2024年肝硬化肝性腦病診療指南解讀課件

肝硬化肝性腦病診療指南解讀（2024年）引言

肝性腦?。℉E）是由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流（簡稱“門-體分流”）異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、臨床輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征，是終末期肝病常見的并發(fā)癥之一。

指南主要介紹由肝硬化引起的HE即C型HE，不包括急性或慢加急性肝衰竭以及其他原因門-體分流所致的A和/或B型HE。流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制01（一）流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制

（一）流行病學(xué)

肝硬化HE的發(fā)生率國內(nèi)外報(bào)道不一，可能是因?yàn)榕R床醫(yī)師對HE診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，特別是對MHE的診斷方法存在差異。多數(shù)肝硬化患者在流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制的某一時(shí)期均會(huì)發(fā)生一定程度的MHE，MHE臨床十分常見，其在整個(gè)肝硬化流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制中發(fā)生率為30％～84％。

我國HE的病因仍以乙型肝炎肝硬化為主，其次是酒精性、藥物性、自身免疫性肝病，尤其是原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、代謝相關(guān)性脂肪肝（MAFLD）等非感染性肝病導(dǎo)致的肝硬化發(fā)病率逐漸增加。在長江流域，血吸蟲病也曾是肝硬化的主要病因。乙型肝炎肝硬化在有效抗病毒治療后再代償或逆轉(zhuǎn)發(fā)生率約為56.2%。（一）流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制

（二）發(fā)病機(jī)制

HE的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前以氨中毒學(xué)說，炎性介質(zhì)學(xué)說為主，其他毒性物質(zhì)的作用也日益受到重視。

1.氨中毒學(xué)說：

飲食中的蛋白質(zhì)在腸道經(jīng)細(xì)菌分解產(chǎn)氨增加，腸壁通透性增加可導(dǎo)致氨進(jìn)入門靜脈增加，肝功能不全導(dǎo)致血氨不能經(jīng)尿素循環(huán)有效解毒；門-體分流導(dǎo)致含有血氨的門靜脈血流直接進(jìn)入體循環(huán)。血氨進(jìn)入腦組織使星狀膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺增加，導(dǎo)致細(xì)胞變性、腫脹及退行性變，引發(fā)急性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。氨還可直接導(dǎo)致興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)比例失調(diào)，產(chǎn)生臨床癥狀。（一）流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制

（二）發(fā)病機(jī)制

2.炎癥反應(yīng)損傷：

高氨血癥與炎癥介質(zhì)相互作用促進(jìn)HE的發(fā)生與發(fā)展。炎癥可導(dǎo)致血腦屏障破壞，使氨等有毒物質(zhì)及炎性細(xì)胞因子進(jìn)入腦組織，引起腦實(shí)質(zhì)改變和腦功能障礙。同時(shí)，高血氨能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，炎癥過程所產(chǎn)生的細(xì)胞因子又反過來加重肝損傷，增加HE發(fā)生，造成惡性循環(huán)。HE發(fā)生還與感染有關(guān)，肝硬化患者常見的感染為腹膜炎、尿路感染、肺炎等。（一）流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制

3.其他學(xué)說：（1）氨基酸失衡學(xué)說和假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說：肝硬化肝功能障礙時(shí)，肝臟降解芳香族氨基酸的能力降低，使血中苯丙氨酸和酪氨酸增多，從而抑制正常神經(jīng)遞質(zhì)生成。增多的苯丙氨酸和酪氨酸生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺即假性神經(jīng)遞質(zhì)，大量假性神經(jīng)遞質(zhì)代替正常神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致HE的發(fā)生。（2）γ-氨基丁酸/苯二氮?復(fù)合受體假說：γ-氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的抑制性遞質(zhì)，在腦內(nèi)與苯二氮?類受體以復(fù)合受體的形式存在。HE時(shí)血γ-氨基丁酸含量升高，且血腦屏障通過量增加，腦內(nèi)內(nèi)源性苯二氮?水平升高，導(dǎo)致神經(jīng)損傷。γ-氨基丁酸/苯二氮?復(fù)合受體的藥物，如苯巴比妥、地西泮，可誘導(dǎo)或加重HE；苯二氮?類受體拮抗劑，如氟馬西尼，則可減少HE的發(fā)作。（3）錳中毒學(xué)說、腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)功能紊亂等。（一）流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制

4.誘發(fā)因素：

HE常見的誘發(fā)因素是感染（腹腔、腸道、尿路和呼吸道等感染，以腹腔感染最為重要）。其次是消化道出血、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、大量放腹水、高蛋白飲食、低血容量、利尿、腹瀉、嘔吐、便秘，以及使用苯二氮?類藥物和麻醉劑等。TIPS后HE的發(fā)生率增加，選擇門靜脈左支穿刺分流可降低HE的發(fā)生。質(zhì)子泵抑制劑可能導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長，從而增加肝硬化患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)與用藥量呈正相關(guān)。

