嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療IgA腎病的系統(tǒng)評價(jià)與meta分析

嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療IgA腎病的系統(tǒng)評價(jià)與meta分析

前言：IgA腎病與其流行病學(xué)IgA腎病是世界范圍內(nèi)常見的腎小球疾病，在我國占原發(fā)性腎小球疾病的45.2%~58.2%1，該病以中青年受累為主，發(fā)病高峰年齡在二十到四十歲之間，約15%~40%的成人患者在10年后會進(jìn)展為終末期腎病(Endstagerenaldisease,ESRD)。IgA腎病是導(dǎo)致腎小球源性血尿的首位病因，也是目前導(dǎo)致ESRD的主要病因之一2，3，因此，早期積極治療對減少ESRD的發(fā)生率有重要意義。由于IgA腎病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前尚無特異性治療方法。治療方案主要有非藥物治療、支持治療、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等方面，這些均圍繞控制血壓、減少尿蛋白、延緩腎功能進(jìn)展進(jìn)行4，5，6。目前認(rèn)為激素治療對于腎功能正常和伴有中到大量蛋白尿的腎病患者可以有效降低尿蛋白，延緩疾病的進(jìn)展。但是臨床上有很多患者對于激素治療不敏感，表現(xiàn)為足量正規(guī)激素治療后蛋白尿及血漿白蛋白并沒有改善，不良反應(yīng)不能耐受或有禁忌證等，對于該類患者通常主張?jiān)诮o予激素治療的基礎(chǔ)上加用免疫抑制藥物。目前臨床用于治療IgA腎病的免疫抑制劑主要包括：環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、來氟米特(leflunomide，LEF)、嗎替麥考酚酯（霉酚酸酯，Mycopehenolatemofetil，MMF）、他克莫司（Tacrolimus，F(xiàn)K506）、利妥昔單抗(Rituximab,RTX)、雷公藤多苷(tripterygiumwilfordiihookF,TWHF)等。激素聯(lián)合CTX是臨床常采用的治療方案，但由于其細(xì)胞毒作用，長期使用存在的肝損害、骨髓和性腺抑制及致癌作用使部分患者無法堅(jiān)持治療，而且對部分患者無效，且不良反應(yīng)較多，因此LEF、MMF、FK506等新型免疫抑制劑開始在臨床上應(yīng)用于治療IgA腎病。相比較單獨(dú)應(yīng)用激素，MMF具有降低尿蛋白，保護(hù)腎功能的作用7，但其會引起皰疹感染，誘發(fā)一些腫瘤等不良反應(yīng)。MMF在治療IgA腎病方面的有效性和安全性尚存在爭議5。因此，有必要對MMF應(yīng)用于IgA腎病進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以探索其有效性和安全性。

材料與方法1.1文獻(xiàn)采集文獻(xiàn)采集采用電子檢索，檢索數(shù)據(jù)庫有Pubmed、EBSCO、medline、SCI、CochraneL、中國知網(wǎng)CNKI、萬方知識服務(wù)平臺和維普VIP，檢索時(shí)間均為建庫

