實(shí)驗(yàn)室常用的幾個(gè)反應(yīng)機(jī)理(必需掌握)

Negishi偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng)，也寫(xiě)作偶合反應(yīng)或耦聯(lián)反應(yīng)，是兩個(gè)化學(xué)實(shí)體（或單位）結(jié)合生成一個(gè)分子的\o"有機(jī)反應(yīng)"有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。狹義的偶聯(lián)反應(yīng)是涉及\o"有機(jī)金屬化合物"有機(jī)金屬\o"催化劑"催化劑的碳-碳鍵形成反應(yīng)，根據(jù)類(lèi)型的不同，又可分為交叉偶聯(lián)和自身偶聯(lián)反應(yīng)。在偶聯(lián)反應(yīng)中有一類(lèi)重要的反應(yīng)，RM（R=有機(jī)片段,M=主基團(tuán)中心）與R'X的有機(jī)鹵素化合物反應(yīng)，形成具有新\o"碳-碳鍵"碳-碳鍵的產(chǎn)物R-R'。[1]由于在偶聯(lián)反應(yīng)的突出貢獻(xiàn)，\o"根岸英一"根岸英一、\o"鈴木章"鈴木章與\o"理查德·赫克"理查德·赫克共同被授予了2010年度\o"諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)"諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。[2]偶聯(lián)反應(yīng)大體可分為兩種類(lèi)型：交叉偶聯(lián)反應(yīng)：兩種不同的片段連接成一個(gè)分子，如：\o"溴苯"溴苯(PhBr)與\o"氯乙烯"氯乙烯形成\o"苯乙烯"苯乙烯(PhCH=CH2)。自身偶聯(lián)反應(yīng)：相同的兩個(gè)片段形成一個(gè)分子，如：\o"碘苯"碘苯(PhI)自身形成\o"聯(lián)苯"聯(lián)苯(Ph-Ph)。反應(yīng)機(jī)理偶聯(lián)反應(yīng)的\o"反應(yīng)機(jī)理"反應(yīng)機(jī)理通常起始于有機(jī)鹵代烴和\o"催化劑"催化劑的氧化加成。第二步則是另一分子與其發(fā)生\o"金屬交換（頁(yè)面不存在）"金屬交換，即將兩個(gè)待偶聯(lián)的分子接于同一金屬中心上。最后一步是\o"還原消除"還原消除，即兩個(gè)待偶聯(lián)的分子結(jié)合在一起形成新分子并再生\o"催化劑"催化劑。不飽和的有機(jī)基團(tuán)通常易于發(fā)生偶聯(lián)，這是由于它們?cè)诩雍弦徊剿俣雀?。\o"中間體"中間體通常不傾向發(fā)生\o"Β-氫消除反應(yīng)（頁(yè)面不存在）"β-氫消除反應(yīng)。[3]在一項(xiàng)計(jì)算化學(xué)研究中表明，\o"不飽和"不飽和有機(jī)基團(tuán)更易于在金屬中心上發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。[4]還原消除的速率高低如下：乙烯基－乙烯基>苯基－苯基>炔基－炔基>烷基－烷基不對(duì)稱(chēng)的R-R′形式偶聯(lián)反應(yīng)，其活化能壘與反應(yīng)能量與相應(yīng)的對(duì)稱(chēng)偶聯(lián)反應(yīng)R-R與R′-R′的平均值相近，如：乙烯基－乙烯基>乙烯基－烷基>烷基－烷基。另一種假說(shuō)認(rèn)為，在水溶液當(dāng)中的偶聯(lián)反應(yīng)其實(shí)是通過(guò)自由基機(jī)理進(jìn)行，而不是金屬－參與機(jī)理。催化劑偶聯(lián)反應(yīng)中最常用的金屬催化劑是\o"鈀"鈀催化劑，有時(shí)也使用\o"鎳"鎳與\o"銅"銅催化劑。鈀催化劑當(dāng)中常用的如：\o"四(三苯基膦)鈀"四(三苯基膦)鈀等。鈀催化的有機(jī)反應(yīng)有許多優(yōu)點(diǎn)，如：\o"官能團(tuán)"官能團(tuán)的耐受性強(qiáng)，\o"有機(jī)鈀化學(xué)"有機(jī)鈀化合物對(duì)于\o"水"水和\o"空氣"空氣的低敏感性。