異基因造血干細(xì)胞移植治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病研究進(jìn)展

異基因造血干細(xì)胞移植治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病研究進(jìn)展關(guān)鍵詞造血干細(xì)胞;移植;治療;白血病通過適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)治療,成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)完全緩解(CR)率可達(dá)到70%-90%,但復(fù)發(fā)率(RR)高,長期生存率僅為30%-40%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于兒童ALL的療效。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)目前已成為治療成人ALL最有效的方法之一,近年來無論在基礎(chǔ)研究還是在臨床應(yīng)用方面均取得了較大進(jìn)展。1、成人ALL預(yù)后因素成人ALL是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病,目前往往根據(jù)ALL的不同預(yù)后選擇個(gè)體化治療,這對于提高療效非常重要。目前比較公認(rèn)的成人ALL預(yù)后相關(guān)因素包括:診斷時(shí)年齡>35歲;白血病計(jì)數(shù)>30×109/L(B-ALL)或>100×109/L(T-ALL);免疫分型為pro-B或early-TALL;細(xì)胞遺傳學(xué)異常如t(9;22)/BCR/ABL(+),t(4;11)/ALL1-AF4(+),t(8;14)/MYC/IGH+,復(fù)雜核型,低亞二倍體/近三倍體等;微小殘留病變(MRD)在誘導(dǎo)治療后仍≥10-3或鞏固治療后≥10-4。具有一項(xiàng)以上不良因素的患者為高危組,反之則為標(biāo)危組。其中細(xì)胞和分子遺傳學(xué)異常以及MRD監(jiān)測是最有意義的預(yù)后因素。2、Allo-HSCT治療成人ALL成人ALL進(jìn)行allo-HSCT的具體時(shí)機(jī)和適應(yīng)癥并沒有完全確定。對于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者,大多認(rèn)為在CR1時(shí)即應(yīng)行allo-HSCT;低?；驑?biāo)危患者CR1是否應(yīng)該行HSCT,各家說法不一。GoldstoneAH等(Blood2008;111:1827)的研究顯示,CR1期的標(biāo)?；颊哌M(jìn)行allo-HSCT較化療或自體移植可獲得較大的益處,提示有相合同胞供者的患者在CR1時(shí)進(jìn)行allo-HSCT能發(fā)揮了最大潛能的GVL效應(yīng),但對年齡偏大的高?；颊邅碇v,移植相關(guān)死亡率可能會抵消復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低,影響總體生存。CornelissenJJ等(Blood2009;113:1375)同樣證明,CR1期進(jìn)行allo-HSCT其5年EFS明顯高于化療/自體移植的患者(60%對42%)。通過危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn),標(biāo)?；颊哌M(jìn)行allo-HSCT獲益更明顯,5年生存率可高達(dá)69%。多項(xiàng)大型的前瞻性試驗(yàn)也得到類似結(jié)果,同胞供者allo-HSCT有較高的復(fù)發(fā)率而無關(guān)供者allo-HSCT有較高的TRM,兩者OS無明顯差異。HSCT前的治療強(qiáng)度,預(yù)處理方案,HSCT后免疫抑制劑的使用,以及各HSCT中心的條件和經(jīng)驗(yàn)都可能影響移植預(yù)后。