醫(yī)學遺傳學-染色體病課件

第六章人類染色體和染色體病第一節(jié)人類染色體研究的常用技術一、人類染色體標本的制備

1、人類外周淋巴細胞培養(yǎng)及染色體標本制備采血→接種→培養(yǎng)→秋水仙素處理→收集細胞→低滲→固定→制片→染色→觀察

2、羊水細胞培養(yǎng)及染色體標本制備抽羊水最佳時間妊娠16—20周醫(yī)學遺傳學染色體病3、骨髓細胞染色體標本制備二、染色體的顯帶技術用特殊的染色方法可使染色體在其長軸上顯出一個個明暗交替或染色深淺不同的橫紋——帶（band）。醫(yī)學遺傳學染色體病Q帶：用芥子喹吖因（QM）或鹽酸喹吖因（QH）等熒光染料所顯示的帶，稱為Q帶。

G帶：用Giemsa染色法所顯示的帶，稱為G帶。高分辨顯帶技術（highresolutionbandingtechnique），使對染色體的分析達到了亞帶（subband）的水平。這就使我們能夠確認那些更為微小的染色體結構改變了。醫(yī)學遺傳學染色體病第二節(jié)人類染色體形態(tài)與核型特征一、人體染色體數(shù)目、結構和形態(tài)染色單體次縊痕短臂（p）長臂（q）隨體常染色質(zhì)區(qū)異染色質(zhì)區(qū)主縊痕（初級縊痕）醫(yī)學遺傳學染色體病

染色體的兩端為端粒，是一種蛋白-DNA結構，含有TTAGGG六核苷酸重復延伸序列，保護染色體不被降解，防止染色體末端融合，端?？s短與細胞的壽命有關。近端著絲粒染色體（13～15，21、22和Y）除Y以外都具有隨體，位于短臂末端介細絲連接的球狀小體，細絲部位是rDNAgene所在部位，轉(zhuǎn)錄rRNA進而形成核仁。醫(yī)學遺傳學染色體病染色體的四種類型：1/2~5/8中央著絲粒染色體5/8~7/8亞中著絲粒染色體近端著絲粒染色體中部亞中部近端部端部7/8——末端處醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病二、正常人類染色體核型核型：一個體細胞（somaticcell）中的全部染色體稱為核型（Karyotype）。確切的說核型是指是一個體細胞內(nèi)的全部染色體按其大小和形態(tài)特征排列所構成的圖像。對這種圖像進行分析稱為核型分析。醫(yī)學遺傳學染色體病

核型描述：按國際標準，正常核型的描述包括兩部分：第一部分為染色體總數(shù)，第二部分為性染色體組成，兩者之間用“，”隔開。如正常男性的核型為46，XY。異常核型的描述除包括以上兩部分外，還包括畸變情況，也是用“，”與前面部分隔開。醫(yī)學遺傳學染色體病人類體細胞的正常核型（Denver體制）

組染色體號主要特征A組B組C組D組E組F組G組123亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體4——5亞中著絲粒染色體、無隨體6——12、X亞中著絲粒染色體大小13——15近端著絲粒染色體、有隨體161718亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體19——20中央著絲粒染色體21——22、Y近端著絲粒染色體、有隨體Y染色體略大、長臂平行伸展、無隨體醫(yī)學遺傳學染色體病正常男性：46，XY正常女性：46，XX醫(yī)學遺傳學染色體病顯帶染色體：用特殊的染色方法使染色體沿其長軸顯示出明暗交替或染色深淺不同的橫紋——帶。pq32112346432152131212123541213241p31醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病常見帶型的類型、特點及臨床應用

