派羅欣治療核苷(酸)類似物經(jīng)治患者實(shí)現(xiàn)持久免疫控制1225教材

派羅欣治療核苷（酸）類似物經(jīng)治患者實(shí)現(xiàn)持久免疫控制目錄核苷(酸)類似物經(jīng)治患者治療現(xiàn)狀亟待關(guān)注核苷(酸)類似物經(jīng)治患者再治療臨床目標(biāo)派羅欣治療核苷(酸)類似物經(jīng)治患者實(shí)現(xiàn)持久免疫控制隨著慢乙肝抗病毒治療的廣泛開展，核苷(酸)類似物經(jīng)治患者的停藥期望呼聲漸高《中國慢乙肝患者臨床治療需求調(diào)研》結(jié)果：超過90%的患者渴望通過有限療程獲得安全停藥機(jī)會(huì)，63%的患者希望通過1-2年療程就安全停藥近三成患者誤認(rèn)為HBVDNA轉(zhuǎn)陰即“治愈”而自行停藥停藥患者中有高達(dá)96%的患者因復(fù)發(fā)等原因而不得不重新服藥治療接受核苷(酸)類似物治療能停藥嗎？《中國慢乙肝患者臨床治療需求調(diào)研》吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)核苷（酸）類似物經(jīng)治患者的定義所謂慢性乙型肝炎經(jīng)治患者應(yīng)有兩種情況：一類是正在接受治療的患者，但未獲得臨床理想的應(yīng)答，僅有病毒學(xué)應(yīng)答一類是接受過24周以上治療，現(xiàn)已停藥復(fù)發(fā)的患者任紅.中華肝臟病雜志.2011.藥物治療時(shí)間停藥前患者特征隨訪時(shí)間復(fù)發(fā)率HBeAg陽性慢乙肝拉米夫定96周病毒學(xué)應(yīng)答但無血清學(xué)應(yīng)答24周86%阿德福韋33個(gè)月HBVDNA低于檢測(cè)下限(70copies/ml)48周95%HBeAg陰性慢乙肝恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋18個(gè)月以上HBVDNA水平不可測(cè)12個(gè)月以上73.3%拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋替諾福韋1年以上HBVDNA水平不可測(cè)14月79%拉米夫定48周HBVDNA<400copies/mL24周90%阿德福韋48周HBVDNA<1000copies/mL2年92%不同研究中慢乙肝患者病毒學(xué)應(yīng)答后停藥的復(fù)發(fā)率核苷(酸)類似物治療慢乙肝病毒學(xué)應(yīng)答者停藥后復(fù)發(fā)率高ChoSWetal,AASLD2012Abstract:336;HansenBEetal,AASLD2012Abstract:447;Marcellin,etal.NEJM2004;Hadziyannisetal.NEnglJMed2005ZhangX,etal.EASL2012;JungYK,etal.KoreanJHeoatol.2011.17;261-267.核苷(酸)類似物長(zhǎng)期治療

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低1.姚光弼,等.肝臟,2007；2.MaoYM,etal.APASL2009.3.姚光弼,等.中華肝臟病雜志.2009；4.JiaJD,etal.JHepatology.2007;5.HeathcoteEJ,etal.Gastroenterology.2010.2-5年的核苷(酸)類似物治療實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比例不足30%數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對(duì)照拉米夫定5年1阿德福韋酯5年2恩替卡韋3年3替比夫定2年4HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%)替諾福韋3年527.5%29.0%27.0%010203040n=204n=138n=225n=480n=214506070809030.0%26.0%10030%核苷(酸)類似物治療發(fā)生的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換停藥后不持久EASLGuideline.2012.與PEG-IFN相比，核苷(酸)類似物停藥后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的持久性差核苷(酸)類似物治療發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者即使鞏固治療依然面臨較高的復(fù)發(fā)率39例亞裔慢性乙型肝炎患者，在核苷（酸）類似物*治療（5-63個(gè)月）出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并接受鞏固治療(1-55個(gè)月)后停藥《慢性乙型肝炎防治指南》推薦的核苷（酸）類似物治療停藥標(biāo)準(zhǔn)：在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,再鞏固至少1年(經(jīng)過至少兩次復(fù)查,每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者,可考慮停藥*拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋治療11-59個(gè)月，HBVDNA0.27lgIU/ml復(fù)發(fā)：連續(xù)2次實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)HBVDNA>100IU/mlP=0.34鞏固治療時(shí)間n=39n=10n=10n=19慢性乙型肝炎防治指南.2011;ChaungKT,etal.JClinGastroenterol.2012.核苷(酸)類似物長(zhǎng)期治療面臨耐藥問題EASLGuideline2012.243849677031118291008060402001年2年3年4年5年百分比（%）拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定0.20.51.24170幫助核苷(酸)類似物經(jīng)治患者實(shí)現(xiàn)安全停藥