目前需要更大型的多中心協(xié)作來評價(jià)allo-HSCT作為一線治療的效果,主要是平衡allo-HSCT療效與移植前化療及預(yù)處理毒性的關(guān)系,以降低移植相關(guān)死亡率(TRM),并確定最佳的allo-HSCT時(shí)間。我們的研究結(jié)果顯示,ALL患者持續(xù)緩解約6個(gè)月進(jìn)行allo-HSCT可明顯提高長期生存率,延長化療時(shí)間可致移植相關(guān)死亡率(TRM)明顯增加(中華血液學(xué)雜志2004;25:87)。有研究報(bào)道,有合適供者的患者,一旦達(dá)到CR1,即應(yīng)開始allo-HSCT,多周期化療并不能減低移植后復(fù)發(fā)率,反而增加TRM。我們的研究結(jié)果與國外結(jié)果相似。目前大多數(shù)研究贊同根據(jù)危險(xiǎn)因素進(jìn)行allo-HSCT指征的選擇。2007年美國血液學(xué)年會給出了55歲以下成人ALL根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行allo-HSCT的建議:<40歲的成人ALL患者,若有HLA相合同胞供者,無論高?；驑?biāo)危,CR1時(shí)推薦親屬HLA相合allo-HSCT;若無HLA相合同胞供者,高?；颊逤R1時(shí)建議MUD-HSCT。對具有不良預(yù)后因素(Ph+ALL,誘導(dǎo)治療后MRD>10-3),≥CR2,或原發(fā)難治ALL患者,只要有HLA相合供者均推薦allo-HSCT。在一些研究中心,對所有的患者在CR1即進(jìn)行allo-HSCT以提高治療效果。最近衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)分析證明,在CR1進(jìn)行allo-HSCT具有較好的效價(jià)比。3、影響移植療效的因素3.1預(yù)處理方案對所有患者而言,采用含TBI的預(yù)處理方案者5年DFS率明顯優(yōu)于采用含馬利蘭的預(yù)處理方案者,但最佳TBI劑量仍不明確。我們的研究結(jié)果也證明了這一結(jié)論(中華血液學(xué)雜志2004;25:87)。VP16與TBI聯(lián)合的預(yù)處理方案具有良好的抗淋巴細(xì)胞白血病效果,采用該預(yù)處理方案治療成人ALLCR1患allo-HSCT后3年DFS率達(dá)64%,復(fù)發(fā)率僅為12%。Marks等比較了Cy-TBI和VP16-TBI預(yù)處理方案中不同TBI劑量對預(yù)后的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)處理方案中TBI的劑量(<或>13GY)對CR1期移植的ALL患者在TRM、DFS、OS以及RR方面均無顯著差異。但對于CR2期患者,采用VP16-TBI或者CY-TBI(>13Gy)的方案療效優(yōu)于CY-TBI(<13Gy)方案。因此,作者建議對于ALLCR2患者進(jìn)行allo-HSCT時(shí)宜采用VP16-TBI預(yù)處理方案,采用Cy-TBI方案時(shí)TBI劑量宜≥13Gy。最近ZohrenF等(BMT2009:1-8)臨床資料表明應(yīng)用福達(dá)拉賓、阿姆薩、阿糖胞苷聯(lián)合12GY的TBI具有很強(qiáng)的殺傷ALL細(xì)胞效應(yīng),對高危和復(fù)發(fā)的ALL療效明顯提高,5年EFS為60%。ShigematsuA等應(yīng)用中劑量VP-16、環(huán)磷酰胺和TBI預(yù)處理方案對37例成人ALL預(yù)處理后進(jìn)行血緣或無關(guān)供者HSCT,取得了非常好的治療效果,3年總生存率高達(dá)89.2%,其中10例Ph+ALL全部存活。3.2疾病狀態(tài)和微小殘留病(MRD)ALL患者在CR1期進(jìn)行allo-HSCT療效明顯優(yōu)于CR2及更晚期的緩解狀態(tài)或復(fù)發(fā)與未緩解狀態(tài),復(fù)發(fā)或未緩解療效最差,生存率不到20%。目前用來判斷治療反應(yīng)的更為準(zhǔn)確的方法是檢測MRD,MDR陽性是預(yù)后不良的獨(dú)立的預(yù)后因素。