1、Q帶（Qbanding）：Q顯帶用芥子喹吖因（QM）或鹽酸喹吖因（QH）等熒光染料對染色體標本進行染色，然后在熒光顯微鏡下進行觀察。但Q帶保存時間短，而且需要在熒光顯微鏡下進行觀察，因而，限制了Q顯帶技術的應用。醫(yī)學遺傳學染色體病2、G顯帶（Gbanding）：染色體標本用熱、堿、蛋白酶等預處理后，再用Giemsa染色，可以顯示出與Q帶相似的帶紋。在光學顯微鏡下，可見Q帶亮帶相應的部位，被Giemsa染成深帶，而Q帶暗帶相應的部位被Giemsa染成淺帶。這種顯帶技術稱為G顯帶。G顯帶克服了Q顯帶的缺點，G帶標本可長期保存，而且可在光學顯微鏡下觀察，因而得到了廣泛的應用，是目前進行染色體分析的常規(guī)帶型。醫(yī)學遺傳學染色體病常規(guī)G-banding使每個單倍體（24條染色體）都可以顯示350~550條帶，每條帶大約代表5×106~10×106bp的DNA。每個基因長度不等，從102bp（a珠蛋白基因）~2x106bp（抗肌萎縮蛋白基因）。估計平均每3000bp為一個基因，每條染色體可能代表幾個或幾百個基因醫(yī)學遺傳學染色體病G顯帶深染帶富含AT，富含長分散DNA序列（longinterspersedsequence，LINES）是DNA的重復區(qū)域，不編碼表達基因.

G顯帶淺帶，富含GC，含有許多轉(zhuǎn)錄基因。這種DNA在間期核中呈現(xiàn)較為伸展的狀態(tài)。除了轉(zhuǎn)錄基因之外，它含有短分散DNA序列（shortinterspersedDNAsequence，SINES）。包括Alu序列。染色體上大多數(shù)斷裂點和重排被認為是發(fā)生在淺染帶。醫(yī)學遺傳學染色體病3、R顯帶（Rbanding）：所顯示的帶紋與G帶的深、淺帶帶紋正好相反，故稱為R帶（reversedband）。G帶淺帶如果發(fā)生異常，不易發(fā)現(xiàn)和識別，而R顯帶技術可以將G帶淺帶顯示出易于識別的深帶，所以R顯帶對分析染色體G帶淺帶部位的結構改變有重要作用。醫(yī)學遺傳學染色體病4、C顯帶（Cbanding）：專門顯示著絲粒的顯帶技術。C顯帶也可使第1、9、16號和Y染色體長臂的異染色質(zhì)區(qū)染色。因而，C帶可用來分析染色體這些部位的改變。5、T顯帶（Tbanding）：專門顯示染色體端粒的顯帶技術，用來分析染色體端粒。6、N顯帶（Nbanding）：專門顯示核仁組織區(qū)的顯帶技術。醫(yī)學遺傳學染色體?。贰CE（sisterchromatidexchange）顯示方法：

5-BrdU→T5-BrdU醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病三、人類細胞遺傳學研究進展１、染色體高分辨顯帶高分辨顯帶（high-resolutionbanding）：分裂中期一套單倍染色體一般顯示320條帶。70年代后期，采用細胞同步化方法和改進的顯帶技術，獲得細胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到帶紋更多的染色體，能顯示550-850條帶，甚至2000條帶以上。高分辨顯帶技術，對染色體的分析達到了亞帶（subband）的水平。使我們能夠確認那些更為微小的染色體結構改變了。醫(yī)學遺傳學染色體病高分辨顯帶醫(yī)學遺傳學染色體病２、微細胞遺傳學微細胞遺傳學（microcytogenetics）：是運用人類高分辨染色體顯帶技術，研究染色體細微結構幾結構改變后的遺傳效應的科學。高分辨染色體:550～850條帶，分辨染色體的細微結構的變化與疾病的相關性。如：Down綜合征，21-三體，實質(zhì)主要涉及21q22.3這一微小的關鍵片段.醫(yī)學遺傳學染色體?。场⒎肿蛹毎z傳學

１）熒光原位雜交

（Fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）FISH是細胞遺傳學方法和分子遺傳學方法相結合的產(chǎn)物，可以認為是分子細胞遺傳學技術?；驹恚簯肈igoxyginin或Biotin標記探針DNA（Nicktranslation標記法），變性成單鏈后與變性后的染色體或細胞核靶DNA雜交。在熒光顯微鏡下觀察并記錄結果。醫(yī)學遺傳學染色體病FISH熒光標記的DNA探（200-500kb）醫(yī)學遺傳學染色體病應用1、基因定位2、檢測染色體的數(shù)目和結構異常3、遺傳病的診斷和產(chǎn)前診斷醫(yī)學遺傳學染色體病FISH技術的發(fā)展1、單色FISH2、多色FISH（24種染色）