日益成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)大量核苷（酸）類似物經(jīng)治患者面臨停藥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)病毒學(xué)應(yīng)答者血清學(xué)應(yīng)答者停藥復(fù)發(fā)者耐藥患者……核苷(酸)類似物經(jīng)治患者停藥期望強(qiáng)烈HOWTOSTOP?目錄核苷(酸)類似物經(jīng)治患者治療現(xiàn)狀亟待關(guān)注核苷(酸)類似物經(jīng)治患者再治療臨床目標(biāo)派羅欣治療核苷(酸)類似物經(jīng)治患者實(shí)現(xiàn)持久免疫控制2012年EASL指南更新強(qiáng)調(diào)：

將“停藥后”持久應(yīng)答作為治療終點(diǎn)治療終點(diǎn)EASLGuideline2009.EASLGuideline2012.EASL20122009年EASL理想的治療終點(diǎn)：持久的HBsAg清除，伴或不伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換滿意的治療終點(diǎn)：持久的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換可接受的治療終點(diǎn)：維持HBVDNA檢測(cè)不到或持久的HBVDNA檢測(cè)不到2012年EASL理想的治療終點(diǎn)：停藥后持久的HBsAg清除，伴或不伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換滿意的治療終點(diǎn)：停藥后持久的病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或生化學(xué)應(yīng)答可接受的治療終點(diǎn)：維持病毒學(xué)緩解(PCR法檢測(cè)，HBVDNA低于檢測(cè)限)持久免疫控制——無需治療的安全區(qū)域經(jīng)有限療程的治療，患者實(shí)現(xiàn)持久免疫控制（近似“非活動(dòng)攜帶”的狀態(tài)），可實(shí)現(xiàn)“停藥后”持久應(yīng)答長(zhǎng)期預(yù)后良好，HBsAg清除幾率會(huì)持續(xù)增加免疫耐受HBeAg（+）,抗HBe（-）HBeAg（-）,抗HBe（+）HBsAg+HBsAg-ALT水平HBsAg狀態(tài)HBVDNA低于檢測(cè)限HBeAg/

抗HBe狀態(tài)HBVDNA

>109copies/mLHBVDNA水平免疫清除非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)安全區(qū)域*無需治療無需治療自然史提示：進(jìn)入免疫控制期可實(shí)現(xiàn)“停藥后”持久應(yīng)答，應(yīng)盡早通過藥物治療獲得持久免疫控制派羅欣雙重作用機(jī)制

實(shí)現(xiàn)持久免疫控制更具優(yōu)勢(shì)核苷/核苷酸類似物派羅欣抗病毒作用抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用T輔助細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞B細(xì)胞PEG-IFN治療核苷經(jīng)治患者

提高HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答12例接受NA治療的患者在HBVDNA不可測(cè)

后加用PEG-IFN治療加用PEG-IFN治療后HBV特異性CD4T細(xì)胞較基線上升，8周時(shí)達(dá)峰2例患者加用PEGIFN治療后HBsAg水平持續(xù)下降，實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

Abstract:1857SprinzlMFetal,AASLD2012P=0.0195CD4T細(xì)胞(%)派羅欣是核苷（酸）經(jīng)治患者

實(shí)現(xiàn)持久免疫控制的首選聚乙二醇干擾素核苷(酸)類似物持久緩解維持緩解HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換ALT復(fù)常HBVDNA檢測(cè)不到ALT復(fù)常

時(shí)間（年）持久免疫控制持久免疫控制停藥后易復(fù)發(fā)目錄核苷(酸)類似物經(jīng)治患者治療現(xiàn)狀亟待關(guān)注核苷(酸)類似物經(jīng)治患者再治療臨床目標(biāo)派羅欣治療核苷(酸)類似物經(jīng)治患者實(shí)現(xiàn)持久免疫控制派羅欣治療核苷(酸)類似物經(jīng)治血清學(xué)應(yīng)答患者派羅欣治療核苷(酸)類似物經(jīng)治病毒學(xué)應(yīng)答患者派羅欣治療核苷(酸)類似物經(jīng)治復(fù)發(fā)患者派羅欣治療核苷(酸)類似物經(jīng)治耐藥患者恩替卡韋持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的HBeAg陽性慢乙肝患者換用聚乙二醇干擾素治療實(shí)現(xiàn)HBsAg清除（OSST）ETV(0.5mg/日)

