號兒童rcc學(xué)習(xí)班課件

兒童難治性血細胞減少的診斷與鑒別診斷2024/8/1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院兒童血液病診療中心竺曉凡

成人MDS已有一整套得到國際血液學(xué)界認同的診斷分型、預(yù)后和療效判斷標準，但兒童與

MDS的生物學(xué)特點和分類不同，這些成人MDS標準并非適用于兒童MDS2024/8/1骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是一組起源于造血干細胞的獲得性克隆性疾患，其特征性病理生理改變是克隆性造血干、祖細胞發(fā)育異常，無效造血以及惡性轉(zhuǎn)化危險性增高根本臨床特征是骨髓中造血細胞有發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和外周血中三系血細胞減少，以及轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运柘蛋籽?AML)的危險性高MDS的定義MDS/MPD特征2024/8/1MDS/MPD克隆性造血干、組細胞發(fā)育異常

無效造血

骨髓造血細胞發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)

外周血細胞減少轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML的危險增高病理生理學(xué)改變臨床特征成人MDS的分類FAB亞型WHO亞型骨髓原始細%周血原始細胞%周血單核細胞>1000/mlRARA<5<1-RASRAS<5<1-RA伴多系病態(tài)造血<5<1-5q-綜合征<5<1-RAEBRAEB5~20<5-MDS不能分類<1~20<5-CMMLCMML<1~201~20+RAEB-TAML21~30+/-2024/8/1國際預(yù)后積分系統(tǒng)〔IPSS〕積分值00.511.52骨髓原始細胞<5%5~10%-11~20%21~30%染色體核型好正常，-y，5q-，20q-中間其他異常預(yù)后不佳復(fù)雜染色體7細胞減少累及系列0/12/3

2024/8/1血細胞減少：Hb<100g/L，中性粒細胞<1500/ml，Pt<10萬/mlRCC名稱的由來

WHO2003MDS標準〔成人〕WHO2021MDS〔兒童〕兒童難治性血細胞減少〔refractorycytopeniaofchildhood，RCC〕，是MDS/MPD的最常見類型①MDS在兒童及青少年發(fā)病率低，占14歲以下血液系統(tǒng)腫瘤的5%以下②約1/3的兒童MDS繼發(fā)于遺傳性/先天性疾病，如DS，NF1、Kostmann綜合征，Shwachman綜合征，血小板儲存池病，F(xiàn)A，Blooom綜合征等③盡管大多數(shù)成人MDS以單純貧血為主要表現(xiàn)，而在兒童更傾向于表現(xiàn)為粒細胞及血小板減少④難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細胞增高〔RARS〕和5q-綜合征極罕見⑤正常核型者占一半以上兒童MDS的診斷系統(tǒng)WHO〔兒童MDS/MPD〕分類系統(tǒng)CCC分類系統(tǒng)兒童MDS的最低診斷標準2024/8/1

兒童MDS/MPD概述兒童MDS/MPD是一種少見性疾病，占兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤1-5.5%TuncerMA,etal.BrJHematol1992;82:347-353.流行病學(xué)特征：丹麥1980-1991及英國哥倫比亞1982-1996統(tǒng)計數(shù)據(jù)說明：MDS年發(fā)病率1.8/106，JMML為1.2/106。Down-AML為0.9/106英國的發(fā)病率明顯減低，可能存在地域的差異HasleH,etal.Leukemia2003;17:277–282.PassmoreSJ,etal.BrJHaematol2003;121:758–767.