2017年12月。英文檢索策略為：Mycopehenolatemofetil/MMF+cyclophosphamide+IgAnephropathy/Bergerdisease+RCT；中文檢索策略為：嗎替麥考酚酯/霉酚酸酯/驍悉+環(huán)磷酰胺+IgA腎病+隨機(jī)+對照。1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)所選文獻(xiàn)必須同時(shí)滿足以下條件：(1)研究對象為經(jīng)腎臟活檢病理確診為IgA腎??；24小時(shí)尿蛋白定量≥1.0g；(3)干預(yù)措施試驗(yàn)組:激素聯(lián)合MMF試驗(yàn)組為激素聯(lián)合兩種以上免疫抑制劑的試驗(yàn)將被排除。對照組：激素聯(lián)合環(huán)磷酸胺，對照組為安慰劑、空白對照或者其他免疫抑制劑的試驗(yàn)將被排除。(4)測定指標(biāo)有：有效性指標(biāo)：完全緩解率、有效率、24小時(shí)尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐；安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率包括：白細(xì)胞減少的發(fā)生率、消化道反應(yīng)發(fā)生率、肝功能異常發(fā)生率、感染發(fā)生率。1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(1)繼發(fā)IgA腎病，包括糖尿病腎病、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、艾滋病相關(guān)性腎炎、腫瘤合并的IgA腎病等；(2)動物試驗(yàn)；(3)有嚴(yán)重的肝腎功能損害，合并感染，哺乳期婦女或妊娠期婦女，同時(shí)服用其他免疫抑制劑；(4)實(shí)驗(yàn)尚未完成或僅有初步結(jié)果；(5)實(shí)驗(yàn)報(bào)告無法獲取全文者。1.4資料提取由兩名評價(jià)員獨(dú)立提取納入研究資料，資料提取內(nèi)容包括：研究設(shè)計(jì)、病人數(shù)量、干預(yù)方案、隨訪時(shí)間、病理類型。1.5偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估臨床試驗(yàn)的質(zhì)量評價(jià)按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0版所表述的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)納入研究的質(zhì)量。由兩位評價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。對所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)：評價(jià)內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)分配的產(chǎn)生(Randomsequence)（2）隱藏分組(Allocationconcealment)（3）對患者和醫(yī)生實(shí)施盲法(Blindingofparticipantsandpersonal)（4）對結(jié)果評價(jià)實(shí)施盲法(Blindingofoutcomeassessment)（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(Incompleteoutcomedata)（6）選擇性的結(jié)果報(bào)告(Selectivereporting)（7）其他偏倚(Otherbias)，針對上述7條評價(jià)內(nèi)容，回答“是”表示“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”(Lowrisk)質(zhì)量評價(jià)為A級，“否”表示“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”(Highrisk)，質(zhì)量評價(jià)為C級，“不清楚”則表示“缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定”(Unclear)，質(zhì)量評價(jià)為B級。1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用ReviewManager5.1.0分析軟件，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)Meta分析之前，先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1，I2<50%，表明異質(zhì)性不明顯，選用固定效應(yīng)模型(fixedeffectmodel)估計(jì)合并效應(yīng)量；若P≤0.1，I2≥50，表明異質(zhì)性明顯，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型(randomeffectmodel)估計(jì)合并效應(yīng)量，若異質(zhì)性過于明顯，則需進(jìn)一步分析異質(zhì)性原因和來源，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析、敏感性分析，乃至最終放棄Meta分析。其次計(jì)算合并效應(yīng)尺度，對二分類資料采用相對危險(xiǎn)度(relativerisk,RR)及

95%可信區(qū)間(confidenceinterval,CI)表示，對于連續(xù)性資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardmeandifferenceSMD)表示。

結(jié)果2.1文獻(xiàn)采集與篩選文獻(xiàn)采集結(jié)果為：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫1062篇，萬方知識服務(wù)平臺22篇，維普7篇，pubmed27篇，medline1篇，EBSCO23篇，SCI52篇，Cochranelibrary3篇，總共1179篇。經(jīng)過對文獻(xiàn)的篩選，共有6篇文獻(xiàn)7~12進(jìn)入分析階段。2.2納入研究分析文獻(xiàn)的基本信息納入研究分析的6篇文獻(xiàn)，研究病例數(shù)共317例，MMF組160例，CTX組

例。6個(gè)研究均為MMF+糖皮質(zhì)激素與CTX+糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療對比。納入研究的基本情況見表1，表2，表3。

1：納入研究情況樣本數(shù)量研究項(xiàng)目試驗(yàn)設(shè)計(jì)病理分級隨訪時(shí)間干預(yù)措施總量MMFCTX3)腎小球細(xì)胞型/纖維細(xì)胞型新月體比例≥15%,可伴袢壞死和腎鮑浩2007單中心隨機(jī)對照371918小球Fibrin12月染色陽性;(4)尿沉渣紅細(xì)胞≥50萬/ml(多形)劉曉渭2007單中心412120Lee氏分級Ⅲ級以上12月MMF組MP0.5g/d靜滴，3d，口服0.8mg（kg*d）4周后逐步減量,每周減5mg,至10mg/d維持。MMF：1-2.0g/d分兩次口服口服強(qiáng)的松0.6～0.8mg/(kg·d),4w后逐步減量至10mg/d維持。MMF劑量為1.5g/d,誘導(dǎo)療程均≥6月CTX組MP0.5g/d靜滴，3d，口服0.8mg（kg*d）4周后逐步減量,每周減5mg,至