肝硬化患者在存在高血氨的狀態(tài)下，若出現(xiàn)以上誘因，進(jìn)一步加重腦水腫和氧化應(yīng)激，可導(dǎo)致認(rèn)知功能的快速惡化。臨床表現(xiàn)和診斷02臨床表現(xiàn)和診斷（一）臨床癥狀與體征HE是一個(gè)從認(rèn)知功能正常、意識(shí)完整到昏迷的連續(xù)性表現(xiàn)。目前國內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的仍是West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，它將HE分為0至4級(jí)。該種分類標(biāo)準(zhǔn)主要缺陷是：對于0級(jí)（可能是MHE）及1級(jí)判別的主觀性很強(qiáng)。MHE表現(xiàn)為沒有能覺察的人格或行為異常，無定向力障礙、無撲翼樣震顫等，即認(rèn)知功能及神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但神經(jīng)心理測試異常。而1級(jí)HE臨床表現(xiàn)中，欣快、抑郁或注意時(shí)間縮短等征象難以識(shí)別，只有了解患者性格的細(xì)心親屬才能洞悉患者輕度認(rèn)知功能異常變化，在臨床實(shí)踐中重復(fù)性和可操作性較差。臨床表現(xiàn)和診斷

國際肝性腦病與氮質(zhì)代謝學(xué)會(huì)（ISHEN）將MHE和West-Haven分類0、1級(jí)HE統(tǒng)稱為隱匿性肝性腦?。–HE），提出了肝硬化神經(jīng)認(rèn)知功能變化譜（SONIC）分級(jí)。臨床表現(xiàn)明顯性格、行為改變等精神異常，或意識(shí)不清、昏迷，稱為OHE，相當(dāng)于West-Haven分類2～4級(jí)。需要注意的是，1級(jí)HE患者少數(shù)撲翼樣震顫陽性，按SONIC分級(jí)屬于OHE。

MHE是HE發(fā)病過程中的一個(gè)非常隱匿的階段，發(fā)病率的高低與年齡、性別、吸煙及受教育程度無關(guān)，與Child-Pugh等分級(jí)有明確關(guān)系，MELD評分≥20的患者中，MHE的患病率為48%。盡管MHE無明顯的臨床癥狀和體征，但其臨床預(yù)后及生活質(zhì)量均較肝硬化神經(jīng)心理測試正常者差。如果MHE沒有及時(shí)有效治療，部分患者可進(jìn)展為OHE。MHE3年累計(jì)發(fā)生OHE約56%，且其他并發(fā)癥發(fā)生率和病死率顯著增加。OHE發(fā)生后，MHE可能持續(xù)存在。同時(shí)，MHE患者的生活質(zhì)量、駕駛安全性、工作效率及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位顯著降低。因此，臨床的重點(diǎn)是在肝硬化等終末期肝病患者中篩查MHE。臨床表現(xiàn)和診斷

指南沿用2018年版《肝硬化肝性腦病診療指南》的MHE和HE1～4級(jí)修訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。對于HE2～4級(jí)患者可進(jìn)一步采用格拉斯哥（Glasgow）昏迷量表評分進(jìn)行評估和描述患者的意識(shí)狀態(tài)。臨床表現(xiàn)和診斷

（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1.肝功能：膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度、腎功能和血常規(guī)等，在擬診為HE均作為常規(guī)檢查。2.血氨：血氨升高對HE的診斷有較高的價(jià)值。但血氨的升高水平與病情的嚴(yán)重程度不完全一致［10，26］。血氨正常的患者亦不能完全排除HE。止血帶壓迫時(shí)間過長、采血后較長時(shí)間才檢測、高溫下運(yùn)送，均可能引起血氨假性升高。應(yīng)在室溫下采靜脈血后立即低溫送檢，30min內(nèi)完成測定，或離心后4℃冷藏，2h內(nèi)完成檢測。臨床表現(xiàn)和診斷

（三）神經(jīng)心理學(xué)測試

神經(jīng)心理學(xué)測試是臨床篩查及早期診斷MHE及1級(jí)HE最簡便的方法，神經(jīng)心理學(xué)測試，被多國指南推薦作為MHE的篩查或早期診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，每個(gè)試驗(yàn)均需結(jié)合其他檢查。臨床表現(xiàn)和診斷臨床表現(xiàn)和診斷