3、DNA纖維FISH4、比較基因組雜交醫(yī)學遺傳學染色體病1、單色FISH21三體FISH醫(yī)學遺傳學染色體病單色FISH基因定位t（11；19）醫(yī)學遺傳學染色體病2、多色FISH（24種染色）醫(yī)學遺傳學染色體病染色體涂染醫(yī)學遺傳學染色體病第三節(jié)人體染色體畸變?nèi)旧w畸變(chromosomeaberration)：是指染色體數(shù)目或結構發(fā)生改變。一、染色體的數(shù)目畸變（一）染色體數(shù)目畸變的類型醫(yī)學遺傳學染色體?。喝旧w數(shù)目以染色體組為單位的增減。：染色體數(shù)目只有少數(shù)幾條的增減。三倍體（triploid）多倍體（polyploid）單倍體（haploid）

超二倍體（hyperdiploid）三體（trisomy）亞二倍體（hypodiploid）單體（monosomy）

整倍性改變非整倍性改變醫(yī)學遺傳學染色體病(二)染色體數(shù)目畸變的機制1、多倍體產(chǎn)生的機制（1）雙雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX醫(yī)學遺傳學染色體病（2）雙雌受精(digyny)69XXY23X23X23Y69XXX23X23X23X醫(yī)學遺傳學染色體?。?）核內(nèi)復制（endoreplication）四倍體形成原因：

核內(nèi)復制和核內(nèi)有絲分裂

醫(yī)學遺傳學染色體病2、非整倍體產(chǎn)生的機制主要是由于細胞分裂時染色體不分離或丟失引起。醫(yī)學遺傳學染色體病MI分裂同源染色體不分離:醫(yī)學遺傳學染色體病MII分裂姐妹染色單體不分離:醫(yī)學遺傳學染色體病464646464646

后期遲滯所致染色體遺失與嵌合體形成圖解4545464647454646有絲分裂不分離與嵌合體形成圖解醫(yī)學遺傳學染色體病

嵌合體（mosaic）：一個個體存在兩種或兩種以上染色體數(shù)目不同的細胞群。醫(yī)學遺傳學染色體病二、染色體結構畸變（一）染色體結構畸變產(chǎn)生的基礎染色體結構畸變的基礎首先是斷裂（breakage）及斷裂后的重接（reunion）。發(fā)生結構重排（rearrangement）的染色體稱為衍生染色體。醫(yī)學遺傳學染色體病畸變時間:染色體型畸變(chromosome-typeaberration)：斷裂發(fā)生在染色體復制之前（C1或S期）。染色單體型畸變(chromatid-typeaberration)：斷裂發(fā)生在染色體復制之后（晚S期或C2期）。醫(yī)學遺傳學染色體?。ǘ┤旧w結構畸變的類型1、缺失（interstitialdeletion,del）123456751234671234567醫(yī)學遺傳學染色體病123456712345672、重復（duplication,dup）1234567123456712345675123467醫(yī)學遺傳學染色體病1234567臂內(nèi)倒位（paracentricinversion）3、倒位（inversion,inv）123456756565656565665醫(yī)學遺傳學染色體病臂間倒位（pericentricinversion）1234567123456734124356734343434醫(yī)學遺傳學染色體病1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位環(huán)正常染色體重復1，缺8重復8，缺1倒位染色體四種配子醫(yī)學遺傳學染色體病RAB12345674、易位（translocation,t）相互易位（reciprocaltranslocation）RAB12345677B醫(yī)學遺傳學染色體病RAB123R羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation）RAB123RRRABABABABABBA醫(yī)學遺傳學染色體?。ㄋ纳潴w照片）相互易位染色體在減數(shù)分裂時將形成四射體。易位四射體ABCD四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB,CD)；一種為易位攜帶者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色體。醫(yī)學遺傳學染色體病相互易位形成的18種類型配子ABCD對位：ABCDADCB鄰位1：ABCBADCD鄰位2：ABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADAD3：l：ABCBCDADCBCDADAB3：l：CDADABCBADABCBCD*在著絲粒與互換點之間發(fā)生交換醫(yī)學遺傳學染色體病5、插入（insertion,ins）RAB1234567RAB1234567B567醫(yī)學遺傳學染色體病123456712345671234567123456712345675123467醫(yī)學遺傳學染色體病ppqq6、等臂染色體（isochromosome,I）ppqq著絲點橫裂ppqq醫(yī)學遺傳學染色體病7、雙著絲粒染色體(dicentricchromosome,dic)醫(yī)學遺傳學染色體病8、環(huán)狀染色體（ringchromosome,r）醫(yī)學遺傳學染色體病p21q312q312p21醫(yī)學遺傳學染色體病環(huán)狀染色體(ringchromosome，r)9、標記染色體:

指形態(tài)上可以辨認，但又無法完全識別其來源和特征的染色體。醫(yī)學遺傳學染色體病三、人類染色體畸變核型的描述染色體結構畸變的表示方法有兩種

1、簡式：在這一方式中，染色體的結構畸變只用斷裂點來表示。

2、繁式：在這一方式中，對染色體的結構畸變用改變了的染色體的帶紋組成來描述。醫(yī)學遺傳學染色體病簡式：46，XX，del（1）（q21）畸變符號染色體總數(shù)性染色體組成變化染色體號斷裂點繁式：46，XX，del（1）（pter→q21：）畸變符號染色體總數(shù)性染色體組成畸變?nèi)旧w號改變了的染色體帶紋組成q21醫(yī)學遺傳學染色體病發(fā)育不同階段染色體畸變*在配子形成期或受精24小時內(nèi)的畸變將導致畸變純合體。*在發(fā)育2-4天（卵裂及桑椹胚期）將導致不同比例的嵌合體。醫(yī)學遺傳學染色體病*在3胚層分化（3周左右）階段，某一層染色體畸變將導致由該胚層發(fā)育而來的組織器官系統(tǒng)異常。在各組織器官染色體異常嵌合體中，僅依外周血檢查不一定能夠發(fā)現(xiàn)嵌合核型。醫(yī)學遺傳學染色體病第四節(jié)染色體病染色體數(shù)目或結構畸變引起的疾病稱為染色體病（chromosomedisease）。目前已發(fā)現(xiàn)的染色體異常核型達一萬多種。染色體病達100多種。醫(yī)學遺傳學染色體病染色體異常的危害：自發(fā)流產(chǎn)在流產(chǎn)兒中進行染色體研究表明，大約50%或更多的自發(fā)流產(chǎn)兒有嚴重的染色體異常。幾乎涉及到所有的染色體，但較為集中在某些染色體的改變。如X染色體、13、18、14、和21。包括三體性、三倍體、四倍體、及單倍體等。醫(yī)學遺傳學染色體病出生缺陷染色體異常的第二大臨床后果是出生缺陷，染色體的改變不同，臨床表現(xiàn)也不盡相同。但普遍的特點是：生長發(fā)育遲緩（growthretardation）智力低下（mentalretardation）特征性異常體征（specificsomaticabnormalities）。

醫(yī)學遺傳學染色體病一、常染色體病

常染色體病是由于1-22號常染色體數(shù)目或結構異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同的發(fā)病機制是基因組失衡。常染色體病的共同特征：智力低下、發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形。醫(yī)學遺傳學染色體?。ㄒ唬?1三體綜合征（Down綜合征）：1、核型：游離型：

47，XX（XY），+21。易位型：

46,XX(XY),-14,+t(14;21)(p11;q11)醫(yī)學遺傳學染色體病易位攜帶者（translocationcarrier）核型：45,XX(XY),-14,-21,+t(14;21)(p11;q11)嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21醫(yī)學遺傳學染色體病2、臨床表現(xiàn)：智能低下、體格發(fā)育遲緩和特殊面容?；純貉劬鄬?，鼻梁低平，眼裂小，眼外側上斜，有內(nèi)毗贅皮，外耳小，硬腭窄小，舌常伸出口外，流涎多；醫(yī)學遺傳學染色體病