發(fā)病年齡：MDS中位發(fā)病年齡6.8歲，男女發(fā)病無差異；JMML中位發(fā)病年齡1.8歲，男性發(fā)病率明顯增高。HasleH,etal.BrJHaematol1999;106:1027–1032.常見發(fā)育畸形。2024/8/1與MDS及JMML相關(guān)的發(fā)育異常及獲得性疾病A.與JMML相關(guān)發(fā)育異常Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病〔NF1〕Noonan〔努南〕綜合征＋8異常B.與MDS相關(guān)發(fā)育異常先天性骨髓衰竭性疾病Fanconi貧血Kostmann綜合征Shwachman–Diamond綜合征Blackfan–Diamond貧血染色體＋8家族性MDS(至少還有1個直系親屬患MDS/AML)獲得性疾病化療/放療相關(guān)性AA治療后2024/8/1兒童MDS的特征伴單體7異常的兒童MDS可能存在中性粒細胞趨化功能缺陷，感染并發(fā)癥多大多數(shù)兒童MDS〔包括RA〕不像大多數(shù)成人MDS具有很長的無病癥期，快速轉(zhuǎn)化為AML的特征掩蓋了骨髓增生不良期肝脾腫大和粒細胞肉瘤也遠比成人MDS多見兒童MDS總體生存期短，轉(zhuǎn)化為白血病的比率高無論FAB分型中的那種類型都具有侵襲性的臨床過程，這種臨床特征和疾病本質(zhì)的別離是基于臨床和形態(tài)學(xué)的改變很輕微。因此，骨髓增生不良一旦確定，可以推測其預(yù)后不良和治療手段的有限性通過詳盡的檢查和病史的詢問排除那些易轉(zhuǎn)化為MDS先天性綜合征，已到達減少誤診的目的2024/8/1TilakV,etal.IndianJournalofPediatrics,2021,75〔7〕:729-732兒童與成人MDS的比較成人特征兒童特征發(fā)病年齡90%的患者年齡＞60歲中位年齡3.4歲（2月～15歲）發(fā)病率*≤49歲人群0.22／10550～69歲人群4.9／105

>70歲人群22.8／105德國0.5～4.0/107英格蘭北方0.53/106丹麥為4.0/106加拿大2.5/106

原因不祥1/3病例繼發(fā)于先天性/遺傳性疾病如Down綜合征，F(xiàn)anconi貧血、NF1、精神發(fā)育不全、指發(fā)育不全等分類系統(tǒng)相對完善尚不完善疾病譜5q-綜合征多見5q-綜合征少，RAS罕見半數(shù)為JMML預(yù)后與轉(zhuǎn)歸病程進展相對緩慢RA、RAEB有更高的單體7的發(fā)生率個別自發(fā)緩解2024/8/1*：德國dtisseldorf城區(qū)的數(shù)據(jù)WHO-2003分型〔兒童MDS/MPD〕2024/8/1I.骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病幼年型粒單核細胞白血病(JMML)慢性粒單核細胞白血病(CMML)〔僅有繼發(fā)性〕BCR-ABL(-)慢性髓系白血病〔Ph-CML〕II.Down綜合征〔DS〕疾病短暫性異常髓系生成〔TAM〕Down綜合征白血病III.骨髓增生異常綜合征難治性血細胞減少〔RC〕(PB原始粒細胞<2%,BM原始粒細胞<5%)難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)(PB原始粒細胞2%～19%或BM原始粒細胞5%～19%)轉(zhuǎn)化中RAEB(RAEB-T)(外周血或骨髓原始粒細胞20%～30%)WHO-2021分型〔兒童MDS/MPD〕2024/8/1I.骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病幼年型粒單核細胞白血病(JMML)慢性粒單核細胞白血病(CMML)〔僅有繼發(fā)性〕BCR-ABL(-)慢性髓系白血病〔Ph-CML〕II.Down綜合征〔DS〕疾病短暫性異常髓系生成〔TAM〕Down綜合征白血病III.骨髓增生異常綜合征①提出了一個暫定的分類即兒童難治性血細胞減少〔RCC〕，診斷標準為持續(xù)血細胞減少，外周血原始細胞<2%，骨髓原始細胞<5%，且具有一系病態(tài)造血大于10%或兩系病態(tài)造血。并且對RCC而言，多系病態(tài)造血〔RCMD〕的重要性不明。②難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)(PB原始粒細胞2%～19%或BM原始粒細胞5%～19%)③轉(zhuǎn)化中RAEB(RAEB-T)(外周血或骨髓原始粒細胞20%～30%)WHO分型〔兒童MDS〕的點評優(yōu)點：1，包括MPD；2，包括治療相關(guān)性MDS〔繼發(fā)性CMML〕；3，有嚴格的診斷標準；4，可確認大局部病情演進的患兒；5，將DS相關(guān)性MDS單列；6，除外了先天性骨髓衰竭綜合癥；7，明確了伴原始細胞增多的MDS如何同AML鑒別；8，有很好的療效判斷價值。缺點：1，過于嚴格的診斷標準可能漏診；2，沒有將治療相關(guān)性MDS單列；3，忽略了除DS之外的其他綜合征；4，沒有考慮到發(fā)育異常和細胞遺傳學(xué)改變；5，仍采用難治性貧血而不是難治性血細胞減少；6，原始細胞>30%比例過高。2024/8/1CCC分類法