如下一些關(guān)于鈷催化的偶聯(lián)反應(yīng)的綜述，鈀和鎳介導(dǎo)的反應(yīng)以及它們的應(yīng)用離去基團(tuán)\o"離去基團(tuán)"離去基團(tuán)X在有機(jī)偶聯(lián)反應(yīng)中，常常為\o"溴"溴、\o"碘"碘或\o"三氟甲磺?；?三氟甲磺?；］^理想的離去基團(tuán)為\o"氯"氯，因有機(jī)氯化合物相對(duì)其他的這些離去基團(tuán)更廉價(jià)易得。與之反應(yīng)的有機(jī)金屬化合物還有\(zhòng)o"錫"錫、\o"鋅"鋅或\o"硼"硼。操作條件雖然大多的偶聯(lián)反應(yīng)所涉及的試劑都對(duì)于水和空氣極其敏感，但不可認(rèn)為所有的有機(jī)偶聯(lián)反應(yīng)需要絕對(duì)的無(wú)水無(wú)氧條件。有些有機(jī)鈀介導(dǎo)的反應(yīng)就可在水溶液中，使用\o"三苯基膦"三苯基膦和硫酸制備的磺化膦試劑進(jìn)行反應(yīng)。[15]總體來(lái)講，空氣中的\o"氧氣"氧氣能夠影響偶聯(lián)反應(yīng)，這是因?yàn)榇蠖噙@類(lèi)反應(yīng)都是通過(guò)不飽和金屬絡(luò)合物發(fā)生反應(yīng)，而這些絡(luò)合物都不滿(mǎn)足18共價(jià)電子的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。根岸偶聯(lián)反應(yīng)（Negishicoupling）是一個(gè)\o"有機(jī)反應(yīng)"有機(jī)反應(yīng)。反應(yīng)中，\o"有機(jī)鋅試劑"有機(jī)鋅試劑與\o"鹵代烴"鹵代烴在\o"鎳"鎳或\o"鈀"鈀的配合物的催化下發(fā)生偶聯(lián)，生成一根新的碳－碳\o"共價(jià)鍵"鍵[1][2]：其中，鹵素X可以是\o"氯"氯、\o"溴"溴或\o"碘"碘，也可以是其它的基團(tuán)，如\o"三氟甲磺?；?三氟甲磺?；騖o"乙酰氧基"乙酰氧基，而基團(tuán)R則可以是\o"烯烴"烯基、\o"芳基"芳基、\o"烯丙基"烯丙基、\o"炔烴"炔基或\o"炔丙基（頁(yè)面不存在）"炔丙基（\o"英語(yǔ)"英語(yǔ)：\o"en:propargyl"propargyl）；鹵素X'同樣可以是氯、溴或碘，R'則可以是烯基、芳基、烯丙基或者\(yùn)o"烷基"烷基；催化劑中的金屬M(fèi)可以是鎳或者鈀；\o"配體"配體L可以是\o"三苯基膦"三苯基膦，\o"Dppe"dppe，\o"BINAP"BINAP或者\(yùn)o"雙(二苯基膦)丁烷（頁(yè)面不存在）"雙(二苯基膦)丁烷（\o"英語(yǔ)"英語(yǔ)：\o"en:chiraphos"chiraphos）。用含鈀催化劑時(shí)，通常\o"產(chǎn)率"產(chǎn)率較高，對(duì)\o"官能團(tuán)"官能團(tuán)的耐受性也比較好。反應(yīng)以\o"日本"日本化學(xué)家\o"根岸英一"根岸英一命名，根岸憑借此貢獻(xiàn)得到了2010年\o"諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)"諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)反應(yīng)機(jī)理在這個(gè)反應(yīng)中具有催化活性的是\o"化合價(jià)"零價(jià)的金屬（M0）。反應(yīng)整體上經(jīng)過(guò)了鹵代烴對(duì)金屬的\o"氧化加成"氧化加成、\o"金屬轉(zhuǎn)移（頁(yè)面不存在）"金屬轉(zhuǎn)移（\o"英語(yǔ)"英語(yǔ)：\o"en:transmetalation"transmetalation）與\o"還原消除"還原消除這三步：Suzuki反應(yīng)對(duì)官能團(tuán)的耐受性非常好，反應(yīng)物可以帶著-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)而不受影響。反應(yīng)有選擇性，不同\o"鹵素"鹵素、以及不同位置的相同鹵素進(jìn)行反應(yīng)的活性可能有差別，三氟甲磺酸酯、重氮鹽、\o"碘鎓鹽"碘鎓鹽或芳基锍鹽和\o"芳基硼酸"芳基硼酸也可以進(jìn)行反應(yīng)，活性順序如下：

