YYT 0771.1-2009 動(dòng)物源醫(yī)療器械 第1部分 風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用

YY/T0771.1—2009/ISO22442—1:2007動(dòng)物源醫(yī)療器械第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布IYY/T0771.1—2009/ISO22442 Ⅱ Ⅲ 12規(guī)范性引用文件 1 14風(fēng)險(xiǎn)管理過程 3附錄A(資料性附錄)本部分應(yīng)用指南 6 6A.2適用于動(dòng)物來源的材料 6 6附錄B(資料性附錄)采用動(dòng)物材料的醫(yī)療器械部分風(fēng)險(xiǎn)管理過程流程圖 7 8 8 8 8 9C.5動(dòng)物脂衍生物 C.7牛乳和牛乳衍生物 C.8羊毛及其衍生物 C.9氨基酸 D.2人類風(fēng)險(xiǎn) ⅡYY/T0771.1—2009/ISO22442—1:ⅢYY/T0771.1—2009/ISO22442—1:1YY/T0771.1—2009/ISO22YY/T0771的本部分適用于采用動(dòng)物括體外診斷醫(yī)療器械。本部分結(jié)合YY/T0316,規(guī)定了鑒別與該類器械相關(guān)的危害與危害處境的判風(fēng)險(xiǎn)可接受性的判斷過程。YY/T0771的本部分給出了對(duì)采用動(dòng)物組織或其衍生物制造的醫(yī)療器械除了附錄C中提到的一些特定衍生物，YY/T0771的本部分未規(guī)定可接受水平，因?yàn)檫@取決于多毛衍生物和氨基酸的TSE風(fēng)險(xiǎn)的可接受水平。下列文件中的條款通過YY/T0771本部分的引用而成為本部分的條款。凡是注日期的引用文件，GB/T16886.1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)(GB/T16886.1-2001,idtISOYY/T0316醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用(YY/T0316-2008,ISO14971-1:2007,YY/T0771.2動(dòng)物源醫(yī)療器械第2部分：來源、收集和處置的控制(YY/T0771.2-YY/T0771.3動(dòng)物源醫(yī)療器械第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦病(TSE)因子消除與滅活的確認(rèn)(YY/T0771.3-200X,IS2細(xì)胞cell 3YY/T0771.1—2009/ISO22442—1:2007制造商應(yīng)在剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性的基礎(chǔ)上，并考慮權(quán)衡剩余風(fēng)險(xiǎn)以及與其YY/T0316的要求以及4.2～4.5的要求適用于本部分，應(yīng)通過查看風(fēng)險(xiǎn)管理文檔驗(yàn)證這些要求4.2風(fēng)險(xiǎn)分析醫(yī)療器械是否預(yù)期與患者或其他人員接觸?接觸的人體組織或體液的類型。關(guān)于TSE的指南見附錄D.3.7。醫(yī)療器械中包含何種材料和/或組分?是否與醫(yī)療器械共同使用或與其接觸?h)在醫(yī)療器械中使用或加入的方法。醫(yī)療器械是否以無(wú)菌形式提供?是否預(yù)期由使用者滅菌或采用其他微生物控制方法?應(yīng)評(píng)估給定的動(dòng)物組織或衍生物的生物學(xué)性質(zhì)以及動(dòng)物材料的細(xì)菌、霉菌和酵母菌生物負(fù)載的變4YY/T0771.1—2009/ISO22442—1:2007應(yīng)涉及可能存在的與產(chǎn)品生產(chǎn)過程或降解相關(guān)的毒性殘留物，并考慮動(dòng)物應(yīng)對(duì)動(dòng)物組織或衍生物相關(guān)的潛在危害進(jìn)行判定并形成文件。對(duì)動(dòng)物組織對(duì)全部識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)按照YY/T0316進(jìn)行評(píng)價(jià)。生物學(xué)安全性應(yīng)按照GB/T16造商可以選擇其他任何相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或其他方式。該決策宜經(jīng)過論證并形成文件。