四肢短，由于韌帶松弛，關節(jié)可過度彎曲，手指粗短，小指向內(nèi)彎曲。

皮膚紋理特征有：通貫手，aid角增大；第4，5指箕撓增多；腳拇指球脛側弓形紋和第5指只有一條指褶紋等。醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病生育年齡與21-三體發(fā)病率的關系Y15-19Y20-24Y25-29Y30Y32Y35Y38Y400.0120.010.0080.0060.0040.0023、實驗室檢查：過氧化物岐化酶（SOD－1）活性可增高50％，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應。醫(yī)學遺傳學染色體病21-三體的分類：１、游離型：大部分的21-三體為游離型，發(fā)病原因95%為母親發(fā)生了染色體不分離，且發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。極少一部分為遺傳的，既母親為21-三體。醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體?。病⑶逗闲停涸谂咛グl(fā)育中某一時刻發(fā)生了染色體不分離，形成嵌合體。嵌合體的臨床表現(xiàn)較純合體輕，發(fā)病程度與異常核型細胞比例有關。３、易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。醫(yī)學遺傳學染色體病D/G易位型21-三體,有45%是由平衡易位攜帶者遺傳而得。55%為新發(fā)生的。96%G/G易位型21-三體是新發(fā)生的。易位型在減數(shù)分裂時，由于由兩條短臂構成的小染色體丟失，故在聯(lián)會時只有三條染色體參與，形成三價體（trivalent）。醫(yī)學遺傳學染色體病三價體的分離方式有三種交替式（同源著絲粒各走向一極，結果產(chǎn)生一種正常的和一種平衡易位的配子）鄰式－1和鄰式－2。同源著絲粒均走向一級，亦即易位染色體與某一條正常染色體同走向一極，結果均形成二體（重復）或缺體的配子醫(yī)學遺傳學染色體病D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解成活的胚胎有1/3可能性為21-三體減數(shù)分裂（６種配子）211421142121141414211421正常21142114易位

攜帶者21142114易位型

21-三體2121142114死胎211414死胎2114211414死胎21142121142114211421141421醫(yī)學遺傳學染色體病正常14/21平衡易位攜帶者易位型先天愚形21單體型(流產(chǎn))14單體型(流產(chǎn))14三體型(可能致死)醫(yī)學遺傳學染色體病21-三體的產(chǎn)前檢查１、細胞遺傳學－胎兒染色體分析２、分子細胞遺傳學－FISH３、分子生物學－PCR４、SouthernBlot５、引物原位擴增(PRINS)等。醫(yī)學遺傳學染色體病細胞遺傳學分子遺傳學羊膜腔穿刺、取絨毛醫(yī)學遺傳學染色體病染色體分析醫(yī)學遺傳學染色體病21三體FISH診斷醫(yī)學遺傳學染色體病Down綜合征的分子學診斷方法醫(yī)學遺傳學染色體病６、孕婦血清標記物檢查

由于大多數(shù)21－三體的母親小于35歲，又不可能對所有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標記物不失為一種實用的方法。血清標記物為:

AFP(甲胎蛋白)

UE3(雌三醇)

HCG(絨毛膜促性腺激素)

檢出率為48%～83%。假陽性率為5%。醫(yī)學遺傳學染色體病（二）18三體綜合征（Edward綜合征）

發(fā)病率為1/5000-1/7000，女嬰多于男嬰(3:1)。發(fā)病率與母親年齡有關。45%患兒在一個月內(nèi)死亡，90%患兒在六個月內(nèi)死,1年以上存活率僅5％。臨床表現(xiàn)：

嚴重畸形，出生不久死亡，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊水過多，平均出生體重僅2243克。醫(yī)學遺傳學染色體病生長發(fā)育遲緩，典型面部特征(眼距寬、小耳或低位耳、小嘴、小顎、小下頜)，肌張力亢進，特殊握拳姿勢。第3、4指貼掌心，第2、5指重疊其上，智力低下，常有唇裂和/或腭裂，足內(nèi)翻，搖椅型足底，智力嚴重低下。手掌紋理示高三叉點t”