mg/d維持。CTX：CTX每次劑量0.75g/m2BSA,每月靜脈滴注一次,6個(gè)月后改為每3個(gè)月一次,總療程12個(gè)月。CTX沖擊治療時(shí)充分水化,總劑量≤9g?？诜?qiáng)的松0.6～0.8mg/(kg·d),4w后逐步減量至10mg/d維持。CTX劑量為0.4g,隔日1次靜脈滴注,總量≤8g。蘇清濤2009單中心291514Lee氏分級Ⅲ級以上12月王文2013單中心隨機(jī)對照844242Lee氏分級Ⅲ級以上18月XiaoweiLiu2014單中心雙盲隨機(jī)對照844242Lee氏分級Ⅲ級以上18月可見新月體應(yīng)屬于Lee氏分粟偉峰單中心隨機(jī)對照422121級Ⅳ-Ⅴ級2年未明確說明口服強(qiáng)的松0.6~0.8mg/(kg·d)，4w后逐步減量至10mg/d維持。MMF1.5g/d治療6個(gè)月后可減量至0.75~1.0g/d，12個(gè)月后減至0.5~0.75g/d口服強(qiáng)的松0.8-1.0mg/(kg·d)，6～

周后逐步減量至10mg/d維持。MMF：誘導(dǎo)期劑量1．5g/d，持續(xù)6個(gè)月;維持期劑量0.75～1.0g/d，持續(xù)12個(gè)月。口服強(qiáng)的松0.8-1.0mg/(kg·d)，6～