的特性后，應(yīng)符合YY/T0771.2和YY/T0771.3的相關(guān)要求，除非采用的動(dòng)物種屬不能完全滿足YY/T0771.2要求或是按照YY/T0771.3規(guī)定的滅活過對(duì)于滅活過程導(dǎo)致醫(yī)療器械產(chǎn)生不可接受的降解，制造商可依據(jù)YY/T0771.2來滿足本部分的當(dāng)動(dòng)物種屬不能使制造商完全滿足YY/T0771.2的要求時(shí)，制造商應(yīng)證明在確認(rèn)過的生產(chǎn)過程與細(xì)菌、霉菌和酵母菌以及不希望的熱原、免疫學(xué)和毒理學(xué)反應(yīng)5YY/T0771.1—2009/ISO22b)器械預(yù)期使用所產(chǎn)生的醫(yī)療受益超過剩余風(fēng)險(xiǎn)總剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性評(píng)價(jià)應(yīng)考慮在實(shí)施全部風(fēng)險(xiǎn)控制措施后的如風(fēng)險(xiǎn)沒有被控制在使用者或接受者可接受的風(fēng)險(xiǎn)水平，只有在權(quán)6A.1總則——?jiǎng)游锝M織衍生物(如從鯊魚中提取的硫酸軟骨素和從動(dòng)物皮中提取的膠原)和動(dòng)物血液或血清動(dòng)物皮或骨中提取的明膠。在考慮使用這些產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，醫(yī)療器械制造商宜在產(chǎn)品的供應(yīng)商處查找是否按照YY/T0771的相關(guān)要求對(duì)動(dòng)物材料的適宜性進(jìn)行了評(píng)定或是采用了其他適用方法的證據(jù)。7是否是圖B.1部分風(fēng)險(xiǎn)管理過程流程圖8YY/T0771.1—2009/ISO22442—1:2007YY/T0771.2附錄A給出了與本部分相關(guān)的牛源材料附加要求。C.2膠原參照其他適用的風(fēng)險(xiǎn)控制措施進(jìn)行驗(yàn)證(見YY/T0771.2附錄A)。骨不應(yīng)來源于被確定為BSE因子——用皮和皮膚生產(chǎn)的膠原，一般不存在因潛在感染性材料(如中樞神經(jīng)組織)交叉污染所產(chǎn)生的染(見YY/T0771.2),并對(duì)膠原供應(yīng)商與醫(yī)療器械制造商技術(shù)協(xié)議中采取的措施形成文件，以防止這膠原應(yīng)從聲明適合人類食用的動(dòng)物體上獲取(見YY/T0771.2)。9用皮生產(chǎn)的明膠，一般不存在因潛在感染性材料(如中樞神經(jīng)組織)交叉污染所產(chǎn)生的有意義的——按照國(guó)家法規(guī)，骨應(yīng)來源于最低BSE接觸或限制性BSE接觸的國(guó)家，不應(yīng)來源如皮的來源和生產(chǎn)過程中均采取了控制措施避免交叉污染(見C.3.2),則用皮生產(chǎn)明膠的加工條—一個(gè)典型的堿生產(chǎn)過程是將骨粉碎、熱水脫脂，并用稀鹽酸(最低4%,pH<1.5)浸泡至少2d,138℃~140℃的溫度下快速加熱處理4s。牛骨還可經(jīng)過一個(gè)酸處理過程。在pH<4的條件下浸泡骨低溫度為133℃下高壓滅菌至少20min,然后用熱水提取蛋白質(zhì)。酸和熱壓過程的最終步驟都類似于胎牛血清常用于細(xì)胞培養(yǎng)。胎牛血清宜從屠宰場(chǎng)適合于人類食用的健康母整取下的胎牛體上采集。應(yīng)采用無(wú)菌操作技術(shù)在指定的空間或區(qū)域內(nèi)通過心新生小牛血清是從出生不足20d的小牛中采集，小牛血清則是從年齡不超過12個(gè)月的牛體上采集。對(duì)使用血庫(kù)牛血清的情況，可能是來自年齡不超過36個(gè)月的動(dòng)C.4.2可追溯性對(duì)每批血清或血漿應(yīng)確保屠宰場(chǎng)具有可追溯性。屠宰場(chǎng)應(yīng)有供應(yīng)動(dòng)物的飼養(yǎng)YY/T0771.1—2009/ISO22442—1:2007髓或不斷髓以及采用氣動(dòng)擊昏器(尤其是可注入空氣)擊昏會(huì)損毀動(dòng)物腦并使腦非牛血來源于低BSE風(fēng)險(xiǎn)國(guó)家(見YY/T0771.2的A.3.1)。血源來自限制性BSE接觸國(guó)家時(shí)，應(yīng)使用非刺穿性擊昏法或電麻醉法屠宰年齡超過12個(gè)月的動(dòng)b)用濃度為12mol/L的氫氧化鈉溶液皂化(甘油和肥皂生產(chǎn));2)連續(xù)過程：不低于140℃和相應(yīng)壓力下不少于8min或等效方法；c)在200℃蒸餾。動(dòng)物炭是采用骨之類的動(dòng)物組織經(jīng)高于800℃的溫度碳化制包括乳糖在內(nèi)的一些材料是從生產(chǎn)奶酪的乳清和廢液中提取，然后凝固而成。