MRD主要通過檢測ALL相關(guān)的免疫表型或特異的融合基因或基因重排,如BCR/ABL,IgH,TCR等。ALL患者移植前后進(jìn)行MRD監(jiān)測對于判斷療效具有重要意義。Spinelli等研究43例高危成人ALL患者allo-HSCT前后MRD狀態(tài)對移植療效的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植前MRD陰性者移植后3年OS率達(dá)80%,陽性者為49%(P=0.017),累積RR分別為0%與46%(P=0.027);移植后100天MRD陰性者RR為7%,明顯低于MRD陽性者(80%,P=0.0006)。3.3GVHD和GVL效應(yīng)盡管GVL效應(yīng)在ALL不象AML和CML明顯,但很多研究也證實(shí)ALL患者allo-HSCT后確實(shí)存在GVL效應(yīng),出現(xiàn)aGVHD或cGVHD均與復(fù)發(fā)率降低相關(guān)。來自骨髓登記處的資料也比較了CR1期患者移植后復(fù)發(fā)率與GVHD的關(guān)系,無GVHD者3年復(fù)發(fā)率為44%,僅發(fā)生aGVHD者3年復(fù)發(fā)率為17%,僅發(fā)生cGVHD者3年復(fù)發(fā)率為20%,兩者均發(fā)生者3年復(fù)發(fā)率為15%,而接受同基因HSCT者3年復(fù)發(fā)率為41%(P<0.01)。實(shí)驗(yàn)研究證明,B-ALL患者allo-HSCT后發(fā)生GVHD的患者對正常B細(xì)胞和惡性B細(xì)胞均有抑制作用,導(dǎo)致復(fù)發(fā)率的降低同時(shí)可造成B細(xì)胞恢復(fù)延遲。實(shí)驗(yàn)研究證明,具有bcr/abl和INK4A/ARF突變細(xì)胞株仍保留對異體反應(yīng)T細(xì)胞的敏感性,說明即使Ph+ALL仍可以通過allo-HSCT和誘導(dǎo)GVL效應(yīng)達(dá)到治療的目的(BBMT2008;14:622)。盡管如此,臨床上ALL移植后復(fù)發(fā)患者給予DLI治療療效甚微,其原因尚未完全闡明。研究表明,與其他腫瘤細(xì)胞相比,ALL細(xì)胞抗原遞呈能力缺陷,HSCT后白血病細(xì)胞生長動力學(xué)異常,T細(xì)胞對ALL細(xì)胞表面抗原早期反應(yīng)差,持續(xù)時(shí)間短。因此,復(fù)發(fā)的ALL患者給予DLI之前先進(jìn)行化療,可能會提高療效。另外,利用患者樹突狀細(xì)胞(DC)遞呈抗原給供者淋巴細(xì)胞,或發(fā)展抗原特異性的T細(xì)胞免疫治療有助于增強(qiáng)供者T細(xì)胞的GVL活性,改善ALL患者預(yù)后。對于高危的ALL患者,進(jìn)行預(yù)防性DLI可以明顯提高生存率,3年EFS由無DLI的37%提高到DLI的62%,但DLI相關(guān)的GVHD是致死的主要原因。4、Ph+ALL的造血干細(xì)胞移植治療Ph+ALL占成人ALL的20%~30%,CR率為雖然與普通ALL差別不大,但復(fù)發(fā)率高,預(yù)后較差。Ph+ALL是allo-HSCT的最佳適應(yīng)癥,在伊瑪替尼臨床應(yīng)用前,即使應(yīng)用allo-HSCT預(yù)后也較差。一組197例Ph+ALL回顧性研究表明,CR1期5年OS率僅為34%,而CR2或復(fù)發(fā)及難治性患者生存率更低。伊瑪替尼臨床應(yīng)用后使Ph+ALL患者allo-HSCT療效明顯提高,是當(dāng)前Ph+ALL治療的一項(xiàng)重大進(jìn)展。伊瑪替尼在Ph+ALL治療中主要有一下幾個(gè)方面:①移植前應(yīng)用于誘導(dǎo)緩解使腫瘤負(fù)荷減到最小,從而可提高移植后的無病生存率;②預(yù)處理過程中加用伊瑪替尼可協(xié)同放化療更多清除殘留白血病細(xì)胞(MRD),從而減少移植后的復(fù)發(fā)率;③移植后的維持治療,對清除MRD,減少復(fù)發(fā)有重要意義。Lee等對29例Ph+ALL患者采用伊瑪替尼與傳統(tǒng)化療交替治療,CR率為79.3%。