R2-I

>

R2-OTf

>

R2-Br

>>

R2-Cl

另一個(gè)底物一般是芳基硼酸，由芳基鋰或格氏試劑與\o"烷基硼酸酯"烷基硼酸酯反應(yīng)制備。這些化合物對(duì)空氣和水蒸氣比較穩(wěn)定，容易儲(chǔ)存。Suzuki反應(yīng)靠一個(gè)四配位的鈀催化劑催化，廣泛使用的\o"催化劑"催化劑為四(\o"三苯基膦"三苯基膦)鈀(0)，其他的配體還有：AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P，以及雙齒配體Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)等。

Suzuki反應(yīng)中的堿也有很多選擇，最常用的是\o"碳酸鈉"碳酸鈉。\o"堿金屬"堿金屬碳酸鹽中，活性順序?yàn)椋?/p>

Cs2CO3

>

K2CO3

>

Na2CO3

>

Li2CO3

而且，加入氟離子（F?）會(huì)與芳基硼酸形成氟硼酸鹽負(fù)離子，可以促進(jìn)硼酸鹽中間體與鈀中心的反應(yīng)。因此，氟化四丁基銨、氟化銫、\o"氟化鉀"氟化鉀等化合物都會(huì)使反應(yīng)速率加快，甚至可以代替反應(yīng)中使用的堿。鈴木反應(yīng)-機(jī)理首先鹵代烴2與零價(jià)鈀進(jìn)行氧化加成，與堿作用生成強(qiáng)親電性的有機(jī)鈀中間體4。同時(shí)\o"芳基硼酸"芳基硼酸與堿作用生成酸根型配合物四價(jià)硼酸鹽中間體6，具親核性，與4作用生成8。最后8經(jīng)還原消除，得到目標(biāo)產(chǎn)物9以及催化劑1。

氧化加成一步，用乙烯基鹵反應(yīng)時(shí)生成構(gòu)型保持的產(chǎn)物，但用烯丙基和芐基鹵反應(yīng)則生成構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物。

這一步首先生成的是順式的鈀配合物，而后立即轉(zhuǎn)變?yōu)榉词降漠悩?gòu)體。還原消除得到的是構(gòu)型保持的產(chǎn)物。鈴木反應(yīng)-基本因素SUZUKI

cross

coupling

reaction

的基本因素總的來(lái)說(shuō)可以分為下面幾個(gè)部分，底物的活性

簡(jiǎn)單的分類(lèi)可以是：

ArN2+X->>ArI>ArBr>ArCl>ArOTf≥ArOTs,ArOMe

這里面常用的是鹵代物，其中尤其是碘代和溴代最為常見(jiàn)，也是反應(yīng)效果較好的。但是，ArN2+X在有些情況下，是個(gè)很好的選擇。它的制備我可以給出一個(gè)常用的方法，這里我們的重氮鹽，是氟硼鹽.堿的參與2.SUZUKI

cross

coupling

reaction

在沒(méi)有堿的參與下，是很難反應(yīng)的，甚至不反應(yīng)！反應(yīng)中堿的影響不僅取決于堿（負(fù)離子）的強(qiáng)弱，而且要兼顧陽(yáng)離子的性質(zhì)。

陽(yáng)離子如果太小不利于生成中間的過(guò)渡態(tài)ylide(Pd)中間體，如果要弄清楚這個(gè)問(wèn)題簡(jiǎn)單的機(jī)理介紹是必不可少的，下面化學(xué)式可以明了的解釋這個(gè)原理。

通常來(lái)說(shuō)，大的陽(yáng)離子的堿，如Ba,Cs，會(huì)加速反應(yīng)，當(dāng)陽(yáng)離子太小而被屏蔽反應(yīng)的速率和效率將顯著下降。溶劑選擇常用的溶劑分為質(zhì)子，非質(zhì)子，極性和非極性，當(dāng)然他們是互相交叉的，我這里再一次強(qiáng)調(diào)一下，溶劑和堿要綜合考慮選擇，這里只簡(jiǎn)單的給出一些常用的二者間的配合：

Ba(OH)2/95%EtOH,

Na2CO3,K2CO3,CsCO3/dioxane,DMF,CsF,K3PO4/toluene......

