diǎn)指標(biāo)預(yù)期,而安慰劑組的此療效率僅為11%(P<0.001);不良反應(yīng)為頭痛、惡心、鼻咽炎和腹瀉,其中頭痛發(fā)生率相似。NEnglJMed.2007Nov;357:2237-47.Lancet2009Feb;373:641-8.

應(yīng)用前景和潛在問題第二代促血小板生成劑有引發(fā)血栓和導(dǎo)致不可逆骨髓網(wǎng)狀纖維增生的潛在危險(xiǎn)。

------原因在于此類藥物不僅升高血小板計(jì)數(shù)，而且可誘導(dǎo)血小板活化，另外也不排除引起高凝傾向的可能。

------骨髓網(wǎng)狀纖維增生可能與藥物促使巨核細(xì)胞分泌某些生長因子（如轉(zhuǎn)化生長因子β）相關(guān)利妥昔單抗治療ITPRituximab的治療ITP機(jī)制清除CD20+B細(xì)胞克隆增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能B細(xì)胞2.補(bǔ)體系統(tǒng)1.ADCC3.誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡Rituximab治療前后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的變化Stasi等對(duì)ITP患者Rituximab治療前后用流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs，CD4+FOXP3+T細(xì)胞）數(shù)量，用細(xì)胞增殖檢測法測定Tregs的調(diào)節(jié)功能結(jié)果--治療前ITP患者的Tregs數(shù)量減少，抑制功能減弱。克隆分析顯示Tregs呈多克隆性--Rituximab治療后，Tregs數(shù)量恢復(fù)，調(diào)節(jié)功能也恢復(fù)，特別是治療有效的患者，恢復(fù)更明顯結(jié)論：活動(dòng)性ITP患者存在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞靶向治療可改善這種情況Blood.2008Aug15;112(4):1147-50

A組:地塞米松40mgd1~4B組:地塞米松40mg

d1~4+美羅華375mg/m2IV,分別于第7,14,21,28天地塞米松+標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅華

VS地塞米松用于治療初治的成年ITP患者全球第一項(xiàng)美羅華治療ITP的隨機(jī)對(duì)照臨床研究Zajaetal.Blood.2010Apr8;115(14):2755-62.持續(xù)緩解(month+6)PLT50x109/L(持續(xù)緩解)PLT100x109/LPLT150x109/LDexaDexa+RTXPDexaDexa+RTXPDexaDexa+RTXPITT36%63%0.00433%53%0.01925%43%0.02948例患者中位隨訪期(18個(gè)月):臨床評(píng)估療效/安全性

美羅華100mgIVD1、D8、D15、D22

評(píng)價(jià)指標(biāo)：總有效率（OverallResponse）完全緩解率（CompleteResponse）低劑量美羅華

用于治療成年ITP患者臨床研究Zajaetal.EurJHaematol2010Oct;85(4):329-34.早期緩解PLT>50x109緩解PLT>50x10912and24monthcumulativerelapse-freesurvival比例39.5%60.5%61%and45%小劑量利妥昔單抗治療慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜療效分析利妥昔單抗(100mg,每周1次,共4次)治療26例對(duì)