(N=200)換用派羅欣180μg/周48周(n=100)ETV（0.5mgQd）8周HBVDNA≤103copies/mlqHBeAg<100PEIU/ml9-36個(gè)月

ETV0.5mg/日48周(n=100)主要終點(diǎn)：治療末（48周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換次要終點(diǎn)：48周HBsAg清除隨機(jī)、多中心、開放性研究NingQetal,AASLD2012.Abstract0216.相比繼續(xù)恩替卡韋治療，換用派羅欣HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高48周應(yīng)答率(%)2080100040HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換15.5HBVDNA

<1000copies/mLHBsAg清除6.09.304.10ETV(n=100)派羅欣(n=97)p=0.0314P<0.0001p=0.0014p=0.05696090.063.9NingQetal,AASLD2012.Abstract0216.換用派羅欣治療中發(fā)生病毒學(xué)反彈者與持續(xù)抑制者安全性及應(yīng)答率相當(dāng)39例患者出現(xiàn)病毒學(xué)反彈(HBVDNA≥1000copies/ml)病毒學(xué)反彈者沒有出現(xiàn)相關(guān)的安全性問題病毒學(xué)反彈者與持續(xù)抑制者的基線及48周治療期間平均ALT水平相當(dāng)病毒學(xué)反彈者與持續(xù)抑制者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相當(dāng)（10.3%vs19%，P=NS）NingQetal,AASLD2012.Abstract0216.基線HBeAg清除+HBsAg<1500IU/mL者48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

與HBsAg清除率更高48周應(yīng)答率(%)<1500IU/mL≥1500IU/mLHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

HBsAg清除

基線HBeAg狀態(tài)0/296/164/162/292/123/232/121/23p=0.016737.56.9p=NS16.713.0p=NS16.74.4p=0.012225.00NingQetal,AASLD2012.Abstract0216.No.患者（應(yīng)答者/無應(yīng)答者）派羅欣13/8015/7915/7615/7213/70ETV6/896/916/916/886/8613402012243648周P=0.0002*P=0.3716*派羅欣應(yīng)答者HBsAg降幅更明顯派羅欣應(yīng)答者ETV應(yīng)答者派羅欣無應(yīng)答者ETV無應(yīng)答者HBsAg平均值(log10IU/mL)應(yīng)答：48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換*P值，48周時(shí)應(yīng)答者與無應(yīng)答者相比NingQetal,AASLD2012.Abstract0216.派羅欣治療核苷(酸)類似物經(jīng)治

病毒學(xué)應(yīng)答患者長(zhǎng)期核苷(酸)類似物治療換用聚乙二醇干擾素單藥治療獲得持續(xù)應(yīng)答：48周隨訪結(jié)果TruongBaTrung&PhamHoangPhiet.PresentedatAASLD2011.PosterP1403.核苷(酸)類似物>1年HBVDNA<102copies/ml

(n=23)換用派羅欣180μg/周

48周(n=23)隨訪

48周如患者發(fā)生以下情況，停用派羅欣HBsAg血清轉(zhuǎn)換:

HBsAg<0.05IU/ml,Anti-HBsAg>10mIU/ml病毒學(xué)復(fù)發(fā):

HBeAg陽性患者

：HBVDNA>105copies/mlHBeAg陰性患者：HBVDNA>104copies/ml結(jié)束治療重新開始核苷(酸)類似物

治療23例長(zhǎng)期核苷(酸)類似物治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答者(13例HBeAg陽性患者，10例HBeAg陰性患者)HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBsAg清除46%40%停藥后隨訪48周患者比例（%）01020304023%54%5060HBeAg陽性HBeAg陰性基線HBsAg<1000IU/ml6/133/134/107/13核苷(酸)類似物治療HBVDNA應(yīng)答者，換用派羅欣治療可實(shí)現(xiàn)停藥后持久的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與HBsAg清除TruongBaTrung&PhamHoangPhiet.PresentedatAASLD2011.PosterP1403.所有7例HBsAg清除的患者基線HBsAg定量均<1000IU/mlA組(n=16)B組(n=16)PEG-IFNα-2a+核苷（酸）類似物0