周后穩(wěn)定逐步減量直到停藥。MMF：誘導(dǎo)期劑量1．5g/d，持續(xù)6個(gè)月;維持期劑量0.75～1.0g/d，持續(xù)12個(gè)月。甲基潑尼松龍治療，用法用量：0.5g，靜脈滴注，1日1次，連續(xù)使用3d。后使用潑尼松，用法用量：0.8mg/(kg·d)，使用4周后逐漸減少藥量至5-10mg/d，進(jìn)行維持治療MMF：1次1.0g，1日2次，口服，連續(xù)服用6個(gè)月，之后將藥量減至1日1.5g，連續(xù)使用6個(gè)月。對于體重低于50kg的患者起始用藥量為1.5g/d。對于治療初期存在嚴(yán)重消化道反應(yīng)的患者可適當(dāng)將用藥量減至1半，待患者癥狀消失后逐步恢復(fù)正常藥量。治療過程中若出現(xiàn)WBC檢測值低于2.0×109L則要暫停服用霉酚酸酯。在本次研究中觀察組共有4例患者因體重原因?qū)⑵鹗加盟幜空{(diào)整至1.5g/d?？诜?qiáng)的松0.6~0.8mg/(kg·d)，4w后逐步減量至10mg/d維持。CTX0.4g，隔日1次靜脈滴注，總劑量≤8g口服強(qiáng)的松0.8-1.0mg/(kg·d)，6～8周后逐步減量至10mg/d維持。CTX：誘導(dǎo)期劑量為0.8～1.0g/月，靜脈滴注，持續(xù)6個(gè)月;維持期劑量0．8～1．0g/3月，持續(xù)12個(gè)月，總量8～10g。口服強(qiáng)的松0.8-1.0mg/(kg·d)，6～8周后穩(wěn)定逐步減量直到停藥。CTX：誘導(dǎo)期劑量為0.8～1.0g/月，靜脈滴注，持續(xù)6個(gè)月;維持期劑量0．8～1．0g/3月，持續(xù)12個(gè)月，總量8～10g。甲基潑尼松龍治療，用法用量：0.5g，靜脈滴注，1日1次，連續(xù)使用3d。后使用潑尼松，用法用量：0.8mg/(kg·d)，使用4周后逐漸減少藥量至5-10mg/d，進(jìn)行維持治療CTX：750mg/m2BSA，經(jīng)由靜脈滴注治療，1個(gè)月1次，治療6個(gè)月后改為每3個(gè)月治療1次?？傊委煰煶虨?2個(gè)月，環(huán)磷酰胺沖擊治療是要進(jìn)行充分水化。表2:納入文獻(xiàn)的研究數(shù)據(jù)研究納入人組別24小時(shí)UP基12個(gè)月之后UP血白蛋白基線g/l12個(gè)月之后血白蛋白數(shù)線g/dg/dg/l鮑浩19MMF組2.94±2.110.52±0.4731.20±6.2042.20±3.2018CTX組2.87±1.691.03±0.7032.40±5.0038.90±5.40劉曉渭21MMF組3.30±1.600.60±0.3030.10±5.7043.20±4.3020CTX組3.00±1.301.40±0.8031.20±7.8038.90±3.60蘇清濤15MMF組3.30±1.600.60±0.3030.10±5.7043.20±4.3014CTX組3.00±1.301.40±0.8031.20±7.8038.90±3.60王文42MMF組2.83±0.650.60±0.3030.10±5.7043.20±4.3042CTX組2.77±0.811.40±0.5031.20±6.8036.90±3.60Xiaowei42MMF組2.83±0.650.60±0.3030.10±5.7043.20±4.30Liu42CTX組2.77±0.811.40±0.5031.20±6.8036.90±3.60粟偉峰21MMF組----21CTX組----表3:納入研究的基本情況與數(shù)據(jù)研究納入人組別完全緩解的定義完全緩解不良反應(yīng)數(shù)例數(shù)發(fā)生例數(shù)19MMF組尿蛋白≤0.4g/d,125鮑浩血清白蛋白及Scr正常,尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)<10萬/ml。18CTX組414次要指標(biāo)包括部分緩解率、臨床指標(biāo)變化劉曉渭21MMF組24h尿蛋白定量<0.2g/d,無活動性尿沉渣(RBC104<1×107/L、無管型及白細(xì)胞尿),Scr正常20CTX組58蘇清濤15MMF組24h尿蛋白定量<0.2g/d，無活動性尿沉渣82(RBC<1×107/L、無管型及白細(xì)胞尿)，Scr正常14CTX組5642MMF組24h尿蛋白定量＜0.4g/d，血清白蛋白＞35g/L，162王文腎功能穩(wěn)定(血清肌酐升高小于基礎(chǔ)值15%)。42CTX組98Xiaowei42MMF組24-hoururinaryprotein<0.4g/d,serumalbumin>35162g/L,andstablerenalfunction(elevatedserumLiu42CTX組911creatininelessthan15%ofthebasalvalue)粟偉峰21MMF組實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)10321CTX組均恢復(fù)正常792.3納入文獻(xiàn)質(zhì)量分級納入的研究均為隨機(jī)分組，但僅有一個(gè)研究說明了分組方法，僅有一個(gè)采用了分配隱藏方法，兩個(gè)試驗(yàn)采用雙盲法，有一個(gè)研究存在失訪的現(xiàn)象，最后僅有一篇文獻(xiàn)被評為A級。所有研究的選擇性報(bào)告和其他偏倚情況均不了解。納入文獻(xiàn)質(zhì)量分級情況見表4。表4：納入文獻(xiàn)質(zhì)量分級情況2.4Meta分析的結(jié)果2.4.1完全緩解率納入的6個(gè)研究中，全部對完全緩解進(jìn)行了定義，并報(bào)道了相應(yīng)的例數(shù)。經(jīng)檢測各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.91，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示MMF組與CTX組在完全緩解率方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.81[1.31,2.49]，P=0.0003），具體結(jié)果見圖1。結(jié)果顯示MMF組治

IgA腎病在完全緩解率方面有相對明顯的優(yōu)勢。

1：MMF與CTX治療IgA腎病完全緩解率情況比較2.4.224h尿蛋白納入分析的6個(gè)研究中有5個(gè)報(bào)道了試驗(yàn)組和對照組所有病例的24h尿蛋白定量檢測數(shù)據(jù)，各研究之間有較小的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.06，I2=55%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示MMF組與CTX組在24h尿蛋白定量指標(biāo)上差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.51(-1.93,-1.09)P＜0.0001]，具體結(jié)果見圖2。Meta分析結(jié)果顯示MMF治療IgA腎病在降低24h尿蛋白指標(biāo)上具有相對明顯的優(yōu)勢。

