臨床藥代動力學(xué)基本概念專家講座

第三章

臨床藥品動力學(xué)與給藥方案

溫州醫(yī)學(xué)院胡國新臨床藥代動力學(xué)基本概念第1頁第一節(jié)臨床藥品動力學(xué)

（clinicalpharmacokinetics）

是研究藥品及其代謝物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程一門科學(xué)藥品體內(nèi)過程是隨時間改變動態(tài)過程。是用數(shù)學(xué)方法定量描述藥品體內(nèi)動態(tài)過程學(xué)科。臨床藥代動力學(xué)基本概念第2頁

一、臨床藥品動力學(xué)主要概念及意義

（一）速率過程(rateprocess)

與速率常數(shù)(rateconstant)

1.一級動力學(xué)過程（firstorderkinetics)2.零級動力學(xué)過程（zeroorderkinetics）3.米氏方程與動力學(xué)過程臨床藥代動力學(xué)基本概念第3頁1、一級動力學(xué)過程（firstorderkinetics)藥品吸收、分布和消除是以被動擴(kuò)散方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)濃度差成正比,生物膜兩側(cè)濃度差越大，轉(zhuǎn)運(yùn)速率越快.微分方程：dC/dt＝-KCn

Ｋ：一級速率常數(shù)，單位：h-1一級消除微分式:dC/dt＝-ＫeC(n=1)

將上式積分：Ct=C0e-kt取自然對數(shù)：InCt=InC0-ket換成慣用對數(shù)：LogCt=logC0-（ket/2.303）式中Ｋe表示消除速率常數(shù)

dc/dtc

lnCtt-ke臨床藥代動力學(xué)基本概念第4頁1.消除速率與血藥濃度成正比，ke為消除速率常數(shù)。2.濃度與時間呈指數(shù)關(guān)系，濃度對數(shù)與時間呈直線關(guān)系。lnC1=lnC0-ket1;lnC2=lnC0-ket2lnC1—lnC2=ke(t2—t1)lnC1/C2=ke(t2—t1)3.恒比消除：一樣時間間隔里消除一樣百分比。4.半衰期恒定，不隨初濃度而改變。臨床藥代動力學(xué)基本概念第5頁一級動力學(xué)藥-時曲線

藥-時曲線對數(shù)藥-時曲線CTlogCT臨床藥代動力學(xué)基本概念第6頁1級消除動力學(xué)體內(nèi)消除與累積n(t1/2)體內(nèi)剩下量消除總量屢次給藥累積150%50%50%225%75%75%312.5%87.5%87.5%46.25%93.8%93.8%53.125%96.9%96.9%61.56%98.4%98.4%70.78%99.2%99.2%臨床藥代動力學(xué)基本概念第7頁2、零級動力學(xué)過程（zeroorderkinetics）

藥品吸收、分布和消除都是以主動轉(zhuǎn)運(yùn)方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，此時藥品轉(zhuǎn)運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)濃度差無關(guān)；dC/dt＝-KCnC0=1其微分式為：-dC/dt=K積分得：Ct=C0-Kt,藥品消除半衰期(half-lifetime,t1/2)。

t1/2=0.5C0/Ｋ可見：按零級動力學(xué)消除藥品，血漿半衰期隨C0

降低而縮短，不是固定值。臨床藥代動力學(xué)基本概念第8頁

零級速率消除特點(diǎn)單位時間內(nèi)消除藥量是常數(shù)（與濃度零次方成正比，即消除速率與藥量或濃度無關(guān)）C2=C0-Kt2, C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)一樣時間間隔里消除一樣量藥品。2.血藥濃度與時間呈直線關(guān)系。3.恒量消除4.半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而改變臨床藥代動力學(xué)基本概念第9頁零級動力學(xué)藥-時曲線藥-時曲線藥-時半對數(shù)曲線CTlogCT臨床藥代動力學(xué)基本概念第10頁3.Michaelis-Menten

動力學(xué)

dCVmC───=────dtKm＋C當(dāng)C>>Km時，Km

可忽略不計，dC/dt=Vmax

dC/dt=K例：酒當(dāng)Km>>C時，C可忽略不計，dCVmC───=────dtKmdC/dt=KC臨床藥代動力學(xué)基本概念第11頁Michaelis-Menten動力學(xué)過程曲線零級動力學(xué)部分曲線一級動力學(xué)部分一級動力學(xué)logCT低濃度高濃度臨床藥代動力學(xué)基本概念第12頁（二）血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)