病因?qū)W分型特發(fā)性；綜合征相關(guān)性；治療相關(guān)性；細胞學(xué)分型難治性血細胞減少不伴明顯增生異?！睷C〕；難治性血細胞減少伴增生異?！睷CD〕：一系或多系增生異常；難治性血細胞減少伴環(huán)狀鐵幼粒細胞增多〔RCRS〕：1.外周血中一系或多系血細胞減少，無原粒細胞2.骨髓中原粒細胞＜5%3.環(huán)狀鐵粒幼細胞≥15%〔上述三型中任何一型伴原始細胞增多〔5-30%〕，即RCEB；RCDEB；RCRSEB〕細胞遺傳學(xué)分型細胞遺傳學(xué)異常；細胞遺傳學(xué)正常；細胞遺傳學(xué)不清；細胞遺傳學(xué)待定；JPediatricHematology/Oncology,2002,24:596.2024/8/1CCC分類法的點評優(yōu)點：1.幾乎所有可疑MDS均可用此分型；2.描述性；3.用“血細胞減少〞取代“貧血〞這一名詞；4.將治療相關(guān)性和綜合征相關(guān)性單列；5.診斷時考慮到了發(fā)育異常和細胞遺傳學(xué)改變?nèi)秉c：1.診斷標準不嚴格，容易誤診；2.對MDS與再障、AML無鑒別診斷價值；3.白血病診斷需原始細胞>30%，比例過高；4.未包括MPD。2024/8/1兒童MDS最低診斷標準〔WHO2003〕至少滿足以下2點：持續(xù)不能解釋的血細胞減少〔中性粒細胞減少、血小板減少或貧血〕形態(tài)學(xué)上至少存在2系骨髓增生異常造血細胞存在獲得性克隆性細胞遺傳學(xué)異常幼稚細胞增高≥5%2024/8/1(Hasleetal.Leukemia.2003;17,277–282)兒童MDS診斷病史?白血病或遺傳性疾病家族史。?細胞毒性藥物用藥史。體格檢查?是否存在先天性發(fā)育異常，如Fanconi貧血,Shwachman綜合征,Down綜合征,神經(jīng)纖維瘤病。實驗室檢查?血片?血常規(guī)及分類，注意單核細胞絕對值?HbF(輸血前〕?病毒學(xué)檢查尤其CMV和EBV?骨髓形態(tài)學(xué)(包括鐵染色),細胞遺傳學(xué),細胞培養(yǎng).幼稚細胞異常定位(ALIPs)和網(wǎng)硬蛋白。*體外培養(yǎng)對GM-CSF高度敏感的提示JMML。

2024/8/1RCC外周血涂片特征AA與RCC相比血小板計數(shù)較少，單核細胞計數(shù)較少，淋巴細胞比例增高，而原始細胞、低色素紅細胞、過分葉及長的連絲、少顆粒、環(huán)狀核及假P-H、Dohlex小體、小巨核及巨核細胞碎片只見于RCCMCV和血紅蛋白F增高，典型的表現(xiàn)為巨紅細胞，在一些先天骨髓衰竭性疾病及獲得性AA的早期及免疫抑制治療反響時也可見到外周血涂片見到幼稚細胞即可被認為是RCC或AMLRCC骨髓涂片特征紅系病態(tài)造血：巨幼樣變，多核，核出芽，核間橋，核碎裂，異常分裂像，胞漿顆粒(或空泡)，巨紅細胞巨核系病態(tài)造血：常減少或缺如，淋巴樣小巨核，單元核小巨核，多元核巨核細胞。未見巨核細胞并不能除外RCC粒系病態(tài)造血：胞漿少顆?；驘o顆粒，假P-H畸形，胞漿空泡，粒細胞核異?！驳头秩~〕，巨桿狀核，核漿發(fā)育不平衡強調(diào)一系病態(tài)造血需大于10%，或有兩系有病態(tài)造血即可診斷