當(dāng)然，具體到實(shí)際的應(yīng)用上還要考慮你底物在這些溶劑中的溶解性。底物芳基硼酸及酯Suzuki

偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)就是形成了這個(gè)過(guò)渡的中間體，讓反應(yīng)更容易進(jìn)行。（有點(diǎn)類(lèi)似催化劑，嚴(yán)格說(shuō)這不準(zhǔn)確的）芳基硼酸及酯是一個(gè)對(duì)水和空氣穩(wěn)定的物質(zhì)，因此它的儲(chǔ)存將不是問(wèn)題，而同時(shí)又具備好的反應(yīng)活性。它是一個(gè)弱酸PKa=12左右，因此，可以在反應(yīng)的后處理中利用這一點(diǎn)，用氫氧化鈉與它成鹽，有機(jī)溶劑提雜純化它。另外還有一點(diǎn)要特別注意的芳基硼酸在加熱干燥過(guò)程中自身會(huì)脫水形成酸酐，所以如果你要測(cè)它的熔點(diǎn)時(shí)，你會(huì)發(fā)現(xiàn)這是很困難的。

芳基硼酸的合成一般的來(lái)說(shuō)，有兩個(gè)方法，一個(gè)用有機(jī)鋰鹽，另外一個(gè)用格式試劑，后面一個(gè)很常用，自己也做過(guò)，前面沒(méi)用過(guò)，有誰(shuí)用的可以分享一下。

現(xiàn)在大家更常用的是芳基硼酯，這里面以頻那醇硼酸酯最普遍，這個(gè)方法是由Miyanra

小組對(duì)Suzuki

偶聯(lián)反應(yīng)改良產(chǎn)生的感興趣的可以看看這個(gè)文獻(xiàn)：JOC.60,

7508

芳基頻那醇硼酸酯制備方法中，用Pd(dppf)作為催化劑適用碘代物，和溴代物以及三氟甲磺酰基物。用Pd(dba)3/PCy3,和Pd(OAc)做為不活潑的氯化物的制備。

特別說(shuō)一點(diǎn)，這里的用的堿不能用太強(qiáng)的，一般用醋酸鉀就可以了，太強(qiáng)的堿會(huì)造成同分子的雙分子偶合，這是我們不愿意看到的。催化劑和配體

這是這個(gè)反應(yīng)最精髓的地方，也是最新最有挑戰(zhàn)性的一個(gè)領(lǐng)域。

這里我只簡(jiǎn)單的介紹一下，Suzuki

偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑主要有兩大類(lèi)Pd類(lèi),Ni類(lèi)，前者可用于含水體系，耐受很多的官能團(tuán)，后者在反應(yīng)中必需是無(wú)水無(wú)氧的。

Suzuki

偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑的發(fā)展經(jīng)歷過(guò)三個(gè)過(guò)程：

(1)

簡(jiǎn)單的零價(jià)Pd(0)和Ni(0)的鹽和磷的配合物，反應(yīng)活性較低如PdCl2,Pd/C等

(2)

高活性的鈀催化劑

(3)

高活性，可反復(fù)利用的催化劑

我們?nèi)粘Ｓ玫亩嗟氖堑谝缓偷诙?lèi)，第一類(lèi)中以Pd(PPh3)4為最常見(jiàn)，最廣譜，用于底物是溴化物和碘化物最好，如果用于不活潑的氯化物反應(yīng)的條件要苛刻一點(diǎn)。一般的配體就是PPh3,PCy3.

Suzuki

偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑都是怕氧的所以反應(yīng)進(jìn)行中脫氧是必備的一步，這里很有意思的是第三代的催化劑，它具有高活性，高效率，它是固態(tài)的不溶于溶劑中的因此反應(yīng)后處理通過(guò)過(guò)濾出去，回收反復(fù)利用，這樣的體系，要加點(diǎn)季銨鹽提高催化劑的穩(wěn)定性（同時(shí)是不是還有相轉(zhuǎn)移催化劑的功能？）。\o"小木蟲(chóng)，2010年10月8日"[2]鈴木反應(yīng)-2010諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)美國(guó)科學(xué)家理查德-?？撕腿毡究茖W(xué)家根岸英一、\o"鈴木彰"鈴木彰因在研發(fā)“有機(jī)合成中的鈀催化的交叉偶聯(lián)”而獲得2010年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這一成果廣泛應(yīng)用于制藥、電子工業(yè)和先進(jìn)材料等領(lǐng)域，可以使人類(lèi)造出復(fù)雜的\o"有機(jī)分子"有機(jī)分子。

瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾頒獎(jiǎng)委員會(huì)在頒獎(jiǎng)狀中稱(chēng)，鈀催化的交叉偶聯(lián)是今天的化學(xué)家所擁有的最為先進(jìn)的工具。這種化學(xué)工具極大地提高了化學(xué)家們創(chuàng)造先進(jìn)化學(xué)物質(zhì)的可能性，例如，創(chuàng)造和自然本身一樣復(fù)雜程度的碳基分子。碳基(有機(jī))化學(xué)是生命的基礎(chǔ)，它是無(wú)數(shù)令人驚嘆的自然現(xiàn)象的原因：花朵的顏色、蛇的毒性、諸如青霉素這樣的能殺死細(xì)菌的物質(zhì)。有機(jī)化學(xué)使人們能夠模仿大自然的化學(xué)，利用碳能力來(lái)為能發(fā)揮作用的分子提供一個(gè)穩(wěn)定的框架，這使人類(lèi)獲得了新的藥物和諸如塑料這樣的革命性材料。\o"2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者"2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者

sonogashire反應(yīng)由Pd/Cu混合催化劑催化的末端炔烴與sp2型碳的鹵化物之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)通常被稱(chēng)之為Sonogashira反應(yīng)(Eq.1).這一反應(yīng)最早在1975年由Heck,Cassar以及Sonogashira等獨(dú)立發(fā)現(xiàn).經(jīng)過(guò)近三十年的發(fā)展,它已逐漸為人們所熟知,并成為了一個(gè)重要的人名反應(yīng).目前,Sonogashira反應(yīng)在取代炔烴以及大共軛炔烴的合成中得到了廣泛的應(yīng)用,從而在很多天然化合物,農(nóng)藥醫(yī)藥,新興材料以及納米分子器件的合成中起著關(guān)鍵的作用。在通常條件下Sonogashira反應(yīng)對(duì)于活潑鹵代烴(如碘代烴和溴代烴)具有較好的反應(yīng)活性;但對(duì)于氯代烴其活性通常較低,從而要求的反應(yīng)條件較為苛刻.而且,當(dāng)炔烴上取代基為強(qiáng)吸電子基團(tuán)(如CF3)時(shí),即使對(duì)于活潑鹵代烴Sonogashira反應(yīng)活性也將明顯降低[5].其次,Sonogashira反應(yīng)通常要求嚴(yán)格除氧,以防止炔烴化合物自身氧化偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生,從而有利于反應(yīng)向所期待的方向進(jìn)行[6].此外,Sonogashira反應(yīng)復(fù)合催化劑中的Pd化合物價(jià)格通常較為昂貴,限制了該反應(yīng)在一些較大規(guī)模合成中的應(yīng)用.鑒于以上的種種問(wèn)題,最近幾年來(lái)人們對(duì)Sonogashira反應(yīng)做了多方面的探索與研究,并取得了一些重要進(jìn)展,其中主要包括了Sonogashira反應(yīng)的進(jìn)一步優(yōu)化,聯(lián)串化,綠色化以及非Pd催化的Sonogashira反應(yīng)等.由于這些進(jìn)展對(duì)于許多實(shí)驗(yàn)室乃至工業(yè)合成有著重要的科學(xué)和經(jīng)濟(jì)價(jià)值,本文對(duì)這些最新的研究結(jié)果進(jìn)行了綜述.Pd催化的Sonogashira反應(yīng)Sonogashira反應(yīng)自發(fā)現(xiàn)以來(lái),Pd化合物是應(yīng)用最多的催化劑.在對(duì)原始反應(yīng)條件進(jìn)行了改進(jìn)的基礎(chǔ)上,人們最近還實(shí)現(xiàn)了由Pd催化劑單獨(dú)催化完成Sonogashira反應(yīng).此外,還發(fā)現(xiàn)了一些由Sonogashira反應(yīng)誘導(dǎo)的聯(lián)串反應(yīng),使得該反應(yīng)在有機(jī)合成中有了更為廣泛的應(yīng)用.Pd催化Sonogashira反應(yīng)工序的改進(jìn)早期的Sonogashira反應(yīng)通常在胺類(lèi)溶劑中進(jìn)行,\o"查看圖片"

Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)和醇氧化反應(yīng)這不僅需要較高的反應(yīng)溫度,反應(yīng)物也必須經(jīng)過(guò)仔細(xì)地純化并嚴(yán)格地除氧.盡管這樣,在很多Sonogashira反應(yīng)中人們?nèi)匀荒軌虻玫娇捎^量的炔烴氧化偶聯(lián)[7](Glaser偶聯(lián))產(chǎn)物.為此人們常常需要在反應(yīng)中使用過(guò)量的炔烴.這種作法不僅不夠經(jīng)濟(jì),而且導(dǎo)致了分離上的困難.經(jīng)過(guò)多年的完善,至今Sonogashira反應(yīng)已得到了多方面的改進(jìn).以下我們將以溶劑的變化為主線輔以催化劑,配體以及堿的變化,來(lái)概述這一發(fā)展過(guò)程.1997年,Miller等[8]在合成過(guò)程中使用Pd(PPh3)Cl2/CuI為催化劑,以THF代替胺作為溶劑,在0℃1998年,Krause等[9]也以THF為溶劑,稀Pd(PPh3)-Cl2/CuI為催化劑,Et3N為堿完成了Sonogashira反應(yīng).使用這一改進(jìn)后反應(yīng)條件,反應(yīng)的底物可以為普通試劑級(jí)化合物,除氧的工序也得到了簡(jiǎn)化,而炔烴氧化偶聯(lián)的產(chǎn)物則大為減少.很多不活潑的底物在改進(jìn)后的反應(yīng)中也能夠順利地給出產(chǎn)物(Eq.3).后來(lái)Karpov等[10]報(bào)道,使用Krause的方法也可以完成苯乙炔與溴代雜環(huán)化合物的偶聯(lián)(Eq.4).同樣在1998年,Ecker等[11]又對(duì)Krause的方法作了改進(jìn),仍以THF為溶劑,Pd(PPh3)Cl2/CuI為催化劑,而改用K2CO3作為堿,在較為溫和的條件下完成了帶有吸電子基團(tuán)的炔烴與碘代芳香化合物的偶聯(lián)(Eq.5).此外在1998年,Shultz等[12]在合成共軛炔烴的過(guò)程中,以乙醚為溶劑,使用零價(jià)的金屬Pd為催化劑,PPh3為配體,在室溫下短時(shí)間內(nèi)完成了底物的Sonogashira偶聯(lián),產(chǎn)率可達(dá)92%(Eq.6).2001年,Buchmeiser等[13]合成出了新型Pd催化劑1,在THF溶劑中,以Bu3N為堿,在CuI的共同作用下,除碘代,溴代芳烴外,氯代芳烴亦能順利得到偶聯(lián)產(chǎn)品(Eq.7).Krause的方法適用于溴代以及碘代芳烴的Sonogashira偶聯(lián).針對(duì)更為活潑的碘代芳烴,Yamagu-chi等[14]在1999年優(yōu)化出了一種在DMF溶劑中完成的低溫下的Sonogashira偶聯(lián)方法.該方法以Pd2(dba)3/CuI(dba:二亞芐基丙酮)為催化劑,(i-Pr)2NEt為堿,此外還需加入(n-Bu)4NI作為活化劑.比較于Krause的方法,Yamaguchi的方法需要嚴(yán)格除氧.然而,使用這一方法能夠在-20℃2002年Batey[15]合成出了鈀的碘化物催化劑2,同樣在DMF溶劑中,以Et3N或Cs2CO3為堿,這一新型催化劑與CuI共同作用,可以高效催化溴代芳烴與炔烴的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng),對(duì)于一些底物產(chǎn)率高達(dá)99%Eq.9).Hunckttmark等[16]在2000年,以Pd(PhCN)2Cl2/CuI為催化劑,i-Pr2NH為堿,在二氧六環(huán)溶劑中,也完成了活性較低的溴代芳烴與炔烴的Sonogashira偶聯(lián)(Eq.10).2001年Chow等[17]報(bào)道,以甲苯為溶劑,在Pd(PPh3)Cl2/CuI的共同催化作用下,可使用NaOH作為堿,在加入活化劑Bu4NI的情況下,同樣可以完成溴代芳烴的Sonogashira偶聯(lián)(Eq.11).同年,Dai等[18]在合成過(guò)程中使用乙腈/三乙胺作為混合溶劑,Pd(PPh3)4/CuI為催化劑,加入(n-Bu)4NI作為活化劑,順利地得到了底物的偶聯(lián)產(chǎn)物(Eq.12).從表1中我們可以看出(n-Bu)4NI對(duì)于該反應(yīng)顯著的活化作用,產(chǎn)率較不加時(shí)提高了兩倍多.近來(lái),Elangovan等[20]也以乙腈為溶劑完成了溴代表1改進(jìn)的Sonogashira反應(yīng)中(n-Bu)4NI的活化作用Table1Activationeffectsof(n-Bu)4NIonSonogashirareactiondevelopedNo.