以血漿藥品濃度(簡稱血藥濃度)為縱坐標(biāo),時間為橫坐標(biāo),繪出曲線稱為血藥濃度-時間曲線(藥-時曲線)。

坐標(biāo)軸和藥-時曲線之間所圍成面積稱為血藥濃度-時間曲線下面積（

areaunderthecurve)代表被吸收入血總藥量

是藥品生物利用度主要決定原因

臨床藥代動力學(xué)基本概念第13頁計算AUC0-∞梯形法

1.將AUC劃分成若干個小梯形2.計算和相加每一個梯形面積3.再加上Cn/Ke，（Cn：最末一次檢測血漿藥品濃度，

Ke：消除速率常數(shù)）。計算公式：AUC=∑n（Ci-1＋Ci）（ti－ti-1）/2＋Cn/Ｋe4.AUC0-t：不加上Cn/KeCTt1t2t3t4t5t6tnc1c2c3c4c5c6cn∞臨床藥代動力學(xué)基本概念第14頁計算AUC其它方法：積分法求積儀稱量法AUC=A/α+B/β程序法臨床藥代動力學(xué)基本概念第15頁三、房室模型(compartmentmodel)

模擬分析藥品在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)動態(tài)規(guī)律較慣用模型將身體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點(diǎn)分為若干室(compartment)這些組成模型基本單位是從實(shí)際數(shù)據(jù)中歸納出來，代表著從動力學(xué)上把機(jī)體區(qū)分為幾個藥品“儲存庫”只要體內(nèi)一些部位接收藥品及消除藥品速率常數(shù)相同，不論其解剖位置與生理功效怎樣，都可歸納為一個單位，即一個室臨床藥代動力學(xué)基本概念第16頁室劃分*按動力學(xué)特點(diǎn)分為若干室。*只要體內(nèi)一些部位接收藥品及消除藥品速率常數(shù)相同，而不論這些部位解剖位置與生理功效怎樣，都可歸納為一個單位，即一個室。*與器官、組織血流量，膜通透性，藥品與組織親和力等原因親密相關(guān)。臨床藥代動力學(xué)基本概念第17頁封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)封閉系統(tǒng)：藥品進(jìn)入機(jī)體后，僅在各個室間運(yùn)轉(zhuǎn)，不再從機(jī)體排出和代謝轉(zhuǎn)化者，稱為“封閉系統(tǒng)”。

開放系統(tǒng)：藥品以不一樣速度，不一樣路徑不可逆從機(jī)體排泄或轉(zhuǎn)化著，稱為開放系統(tǒng)。臨床藥代動力學(xué)基本概念第18頁1、一室模型

最簡單藥品代謝動力學(xué)模型

假設(shè)靜脈給藥后，藥品馬上均勻地分布在可抵達(dá)體液與組織中機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥品分子瞬時取得平衡實(shí)際上這種情況比較少臨床藥代動力學(xué)基本概念第19頁DKaDDDDkel一房室模型示意圖臨床藥代動力學(xué)基本概念第20頁一房室模型藥時曲線（靜脈給藥）

CTlogCT臨床藥代動力學(xué)基本概念第21頁一房室模型藥時曲線（血管外給藥）

logCT臨床藥代動力學(xué)基本概念第22頁2、二室模型靜注時藥－時半對數(shù)曲線由二段不一樣直線組成。包含中央室和周圍室中央室:藥品首先進(jìn)入?yún)^(qū)域，如血液、組織液和血流豐富組織。周圍室:指普通血液供給較少，藥品不易進(jìn)入組織。臨床藥代動力學(xué)基本概念第23頁

二室模型中央室周圍室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回臨床藥代動力學(xué)基本概念第24頁二房室模型藥時曲線靜脈給藥血管外給藥βαlogCTlogCT臨床藥代動力學(xué)基本概念第25頁臨床藥代動力學(xué)基本概念第26頁V1V2V3KaK12K21K13K31K10臨床藥代動力學(xué)基本概念第27頁三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka臨床藥代動力學(xué)基本概念第28頁非房室摸型AUCCmaxTmaxT1/2臨床藥代動力學(xué)基本概念第29頁四、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

藥品進(jìn)入機(jī)體后，以不一樣濃度分布于各組織進(jìn)行藥代動力學(xué)計算時，可構(gòu)想藥品是均勻分布各組織和體液，且其濃度與血液中濃度相同在這種假想條件下藥品分布所需要容積稱為表觀分布容積（Vd）代表給藥劑量或體內(nèi)藥品總量與血漿藥品濃度相互間一個百分比常數(shù)Vd=Dt/Ct(單位:L/kg)臨床藥代動力學(xué)基本概念第30頁Vd生理意義及應(yīng)用

估算血容量及體液量反應(yīng)藥品分布廣泛性與組織結(jié)合程度依據(jù)藥品分布容積調(diào)整劑量臨床藥代動力學(xué)基本概念第31頁Vd生理意義及應(yīng)用估算血容量及體液量：比如：依文氏藍(lán)算得總血容量。安替比林其分布容積應(yīng)是體重60/100。反應(yīng)藥品分布廣泛性與組織結(jié)合程度