，手指弓型紋多，先天性心臟病等。醫(yī)學遺傳學染色體病

核型：47,XX(XY),+1880%為純合型，10%為嵌合型，其他為各種易位醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體?。ㄈ?3-三體綜合征（Patau綜合征）發(fā)病率為1/25000，女性多余男性。發(fā)病率與母親年齡有關。

45%患兒在一個月內(nèi)死亡，90%患兒在六個月內(nèi)死臨床表現(xiàn)：發(fā)育畸形，較21-三體和18-三體更嚴重。小頭、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重輕、低耳位、搖椅足、智力嚴重低下等。醫(yī)學遺傳學染色體病皮紋表現(xiàn)為皮嵴發(fā)育不全，橈箕，高位軸三射，通關手，雙足腓側弓形紋呈S型(為本癥典型征象)。核型：47,XX(XY),+1380%的病例為純合型，其次為易位型，少數(shù)為嵌合型。實驗室檢查

中性粒細胞核突異常，血小板減少。血紅蛋白F、

Bart，s數(shù)量增加。醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病5p-綜合征（“貓”叫綜合征）

發(fā)病率為1/50000，在常染色體結構畸變中占首位大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年臨床表現(xiàn)：患兒在嬰幼兒時期的哭聲似小貓叫，侯部畸形、松弛，小頭，滿月臉，矛盾性精明面容、鼻塌、低耳位、牙錯位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進，智力嚴重低下。醫(yī)學遺傳學染色體病通貫手；皮紋螺紋增多，皮崤數(shù)高；先天性心臟病見于50%的病例，以室中隔缺損和動脈導管未閉為主；斜視、脊柱側彎、扁平足亦見有報道；成年女性患者都有月經(jīng)，有的月經(jīng)不規(guī)則。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%為純合體，10%為不平衡易位，少數(shù)為環(huán)型染色體和嵌合體。醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病二、性染色體病性染色體數(shù)目或結構畸變引起的疾病稱為性染色體病。

染色體

大小相連鎖疾病DNA標記功能基因其他X很大約250種>1000>300Y很小<20種>70026SRY基因醫(yī)學遺傳學染色體病性染色體病占所有染色體病的1/3。總發(fā)病率為1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時才顯現(xiàn)出癥狀。性染色體病的共同特征：性征發(fā)育不全或畸形、智力較低。醫(yī)學遺傳學染色體?。ㄒ唬┫忍煨圆G丸發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）發(fā)生率約占男性的1/800～1/700在精神病患者中和收容所中達1/100，不育男性中1/10醫(yī)學遺傳學染色體病

臨床癥狀陰莖和睪丸小、身材高、第二性征差、四肢修長、有部分女性特征，胡須少、無/小喉結、部分伴有尿道下裂和隱睪。1/4患者有乳房發(fā)育。純合體中97%不育，因曲精小管玻璃樣變性，無精子。少數(shù)有先天性心臟病，大部分患者智力正?；蜉p度低下。易患糖尿病、甲狀腺疾病、哮喘和乳腺癌。醫(yī)學遺傳學染色體病核型47，XXY，嵌合型46，XY/47，XXY（一惻睪丸正常，可育）。嵌合型中正常細胞比例大時，臨床表現(xiàn)輕，可有生育力。在流產(chǎn)兒中的發(fā)生率僅輕度高于這一數(shù)字(1％)，說明在子宮內(nèi)幾乎沒有選擇性。醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病

使用多態(tài)性DNA標志物發(fā)現(xiàn)，多余的X染色體為父系來源的占病例的50％～60％；母系來源的占其余的40％～50%。

本病純合體的產(chǎn)生原因1/2是因為父親第一次減數(shù)分裂染色體不分離所致醫(yī)學遺傳學染色體病

（二）XYY綜合征

1961年Sandburg首次報道，發(fā)病率為1/900，核型為47,XYY。發(fā)病原因：染色體核型分析發(fā)現(xiàn)比正常男性多了一條Y染色體，多余的Y染色體系由于精細胞生成過程染色體的分離失誤所致，即精細胞有絲分裂時出現(xiàn)不分離，形成XYY精原細胞或可能在減數(shù)分裂II期時出現(xiàn)Y染色體不分離。醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病臨床表現(xiàn)：身材特別高，甚至比Klinefelter綜合征還要高，智能低于平均水平，智商大部分在60～79間。偶見尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育能力變化很大，可能不育亦可能部分有生育能力。患者脾氣暴烈，易激動，具有攻擊傾向和反社會行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多。醫(yī)學遺傳學染色體?。ㄈ┫忍煨月殉舶l(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）