Bonemarrowslides2024/8/1

Bonemarrowslides2024/8/1雙核粒顆粒減少或消失

Bonemarrowslides

2024/8/1Bonemarrowslides2024/8/1Bonemarrowslides2024/8/1RCC病理學(xué)特征〔1〕75%的患者表現(xiàn)為低增生，其程度低于年齡相應(yīng)值的5%~10%紅系≥20個幼紅細胞組成造血島，原紅細胞數(shù)量增加伴成熟障礙，分裂像增加粒系沒有最低診斷標準。粒系細胞散分布，粒系主要表現(xiàn)為幼稚細胞成熟減少，AILPs

巨核系可見小巨核細胞，免疫組化CD41，CD61染色具有鑒別意義，其他的病態(tài)造血包括巨核細胞大小不一，核呈分散狀或低分葉未見巨核細胞并不能除外RCC，多張切片及結(jié)合免疫組化可提高對淋巴樣小巨核的識別。如診斷困難，推薦至少間隔兩周后再行活檢。RCC病理學(xué)特征〔2〕網(wǎng)狀纖維染色陽性，紅系前體細胞PAS〔+〕或POX缺陷，單核細胞比例增高〔通過NSE及SE染色〕往往提示MDSCD34、117、68、MPO及溶菌酶免疫組化有助于鑒別原始細胞的比例。CD34+細胞在AA數(shù)量很少，但在低增生MDS往往正常或增高骨髓切片如同時具有以下表現(xiàn)考慮MDS：水腫、微血管形成，肥大細胞增加，巨噬細胞吞噬細胞碎片增加，淋巴細胞增多及淋巴濾泡RCC的分子生物學(xué)特征目前認為-7，7q-，復(fù)雜核型是能夠確診RCC的細胞遺傳學(xué)異常，但對于+8有爭議既往報道30%的RCC存在-7，可能因為形態(tài)難以診斷MDS，以遺傳學(xué)異常為主要標準，造成比例增高偏倚歐洲兒童MDS協(xié)作組前瞻性研究結(jié)果半數(shù)RCC為正常核型，其他按出現(xiàn)的頻率依次為-7，+8，及其他異常。5q-罕見TET2體細胞突變在20~25%MDS中存在，能使突變的干細胞獲得克隆優(yōu)勢。+8，MLL擴增，基因易位產(chǎn)生的融合蛋白MLL-CBP,AML-FOG2，NUP98-TOP1，EV1等異常在兒童均罕見。RAS突變在少量RCC中發(fā)現(xiàn)利用骨髓切片免疫組化染色的方法檢測到P53在RCC的顯著過表達，而在AA無此種改變免疫組化染色發(fā)現(xiàn)RCC幼紅細胞所含HbF量顯著增加，而成熟紅細胞所含的HbF量無增高，提示存在著紅細胞的成熟障礙凋亡增加MDS鑒別診斷HHV-6感染：可能引起兒童可逆的骨髓增生異常低原始細胞AML〔AML-LBC〕先天性造血衰竭：局部疾病能在分子生物學(xué)水平確診，如FA通過檢測染色體斷裂試驗、G2細胞周期阻滯，Westernblot及突變分析對于初治的RCC是必須的。無克隆性標記的已診斷RCC一局部可能是一種目前尚未診斷的先天性骨髓衰竭性疾病，例如組成性TERC及TERT基因突變在少數(shù)成人骨髓衰竭疾病中檢測到，并且這局部患者沒有DC的體征。兒童的FA往往具有骨髓低增生及病態(tài)造血等特征應(yīng)予以鑒別PNH：不伴溶血和血栓表現(xiàn)的PNH克隆，但PNH在兒童罕見。在兒童及成人均應(yīng)檢測GPI錨蛋白以除外AA-PNH

2024/8/1MDS的治療策略支持治療刺激正常殘留的造血祖細胞消除異?？寺?，恢復(fù)正常造血2024/8/1兒童MDS治療〔1〕2024/8/1支持治療MDS-RC患兒無單體7及復(fù)雜核型，不依賴輸血，無嚴重中性粒細胞減少，應(yīng)持觀望態(tài)度。每年需行骨髓檢查，以確定是否進展。強烈化療用于進展的MDSCR<60%，OS<30%免疫抑制治療12例MDS-RC兒童應(yīng)用ATG，5例有局部反響，