酸性藥品,如青霉素、磺胺等,或因脂溶性小,或因與血漿蛋白結(jié)協(xié)力高,不易進(jìn)入組織,其Vd值常較小,約為0.15~0.3L/kg;

堿性藥品如苯丙胺、山茛菪堿等易被組織所攝取,血中濃度較低,Vd值常超出體液總量(0.6L/kg)。

地高辛Vd達(dá)600L(10L/kg)，在“深部”組織大量儲存。藥品含有大分布容積,排出就慢,其毒性比Vd小藥品大。依據(jù)藥品分布容積調(diào)整劑量同一劑量分布容積不一樣而有不一樣血藥濃度,分布容積與體表面積成正比,故用體表面積計算劑量最為合理,對小兒用藥和一些藥品(如抗癌藥品)尤為必要。臨床藥代動力學(xué)基本概念第32頁五、半衰期(half-lifetime,t1/2,t0.5,t50%)

生物半衰期(biologichalf-life):藥品效應(yīng)下降二分之一所需時間血漿半衰期(plasmahalf-life):藥品血漿濃度下降二分之一所需時間藥代動力學(xué)計算,普通是指血漿半衰期臨床藥代動力學(xué)基本概念第33頁消除半衰期:

消除相血漿藥品濃度降低二分之一時間,能夠表示藥品在體內(nèi)消除(包含尿排出、代謝或其它路徑消除)

消除半衰期計算：

t1/2=0.693/Kel

Kel為一室模型消除速率常數(shù)

t1/2β=0.693/β

β為二室模型消除速率常數(shù)臨床藥代動力學(xué)基本概念第34頁六、總?cè)コ?clearance,CL)

單位時間內(nèi)藥品被從中去除體液容積一室模型:CL=D/AUC

CL=K·Vd二室模型:CL=K10V1

腎去除率:CLr=U·V/C

尿內(nèi)藥品濃度×尿量÷血藥濃度腎排出率=尿內(nèi)藥品濃度×尿量臨床藥代動力學(xué)基本概念第35頁去除率和被去除藥量圖解

時間(min)去除率(min-1)單位時間內(nèi)被去除藥量(mg)0~110ml10C=1mg/ml100ml90mg1~210ml9C=0.9mg/ml2~310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3~410ml7.29C=0.729mg/ml100ml100mg100ml81mg臨床藥代動力學(xué)基本概念第36頁七、穩(wěn)態(tài)血漿濃度(steadystateplasmaconcentrationCss)

給藥間隔為一個半衰期經(jīng)過4個半衰期后，血藥濃度水平基本到達(dá)穩(wěn)態(tài)水平93.75%6個半衰期后,到達(dá)穩(wěn)態(tài)水平98.4%,,,可認(rèn)為基本到達(dá)穩(wěn)態(tài)水平(steadystate)。臨床藥代動力學(xué)基本概念第37頁口服藥品穩(wěn)態(tài)濃度血漿濃度時間T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985臨床藥代動力學(xué)基本概念第38頁八、累積系數(shù)Rc藥品達(dá)穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度（C）與一次給藥后平均血藥濃度（C1）之比值稱為積累系數(shù)

RC=

C/C1=1/(1-e-kτ)臨床藥代動力學(xué)基本概念第39頁累積系數(shù)RcRc=Cssmax/C1max=1/(1-e-keτ)=τ小，Rc大；t1/2長，Rc大可見:τ小（頻繁給藥）或t1/2長，易累積中毒

τ/t1/2<1,Rc大=1，Rc=2>2，Rc?。ɡ鄯e不顯著）

11-0.5τ/t1/2

τ/t1/2

Rc100501051.01.02.05.1.2.5125●臨床藥代動力學(xué)基本概念第40頁九、負(fù)荷劑量(loadingdose)

凡使首次給藥到達(dá)穩(wěn)態(tài)水平劑量稱為負(fù)荷量

負(fù)荷量X*=X0（1/1-e-Kτ)=維持量×積累系數(shù)臨床藥代動力學(xué)基本概念第41頁給藥方案(τ=t1/2)：首劑1有效量，用半有效量維持臨床藥代動力學(xué)基本概念第42頁十、生物利用度(biovailability)

指藥品吸收進(jìn)血液循環(huán)相對量或吸收程度是生物藥劑學(xué)(biopharmaceutics)一項(xiàng)主要參數(shù)是評價藥品制劑質(zhì)量主要指標(biāo)是選擇給藥路徑主要依據(jù)之一絕對生物利用度(F)=口服AUC/靜注AUC相對生物利用度=受試品AUC