核型為45,X。發(fā)病率在女嬰中為1/5000，在自發(fā)流產(chǎn)中占18%~20%

醫(yī)學遺傳學染色體病臨床表現(xiàn)：出生時呈現(xiàn)身高、體重落后，手、足背明顯浮腫，頸側皮膚松弛。出生后身高增長緩慢，成年期身高約135－140cm。女性表型，后發(fā)際低，50％有頸蹼；盾形胸，乳頭間距增寬；肘外翻和多痣，皮膚色素增多等。智力正?；蜉p度障礙約35％患兒伴有心臟畸形．以主動脈縮窄多見。醫(yī)學遺傳學染色體病尚可見腎臟畸形（如馬蹄腎、異位腎、腎積水等），指（趾）甲發(fā)育不良，第4、5掌骨較短和多痣等?；純和馍称饕恢北３謰雰盒停￡幋桨l(fā)育不良，子宮不能觸及，性腺為纖維條索狀，無濾泡，子宮、外生殖器和乳房幼稚型，大部分患兒智能正常。常因生長遲緩、青春期無性征發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)等就診。其血清FSH促卵泡激素、LH促黃體激素在嬰兒期即已增高，但雌二醇水平甚低。醫(yī)學遺傳學染色體病55%的病例為純合型，其他為各種嵌合型和結構異常（如46,X,i(Xq)）嵌合型表現(xiàn)輕者可生育。研究表明，身材矮小和其他體征是由于Xp單體決定；卵巢發(fā)育不全和不育則與Xq單體有關。醫(yī)學遺傳學染色體病1、X單體型（45，X）

2、嵌合體

3、X長臂等臂:46，X,i(Xq)癥狀較輕，體矮、原發(fā)閉經(jīng)、肘外翻、蹼頸少見、大X染色質(zhì)。

4、X短臂等臂：46，X,i(Xp)身材正常、索條狀性腺、小X染色質(zhì)。醫(yī)學遺傳學染色體病5、X短臂缺失：46，XXp-、體矮、Turner癥狀、小X染色質(zhì)。

6、X長臂缺失：46，XXq-、癥狀似X短臂缺失、但體不矮、小X染色質(zhì)。

7、X環(huán)狀染色體：46，X,r(X)，相當于X染色體長、短臂的部分缺失，環(huán)越小癥狀越類似Turner癥狀。醫(yī)學遺傳學染色體病

于本征患兒多數(shù)智能發(fā)育正常，因此，改善其最終成人期身高和性征發(fā)育是保證患兒心理健康的重要措施。診斷明確后，即可用基因重組人生長激素，每日0.15U／kg皮下注射，可使患兒身高明顯出長。如合并口服司坦唑醇（stanozolol，康力龍），每日25～50μg／kg，則效果更顯著。醫(yī)學遺傳學染色體病用藥期間應定期檢測甲狀腺功能和骨齡發(fā)育情況。當患兒骨齡達12歲以上時即可給予口服小劑量雌激素治療，以促使乳房和外陰發(fā)育，如：妊馬雌酮（premarin），自每日310μg開始，根據(jù)臨床效果逐步增加劑量；或乙炔雌酚（10～20μg／d）；或己烯雌酚（0.1～0.5mg／d）。極少數(shù)嵌合型患者可能有生育能力，但其自然流產(chǎn)率和死胎率極高，且30％活產(chǎn)子代患有染色體畸變，以45，X／46，XX和47，XX（或XY），＋21多見。醫(yī)學遺傳學染色體?。ㄋ模┒郮綜合征

1959年Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例47,XXX女性，稱為“超雌”。發(fā)病率在女嬰中為1/1000。臨床表現(xiàn)：大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力稍低。醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病X染色體越多智力越低，畸形也越重。