(n-Bu)4NI/mol%t/h產(chǎn)率/%10172925024563100248441502491吡啶與炔烴的Sonogashira偶聯(lián)(Eq.13).其獨(dú)特之處在于,反應(yīng)過(guò)程中使用氫氣與氮?dú)獾幕旌蠚怏w取代了以往單純的氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氛圍,使該反應(yīng)的主要副產(chǎn)品——炔烴自身氧化偶聯(lián)產(chǎn)物,得到了大幅度的降低(比較情況見(jiàn)表2).在反應(yīng)過(guò)程中,如果單純的通入氧氣,其產(chǎn)品主要為炔烴的自身偶聯(lián)產(chǎn)物,高達(dá)92%左右,并且在增加催化劑量的條件下,這一副產(chǎn)品也會(huì)相應(yīng)增加.鑒于這兩個(gè)現(xiàn)象,他們提出了該條件下反應(yīng)可能的機(jī)理(圖1),認(rèn)為在有氫氣存在的條件下,H2與反應(yīng)體系中的氧作用,從而抑制了Pd催化劑的氧化,使得反應(yīng)更有利于向期待的方向進(jìn)行.表2改進(jìn)前后反應(yīng)產(chǎn)率對(duì)比Table2ChangesofyieldsduetotheimprovementNo.RN2氛產(chǎn)率/%N2+H2氛產(chǎn)率/%12,4-Me259(33)89(1.90)24-OMe64(28)91(1.88)34-NMe263(25)94(1.78)44-NEt25(30)95(2)54-H45(45)88(2)64-Me58(31)85(1.85)a括號(hào)中為主要副產(chǎn)品——炔烴自身氧化偶聯(lián)產(chǎn)物的產(chǎn)率.No.1王曄峰等:Sonogashira反應(yīng)研究的最新進(jìn)展11圖1Elangovan條件下的反應(yīng)機(jī)理Figure1ReactionmechanismunderElangovan'sconditions2002年,Yang等[19]報(bào)道在溶劑DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)中也可完成溴代芳烴的Sonogashira偶聯(lián).在這一條件下,選擇Pd(OAc)2/CuI作為催化劑,Cs2CO3作為堿,氮雜卡賓化合物3作為催化劑配體,其產(chǎn)率一般達(dá)到了94%以上,對(duì)于部分底物可完成定量反應(yīng).值得一提的是活性較低的氯代芳烴在這一條件下也有50%左右的偶聯(lián)產(chǎn)品生成(Eq.14).Stille反應(yīng)Stille反應(yīng)，也稱(chēng)Stille偶聯(lián)反應(yīng)、Stille偶合反應(yīng)，是\o"有機(jī)錫化合物"有機(jī)錫化合物和不含β-氫的\o"鹵代烴"鹵代烴（或三氟甲磺酸酯）在\o"鈀"鈀催化下發(fā)生的交叉偶聯(lián)反應(yīng)X通常是\o"鹵素"鹵素,比如\o"氯"氯,\o"溴"溴,\o"碘"碘.另外，X可以是\o"類(lèi)鹵素"類(lèi)鹵素比如\o"三氟甲磺酰基"三氟甲磺?；?。該反應(yīng)由\o"JohnKennethStille（頁(yè)面不存在）"JohnKennethStille和\o"DavidMilstein（頁(yè)面不存在）"DavidMilstein于20世紀(jì)70年代首先發(fā)現(xiàn)，是有機(jī)合成中很重要的一個(gè)\o"偶聯(lián)反應(yīng)"偶聯(lián)反應(yīng)，在1992年的偶連發(fā)表文獻(xiàn)當(dāng)中占到一半以上。反應(yīng)同時(shí)還被工業(yè)合成大量應(yīng)用，尤其是藥物合成反應(yīng)一般在除水除氧溶劑及惰性環(huán)境中進(jìn)行。等計(jì)量的Cu(I)或Mn(II)鹽可以提高反應(yīng)的專(zhuān)一性及反應(yīng)速率。[10][11][12]氧氣會(huì)使鈀催化劑發(fā)生氧化，并導(dǎo)致有機(jī)錫化合物發(fā)生自身偶聯(lián)。\o"四(三苯基膦)合鈀(0)（頁(yè)面不存在）"四(三苯基膦)合鈀(0)是最常用的鈀催化劑，其他催化劑還有：PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2等。