4824治療時(shí)間（周）NA經(jīng)治（1.5-4年）(N=32)核苷(酸)類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者加用派羅欣治療可提高HBsAg清除率核苷（酸）類似物32例核苷（酸）類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋）治療1.5-4年的慢性乙型肝炎患者加用PEG-IFNα-2a治療或繼續(xù)核苷（酸）類似物治療48周Abstract:0430WuZW,etal,AASLD2012HBVDNA＜103copies/mlHBsAg100-500IU/ml65%（22/32）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換%加用派羅欣治療48周HBsAg定量持續(xù)下降HBsAg清除率/HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率增加5/1612/162/5繼續(xù)核苷（酸）類似物治療組未出現(xiàn)明顯的HBsAg下降及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換Abstract:0430WuZW,etal,AASLD2012HBeAg陰性NA經(jīng)治患者加用派羅欣治療

誘導(dǎo)HBsAg清除10例HBeAg陰性NA經(jīng)治患者加用PEG-IFNα-2a治療96周拉米夫定1例，阿德福韋酯3例，恩替卡韋2例，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯2例，阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋2例HBVDNA低于檢測(cè)限(20IU/ml）至少3年HBsAg：660IU/ml(50-1754IU/ml)基因型D型6例PEG-IFNα-2a停藥后隨訪至少24周QuzanDetal,AASLD2012Abstract:0465HBeAg陰性NA經(jīng)治患者加用派羅欣治療

誘導(dǎo)HBsAg清除1例1例1例加用派羅欣后，9例患者HBsAg水平持續(xù)下降，6例HBsAg清除QuzanDetal,AASLD2012Abstract:0465治療/隨訪中的HBsAg改變3例10例HBeAg陰性NA經(jīng)治患者派羅欣治療核苷(酸)類似物經(jīng)治復(fù)發(fā)患者

派羅欣治療核苷(酸)類似物

抗病毒治療失敗的慢性乙型肝炎患者40例核苷(酸)類似物治療后復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎患者接受派羅欣治療48周，隨訪24周復(fù)發(fā)定義為：核苷(酸)類似物治療≥12個(gè)月，且停藥≥6個(gè)月，HBVDNA≥100,000copies/ml，同時(shí)ALT1.5-10ULN的慢性乙型肝炎患者基線：患者平均HBVDNA7.3lg

copies/ml,ALT110U/ml，近期核苷(酸)類似物治療平均時(shí)間為96±61周，平均停藥時(shí)間為176±88周48072自治療開始的時(shí)間(周)派羅欣

180μg／周

（n=40）隨訪40例既往核苷(酸)類似物停藥后復(fù)發(fā)的慢乙肝患者(HBeAg陽性29例，HBeAg陰性11例)Chanetal.AntiviralTher2008派羅欣治療核苷(酸)類似物復(fù)發(fā)者可實(shí)現(xiàn)持久的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與HBVDNA抑制停藥后隨訪24周患者比例（%）15/296/11HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBVDNA<10,000copies/ml2/4052%55%5%HBsAg清除HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者所有患者Chanetal.AntiviralTher2008停止拉米夫定治療產(chǎn)生生物化學(xué)突破患者應(yīng)用派羅欣治療的有效性研究：無血清學(xué)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者治療策略拉米夫定停止治療(n=50)ALT≥2ULN派羅欣（48周）隨訪24周ALT＜2ULN者排除＞24周50例慢性乙型肝炎患者經(jīng)拉米夫定治療96周后，產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答但無血清學(xué)應(yīng)答聯(lián)合應(yīng)答：HBVDNA＜1000copies/ml且HBeAg清除主要治療終點(diǎn)：持久聯(lián)合應(yīng)答，次要治療終點(diǎn)：治療結(jié)束后聯(lián)合應(yīng)答且HBsAg清除ZhangXetal.TheefficacyofPEGINTERFERONαlfa-2aafterabiochemicalbreakthroughinducedbystoppinglamivudinethreatment:AtherapeuticstrategyforchronichepatitisBlackingserologicalresponseALT<2ULN隨訪如ALT≥2ULN65.1%48周患者應(yīng)答率(%)派羅欣治療48周HBVDNA、HBeAg、HBsAg應(yīng)答率ZhangXetal.EASL2012.HBVDNA轉(zhuǎn)陰：HBVDNA<1000copies/ml派羅欣治療48周停藥后持續(xù)應(yīng)答率高19/43停藥后隨訪24周聯(lián)合應(yīng)答率（%）*22例患者在48周實(shí)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)答聯(lián)合應(yīng)答：HBVDNA＜1000copies/ml且HBe