多數(shù)為純合體，少數(shù)為嵌合體，均為母方減數(shù)分裂染色體不分離。醫(yī)學遺傳學染色體?。ㄎ澹┐嘈訶染色體綜合征（fragileXsyndrome）把Xq27處有脆性位點的X染色體稱為脆性X染色體（fragileX，fraX）尤其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。核型：46，fraX（q27）Y醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病

男性發(fā)病率:1/1000—1/1500，智力低下10%—20%。[臨床表現(xiàn)]不同年齡和性別的Fra(X)綜合征患者臨床表現(xiàn)可不同，而且同一癥狀的程度也可不同。男性患者絕大多數(shù)具有典型臨床表現(xiàn)，女性70%為智力正常的攜帶者，只30%女性雜合子表現(xiàn)出不同程度智力低下。醫(yī)學遺傳學染色體病1.智力低下:男性患者中度以上智力低下者占80%以上，女性多表現(xiàn)為輕度智力障礙、學習困難或IQ正常；2.語言障礙:為本綜合征常見的特征。3.行為障礙:絕大多數(shù)患者有多動、注意力不集中，以年齡小者較為突出，隨年齡增長而減輕，多動的程度與IQ無關，甚至IQ較高者更明顯，孤獨癥也較常見;4.特殊面容:包括頭圍增大、臉長、前額突出、虹膜顏色變淡、耳輪大、腭弓高、嘴大唇厚及下頃大而突出等。女性智力低下者中，面部異常更多見(50%)，智力正常組則較少見(14%);醫(yī)學遺傳學染色體病5.巨睪癥:為特征性改變，多數(shù)在青春期發(fā)生，年幼兒少見;6.癲癇:有報道本綜合征患者中癲癇的發(fā)生率為25～45%，其發(fā)作的起病年齡、睡眠期易出現(xiàn)發(fā)作和/或腦電圖異常，以及對抗癲癇藥反應良好等特點與中央-顳棘波型良性兒童癲癇相似；7.其他異常:可有共濟失調(diào)、健反射亢進、伸性蹄反射、險痙攣等神經(jīng)系統(tǒng)體征。還可有結締組織功能失調(diào)表現(xiàn)，如可過度伸直指關節(jié)、大手、大足、二尖瓣脫垂、主動脈延長等。皮紋異常有弓形紋、反箕形紋增多，而正箕形紋減少，指崎紋總數(shù)和絕對哨紋數(shù)值增高。醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病醫(yī)學遺傳學染色體病ExpansionoftheCGGtripletintheFMR-1geneseeninthefragileXsyndrome.Normalpersonshavefrom6to54copiesoftheCGGrepeat,whereasmembersofsusceptiblefamiliesdisplayanincrease(premutation)inthenumberofrepeats:normallytransmittingmales(NTMs)andtheirdaughtersarephenotypicallynormalbutdisplayfrom50to200copiesoftheCGGtriplet;thenumberofrepeatsexpandstosome200to1300inthoseshowingfullsymptomsofthedisease.醫(yī)學遺傳學染色體病原因：Xq27.3處存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）該基因在5’端非翻譯區(qū)有一不穩(wěn)定的（CGG）n三核苷酸重復序列。正常人30左右拷貝，智力正常男性傳遞者和女性攜帶者50—200拷貝，與其相鄰CpG島未發(fā)生甲基化無癥狀或癥狀較輕（前突變）?；颊呖截愋蛄懈哌_230拷貝，而且相鄰CpG島發(fā)生甲基化（全突變），全突變可能抑制FMR-1的正常轉(zhuǎn)錄、表達，從而出現(xiàn)臨床癥狀。由前突變向全突變轉(zhuǎn)化只發(fā)生在母親CGG序列向后代傳遞過程中。這種DNA分子中堿基重復序列拷貝數(shù)發(fā)生擴增而導致的突變稱為動態(tài)突變。醫(yī)學遺傳學染色體病

治療：Lejeune認為葉酸缺乏是FraX綜合征時智力低下的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果，但其他作者未能證實葉酸的療效。新近一些作者認為中樞神經(jīng)興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂定（clonidine）、心得安者，據(jù)稱可減輕多動癥。醫(yī)學遺傳學染色體病三、兩性畸形兩性畸形（hermaphrod