使用的鹵代烴一般為\o"乙烯基"乙烯基或\o"芳基"芳基三氟甲磺酸酯或氯、溴、碘代烴。用三氟甲磺酸酯時(shí)，加入少量的\o"氯化鋰"氯化鋰可以活化氧化加成一步的產(chǎn)物，使反應(yīng)速率加快。烴基三丁基錫是最常用的有機(jī)錫原料。雖然烴基三甲基錫的反應(yīng)性更強(qiáng)，但較大的毒性（約前者的1000倍）限制了其應(yīng)用。強(qiáng)極性溶劑（如\o"六甲基磷酰胺"六甲基磷酰胺、\o"二甲基甲酰胺"二甲基甲酰胺或\o"二惡烷"二惡烷）可以提高有機(jī)錫原料的活性。反應(yīng)機(jī)理該反應(yīng)的機(jī)理與其他鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理類(lèi)似。其\o"催化循環(huán)"催化循環(huán)如下：活性零價(jià)鈀與鹵代烴發(fā)生\o"氧化加成反應(yīng)"氧化加成反應(yīng)，生成順式的中間體，并很快異構(gòu)化生成反式的異構(gòu)體。后者與有機(jī)錫化合物發(fā)生\o"金屬交換反應(yīng)（頁(yè)面不存在）"金屬交換反應(yīng)，然后發(fā)生\o"還原消除反應(yīng)"還原消除反應(yīng)，生成零價(jià)鈀和反應(yīng)產(chǎn)物，完成一個(gè)催化循環(huán)。錫所連基團(tuán)發(fā)生金屬交換一步時(shí)的速率有如下順序：炔基>烯基>芳基>烯丙基=芐基>α-烷氧基烴基>烴基零價(jià)鈀（Pd(0)(PPh3)2）和-Pd(II)-X-Sn-C環(huán)狀中間體的存在于2007年通過(guò)\o"質(zhì)譜"質(zhì)譜分析得到證實(shí)。[\o"編輯段落：反應(yīng)改進(jìn)"編輯]反應(yīng)改進(jìn)為了改進(jìn)反應(yīng)進(jìn)程，\o"氯化鋰"氯化鋰經(jīng)常被加入?yún)⑴c反應(yīng).這個(gè)試劑的作用能夠穩(wěn)定氧化加成形成的反應(yīng)中間體從而加速反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)活性和選擇性能夠通過(guò)加入等當(dāng)量的\o"Copper"Cu(I)或者\(yùn)o"Manganese"Mn(II)鹽來(lái)獲得改善.[16][17][18]偶連反應(yīng)能夠被\o"高供電子數(shù)（頁(yè)面不存在）"高供電子數(shù)的配位劑所抑制。在Cu(I)鹽的催化下,\o"鈀碳"鈀碳被證明是一個(gè)非常高效的催化劑.在\o"綠色化學(xué)"綠色化學(xué)領(lǐng)域，Stille反應(yīng)被報(bào)道可以在一個(gè)特定的條件下反應(yīng)：低熔點(diǎn)高極性混合物：糖比如\o"甘露糖"甘露糖,\o"脲"脲比如\o"二甲基脲（頁(yè)面不存在）"二甲基脲和一個(gè)鹽，比如\o"氯化銨"氯化銨[21][22].催化體系是Pd2(dba)3和\o"三苯砷（頁(yè)面不存在）"三苯砷:Buchwald-Hartwig反應(yīng)Buchwald–Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)（布赫瓦爾德-哈特維希反應(yīng)），又稱(chēng)Buchwald–Hartwig反應(yīng)；Buchwald–Hartwig交叉偶聯(lián)反應(yīng)；Buchwald–Hartwig胺化反應(yīng)\o"鈀"鈀\o"催化"催化和\o"堿"堿存在下\o"胺"胺與\o"芳香族化合物"芳\o"鹵代烴"鹵的交叉\o"偶聯(lián)反應(yīng)"偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生C－N鍵，生成胺的N-\o"芳基"芳基化產(chǎn)物。此反應(yīng)是合成芳胺的重要方法。反應(yīng)中的芳鹵也可為擬芳鹵\o"三氟甲磺酸酯"三氟甲磺酸的酚酯所代替。胺可為伯胺或仲胺，胺上的取代基可以為任何有機(jī)基團(tuán)。鈀催化劑常為鈀磷配合物，如\o"四(三苯基膦)鈀"四(三苯基膦)鈀(0)，也可為\o"三(雙亞芐基丙酮)二鈀（頁(yè)面不存在）"三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)[1]等其他鈀配合物。反應(yīng)用堿一般為\o"雙(三甲硅基)氨基鈉（頁(yè)面不存在）"雙(三甲硅基)氨基鈉或\o"叔丁醇"叔丁\o"醇鹽"醇鹽。類(lèi)似的反應(yīng)為\o"Stille