其中25例患者在CR1期進(jìn)行allo-HSCT,中位隨訪25個(gè)月,3年RR和NRM率分別為3.8%和18.7%,DFS率、OS率均為78.1%,明顯優(yōu)于歷史對照(38.7%,P<0.001)。這說明伊瑪替尼用于移植前治療可提高移植患者的生存率。Wassmann等對Ph+ALL患者比較了伊瑪替尼與化療同時(shí)治療和交替治療的療效差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時(shí)治療組有較高的BCR/ABL融合基因轉(zhuǎn)陰率(52%VS19%,P=0.01)。因此,移植前同時(shí)應(yīng)用伊瑪替尼與化療或許能進(jìn)一步提高療效。此外,為減少移植后復(fù)發(fā),Carpenter等研究伊瑪替尼用于Ph+ALL(15例)、加速或急變期CML(7例)allo-HSCT后預(yù)防復(fù)發(fā)的耐受性與有效性。從植活開始,給予格列衛(wèi)維持治療一年,中位劑量400mg/d。中位隨訪1.4年,17例患者DFS,而15例Ph+ALL患者移植后12例處于分子緩解狀態(tài),同時(shí)發(fā)現(xiàn)伊瑪替尼的藥物耐受性較好。因此,伊瑪替尼用于移植后預(yù)防復(fù)發(fā)是安全可行的。也有文章報(bào)道了伊瑪替尼治療Ph+ALL移植后MRD(+)患者的療效,52%的患者中位用藥1.4個(gè)月后bcr/abl轉(zhuǎn)陰,轉(zhuǎn)陰者獲得持續(xù)分子緩解,而用藥6~10周BCR/ABL融合基因持續(xù)陽性者,幾乎都會復(fù)發(fā)。5、總結(jié)和展望總之,allo-HSCT是治療成人ALL最有效的方法之一,根據(jù)預(yù)后因素進(jìn)行危險(xiǎn)度評估可以讓更多的CR1患者從中受益。改進(jìn)預(yù)處理方案可減少復(fù)發(fā)率和移植相關(guān)死亡率,從而改善移植的治療效果。對于高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性DLI可減少復(fù)發(fā)率,但由此誘發(fā)的GVHD和骨髓移植是造成死亡的主要原因,進(jìn)一步完善DLI的輸注方式使其更安全是將來的研究方向。對于移植后復(fù)發(fā)患者單獨(dú)DLI效果較差,聯(lián)合化療可提高療效。移植前后監(jiān)測MRD具有十分重要的意義,提高M(jìn)RD檢測水平,將MRD監(jiān)測用于ALL患者移植后的隨訪分析中,為判斷分子水平復(fù)發(fā),進(jìn)行早期治療提供選擇。伊瑪替尼用于Ph+ALL患者allo-HSCT前后均顯示出良好的效果,其長期作用還有待進(jìn)一步研究。參考資料[1]黃文榮,造血干細(xì)胞移植治療白血病的某些進(jìn)展,《內(nèi)科急危重癥雜志》,2005;11(3):109-111[2].造血干細(xì)胞治療白血病,《臨床內(nèi)科雜志》,2006,23(9):581.[3]夏凌輝,非親緣異基因造血干細(xì)胞治療白血病的臨床研究,《華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版》2007,36(2):253-255[4]李玉福,非清髓異基因造血干細(xì)胞移植治療白血病療效觀察,《醫(yī)藥論壇雜志》2007;28(17):51-53[5]BernettMJ,EavesCJ,PhilisGL,etal.Autologouswithculturedmarrowinchronicmyelogenousleukemia:Resultofapilotstudy,Blood2009,84:724[6]BorowitzMJ,DevidasM,HungerSP,etal.Clinicalsignitleaneeofminimalresidualdiseaeinchildhoodacute,lymphoblastieleukemiaanditsrelationshiptootherprognosticfactionalChildren'sOneolo-gyGroupstudy[J].Blood,2008,111(12):5477—5485.[7]GilesRV,SpillerDG,GreenJA,etal.Opimizationofantisenseolig