2：MMF與CTX治療IgA腎病24hUP指標(biāo)比較2.4.3血清白蛋白納入分析的6個(gè)研究中有5個(gè)報(bào)道了試驗(yàn)組和對照組所有病例的血清白蛋白檢測數(shù)據(jù)，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.20，I2=34%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果見圖3。Meta分析結(jié)果顯示MMF治療IgA腎病在提高血清白蛋白指標(biāo)上具有相對明顯的優(yōu)勢（RR=1.30[1.04,1.57]，P＜0.00001）。圖3：MMF與CTX治療IgA腎病后血清白蛋白指標(biāo)比較2.4.4不良反應(yīng)發(fā)生率納入分析的6個(gè)研究中均報(bào)道了試驗(yàn)組和對照組所有病例的不良反應(yīng)發(fā)生病例數(shù)（包括消化道反應(yīng)、病毒感染、腫瘤、肝功能異常、白細(xì)胞減少等），各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果見圖4。Meta分析結(jié)果顯示MMF治療IgA腎病不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低（RR=0.31[0.20,0.50]，P＜0.00001）。圖4：MMF與CTX治療IgA腎病不良反應(yīng)方面比較2.5發(fā)表偏倚分析以完全緩解率為指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，以反映納入的文獻(xiàn)有無發(fā)表偏倚。分析結(jié)果呈現(xiàn)基本對稱的情況，見圖5。納入的文獻(xiàn)不存在明顯的發(fā)表偏倚。圖5：納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

討論IgA腎病臨床表現(xiàn)多樣、病理變化輕重不一，病程長短不等，同一臨床表現(xiàn)可呈現(xiàn)不同的病理類型，相同的病理類型可有不同的臨床表現(xiàn)，預(yù)后也不盡相同。其臨床、病理表現(xiàn)的多樣化和預(yù)后的異質(zhì)性，決定了其治療方法應(yīng)因人而異。糖皮質(zhì)激素療效確切，是治療IgA腎病的首選，但是因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)，無法耐受或者效果不好等原因，有些病人無法使用糖皮質(zhì)激素治療，需要應(yīng)用其他免疫抑制劑。近年來，一些以LEF、MMF、FK506為代表的新型免疫抑制劑在治療IgA腎病方面顯示出了優(yōu)勢，特別是應(yīng)用于對糖皮質(zhì)激素耐受性較差或療效欠佳的患者，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可以減少不良反應(yīng)發(fā)生率。MMF可阻斷鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，抑制細(xì)胞DNA合成，從而抑制細(xì)胞增殖。而B、T淋巴細(xì)胞DNA合成主要依賴嘌呤合成的denovo途徑，因此MMF可選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖13。目前認(rèn)為，MMF治療IgA的機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)活化的T淋巴細(xì)胞凋亡，抑制抗體和細(xì)胞表面黏附分子的合成，并減少由于抗體在腎小球沉積而誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞浸潤作用，抑制系膜細(xì)胞的生長，從而發(fā)揮其較強(qiáng)的抗炎、抗免疫作用。本文分析結(jié)果顯示，MMF在治療IgA腎病臨床應(yīng)用中，完全緩解率方面，療效相對比較好，在降低尿蛋白和升高血清白蛋白指標(biāo)上相比較CTX具有明顯的優(yōu)勢，而在不良反應(yīng)發(fā)生率方面相比CTX顯著降低。因此，在臨床治療IgA腎病中，如果傳統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素效果不佳，或者不能耐受CTX不良反應(yīng)的情況下可以考慮使用MMF作為替代治療方案。但是MMF的價(jià)格比較昂貴，是影響其臨床應(yīng)用的一個(gè)方面，另外也有臨床報(bào)道顯示MMF在治療中存在發(fā)生嚴(yán)重肺部感染的情況。因此，在臨床應(yīng)用中應(yīng)密切關(guān)注感染等不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)采取措施，權(quán)衡利弊應(yīng)用。本文納入的文獻(xiàn)病例數(shù)有限，MMF在IgA腎病上的應(yīng)用仍需進(jìn)一步的臨床觀察驗(yàn)證其有效性和安全性。參考文獻(xiàn)：

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