凝固過程可能使用進(jìn)行過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定1,如果是按CPMP風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告[42]中所描述的過程生產(chǎn)牛胃內(nèi)膜，則判定可以忽略 YY/T0771.1—2009/ISO22442—1:急屠宰的和TSE疑似動(dòng)物會(huì)顯著增加風(fēng)險(xiǎn)，故不宜使用。證實(shí)涉及到的這種風(fēng)險(xiǎn)是否符合YY/TYY/T0771.1—2009/ISO22442—1:2007其適用于BSE,但也適用于確定其他種屬的TSE風(fēng)險(xiǎn)。制造商宜考慮各類原始組織的危害分類。動(dòng)物組織來源宜得到控制并由獸醫(yī)逐一檢驗(yàn)，屠宰后的目前已經(jīng)建立不同類型動(dòng)物原始材料的危害分類并得到了世界衛(wèi)生組織(WHO)的批準(zhǔn)417,表D.1～表D.3系根據(jù)WHO在2006年對(duì)組織的分類。鑒于當(dāng)前已有更多的資料，宜根據(jù)這些信息修正十有感染性或PrPTse?;一無(wú)感染性或PrPTSE;給出的無(wú)論何種組織類型均可能是特異致病性的，并且由于日益發(fā)展的新敏感試驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累需對(duì)組織分類進(jìn)行修訂。實(shí)際上，可以想象采用轉(zhuǎn)基因小鼠(過度表達(dá)基因)對(duì)各種播風(fēng)險(xiǎn)(大量低感染性材料直接進(jìn)入血循環(huán))的一項(xiàng)測(cè)定，或食品的傳播風(fēng)險(xiǎn)(TSE后期達(dá)到感染滴度的CNS組織和解剖學(xué)上與CNS關(guān)牛綿羊和山羊腦十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十十TSE后期達(dá)到感染滴度的CNS組織和解剖學(xué)上與CNS關(guān)牛綿羊和山羊十十十十十十十十十十“:已經(jīng)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物或小鼠(或兩者)體內(nèi)進(jìn)行了人體組織感染性生物測(cè)定，牛組織的感染性生物學(xué)測(cè)定已在?；蛐∈?或兩者)體內(nèi)進(jìn)行，大部分綿羊和/或山羊組織僅用小鼠進(jìn)行過生物學(xué)測(cè)定。結(jié)果都具一致性。:TSE實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示視神經(jīng)是一個(gè)神經(jīng)性侵入的途徑，并且含有較高的感染性滴:未見有人腦垂體或硬腦膜實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的報(bào)道，但尸體硬腦膜碎片和從尸體腦垂體提取的生長(zhǎng)激素有人體傳播疾病的記錄，因此應(yīng)分類為高風(fēng)險(xiǎn)組織。感染性檢驗(yàn)陽(yáng)性和/或TSE的至少一種形式的P牛綿羊和山羊十十十十十十十十十十脾十十十十十十十十十 十十十十十十十瞬膜十十十 一十—+第二胃(僅反芻動(dòng)物有)十胃/皺胃—十 十空腸十十十十十十十闌尾十十十十十(十)十十肺 十肝一十十腎 十腎上腺十十十YY/T0771.1—2009/ISO22442—1:2007TSE后期達(dá)到感染滴度的CNS組織和解剖學(xué)上與CNS關(guān)牛綿羊和山羊(十)十十十(十)十舌十十十十十十十唾腺十十 十十???十?PrPTSE僅限于牛的末端回腸腸叢。b同真胃(皺胃)一樣，反芻動(dòng)物第二胃(網(wǎng)狀組織、瘤胃、和重瓣胃)被廣泛食用。牛(有時(shí)綿羊)的皺胃vCJD傳播給小鼠僅限于直腸組織，并且PrPTS僅在腸淋巴和神經(jīng)組織(粘膜、肌肉和漿膜為陰性)中檢僅限于山羊的腸淋巴和神經(jīng)組織[Andreoletti,未發(fā)表的數(shù)據(jù)]。人sCJD的肌均漿不向靈長(zhǎng)類動(dòng)物傳播疾病，或牛BSE不傳播給牛。但是，一頭BSE母牛的和淋巴成分)腦內(nèi)接種向轉(zhuǎn)基因小鼠(PrP過度表達(dá))傳播疾病，預(yù)示的感染性等級(jí)僅為痕量水平。同時(shí)，近期發(fā)表和未發(fā)表的研究表明癢病和vCJD嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ凸趋兰〈嬖赑rPTSE,在實(shí)驗(yàn)性和自然性感染綿羊[Andreoletti,未發(fā)表的數(shù)據(jù)]以及人sCJD、iCJD和vCJD中也存在PrPTSE。確定PrPTSE是否與這些實(shí)驗(yàn)性或自然感染性傳播具有關(guān)聯(lián)性的生物學(xué)測(cè)定尚在進(jìn)展中。牛的感染性生物測(cè)定為陰性，但顎扁桃體存在PrPTSE,關(guān)于舌扁桃體組織可能存在感染性的問題引起關(guān)注，因?yàn)樵趆在sCJD中，PrPTSE僅限于鼻粘膜。水、虹膜、結(jié)膜)在vCJD和其他人TSE試驗(yàn)結(jié)果為陰性，這些組織與醫(yī)源性疾病傳播之間的聯(lián)系有關(guān)自然發(fā)生癢病綿羊血液感染性以及三例血液相關(guān)vCJD的人體傳播(來自流行病學(xué)調(diào)查)的最新研究已擴(kuò)展了TSE實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型血液感染性研究數(shù)據(jù)，患有其他任何形式TSE患者的血液或BSE牛血(包括胎牛血疾病。但是，幾家實(shí)驗(yàn)室聲稱采用高敏感性新方法在各種動(dòng)物和人TSE血漿和/或血沉棕黃層研究中成功檢出PrPTSE。由于這些試驗(yàn)均處于發(fā)展的初期階段(而且也沒有自然感染的人或動(dòng)物樣品的盲試結(jié)果),磋這些試驗(yàn)的變異性以及是否具有充分的置信度去做出陰性或陽(yáng)性結(jié)論尚為時(shí)過牛綿羊和山羊睪丸TSE后期達(dá)到感染滴度的CNS組織和解剖學(xué)上與CNS關(guān)牛綿羊和山羊子宮(未懷孕)晶胚?骨心臟/心包腱 甲狀腺乳腺/乳房 唾液一·感染BSE牛的晶胚不會(huì)向小鼠傳播疾病，但血液除外(小鼠生物學(xué)測(cè)定陰性),對(duì)胎牛組織未進(jìn)行感染性測(cè)定。對(duì)接受感染BSE牛晶胚的母牛生下的小牛觀察了七年，對(duì)這些未被感染的母牛及其后代進(jìn)行腦檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)有海綿狀腦尚無(wú)牛乳感染性的證據(jù)，時(shí)空流行病學(xué)調(diào)查未檢出母體傳播。對(duì)一百多個(gè)用感染母牛的母乳喂養(yǎng)的小牛進(jìn)行臨床觀察，均未發(fā)現(xiàn)感染BSE,并且感染母牛的牛乳對(duì)小鼠進(jìn)行腦內(nèi)注射和口服進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察，未發(fā)現(xiàn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性口服挑戰(zhàn)后，潛伏BSE牛的乳汁中未檢出PrPTSE。·關(guān)于人臍帶血、初乳和尿液CJD感染性傳播的早期報(bào)道從未得到確認(rèn)，尚待證實(shí)。最近，在給轉(zhuǎn)基因小鼠(PrP過度表達(dá))BSE母牛初乳的生物測(cè)定中得出了陰性結(jié)果，并且在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性口服挑戰(zhàn)后，潛伏BSE牛的初乳中未模擬免疫印跡(westernblot)步驟，在各種零星家族性CJD患者的尿液中已檢出PrPTSE的IgG短鏈。D.3.5屠宰與處置控制(見YY/T0771.2)D.3.6滅活或去除TSE因子的方法(見YY/T0771.3)對(duì)于不能承受滅活或消除過程的器械(會(huì)帶來不可接受的降解),制造商宜主要依靠對(duì)來源的控制[33]歐洲藥典，2.6.8熱原[36]美國(guó)藥典<85>細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)[37]美國(guó)藥典<151>熱原試驗(yàn)[38]日本藥典補(bǔ)充1,XIV,17生物學(xué)技術(shù)/生物學(xué)產(chǎn)品的病毒安全性基本要求，ppl618—1631,2003[39]GlobalHarmonizationTaskForce(GHTF)-StutyPharmaceuticalProducts,2003(/bloodproducts/publications/en/WHO_TSE_[41]WHOGuidelinesthies2006(/bloodproducts/TSEPUBLISHEDREPORT.pdf)[42]EMEA/410/01Rev.2—October2003,NoteforguidanceonminimisingtheriskoftransmalspongiformencephCommitteeforProprietaryMedicinalProducts(CPMP)andbytheCommitteeforVetProducts(CVMP)—OfficialJournalofthe