1.傳統(tǒng)紙-筆神經(jīng)心理學(xué)測試：HE心理學(xué)評分（PHES），包括數(shù)字連接試驗(yàn)（NCT）A、B，數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（DST），軌跡描繪試驗(yàn)（LTT），系列打點(diǎn)試驗(yàn)（SDT）5個(gè)子測試試驗(yàn)。PHES是我國MHE診斷的首選方法，其結(jié)果主要受患者的年齡、教育、合作程度、學(xué)習(xí)效應(yīng)等多種因素影響。目前常用NCT-A、DST均陽性，或5個(gè)子試驗(yàn)中任何2項(xiàng)異常，即可診斷為MHE，應(yīng)注意其敏感性不足以檢測出所有早期MHE患者。臨床表現(xiàn)和診斷

2.Stroop及EncephalAPP測試：Stroop是通過記錄識(shí)別反應(yīng)時(shí)間與彩色字段和書寫顏色名稱之間的干擾來評估精神運(yùn)動(dòng)速度和認(rèn)知靈活性，是反應(yīng)認(rèn)知調(diào)控和干擾控制效應(yīng)有效和直接的測試工具。EncephalAPP是基于Stroop測試的應(yīng)用軟件，顯示出較好的區(qū)分肝硬化認(rèn)知功能障礙的辨別能力和應(yīng)用前景。但有色盲的患者無法使用該項(xiàng)測試工具。臨床表現(xiàn)和診斷

3.臨界閃爍頻率（CFF）檢測：CFF是剛能引起閃光融合感覺的最小刺激頻率?？梢苑从炒竽X神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙，可作為輔助檢查手段。CFF<39Hz的肝硬化患者達(dá)到5年生存期比例顯著小于CFF≥39Hz。CFF是一種簡單、快速、無創(chuàng)的MHE診斷測試，在39Hz下具有非常好的準(zhǔn)確性。4.動(dòng)物命名測試（ANT1）：ANT1是簡單、易行、耗時(shí)短的檢測方法，但會(huì)受到年齡、教育程度等因素的影響。ANT1和簡化版動(dòng)物命名測試（S-ANT1）對肝硬化患者發(fā)生MHE、預(yù)測OHE及預(yù)后具有較高診斷價(jià)值。在S-ANT1≤20時(shí)，診斷MHE的靈敏度為77.5%，特異性為58.3%。臨床表現(xiàn)和診斷

（四）神經(jīng)生理學(xué)檢測神經(jīng)生理學(xué)檢測的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果相對特異，沒有學(xué)習(xí)效應(yīng)，缺點(diǎn)是靈敏度差，需要專業(yè)設(shè)備、人員，與神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果一致性差。1.腦電圖檢查：腦電圖可以反映大腦皮質(zhì)功能，但只有在嚴(yán)重HE患者中才能檢測出典型的腦電圖改變，故臨床上基本不用于HE的早期診斷，僅用于兒童HE的輔助診斷。2.誘發(fā)電位的檢測：誘發(fā)電位包括視覺誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位和軀體誘發(fā)電位。MHE患者可表現(xiàn)為潛伏期延長、振幅降低。臨床表現(xiàn)和診斷

（五）影像學(xué)檢查神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查，如MRI、腦CT，不能作為HE診斷的依據(jù)，但對于排除或確定器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重要價(jià)值。1.CT：顱腦CT檢測不能用于HE的診斷或分級(jí)，但可發(fā)現(xiàn)腦水腫，排除腦血管意外及顱內(nèi)腫瘤等。2.MRI：肝硬化及HE患者M(jìn)RI表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)平均彌散度顯著增加，且與HE分期、血氨及其他神經(jīng)生理、神經(jīng)心理損傷程度相關(guān)。HE的典型腦MRI結(jié)果是雙側(cè)基底節(jié)高信號(hào)強(qiáng)度。MR放射組學(xué)可預(yù)測慢性HE的存在并對其嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。3.功能性核磁共振成像（fMRI）：靜息態(tài)fMRI可作為一種無創(chuàng)性檢查方法，MHE患者多個(gè)腦區(qū)功能連接異常，且部分腦區(qū)度中心度（DC）與患者認(rèn)知功能異常相關(guān)，DC值可能是量化MHE患者認(rèn)知功能改變嚴(yán)重程度的潛在神經(jīng)影像標(biāo)志物。腦部MRI，不推薦常規(guī)用于譫妄患者HE的診斷。但對有譫妄/腦病患者，在診斷有疑問或?qū)χ委煙o反應(yīng)的情況下，可行腦部MRI進(jìn)行鑒別診斷。臨床表現(xiàn)和診斷

（六）診斷與鑒別診斷1.OHE：依據(jù)臨床表現(xiàn)和體征，按照West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，OHE診斷并不困難［41,42］，不需要做PHES、神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)及影像學(xué)等檢查。診斷要點(diǎn)：（1）有引起HE的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和/或廣泛門靜體側(cè)支循環(huán)分流。（2）有臨床可識(shí)別的神經(jīng)精神癥狀及體征。（3）排除其他導(dǎo)致神經(jīng)精神異常的疾病，如代謝性腦病、中毒性腦病、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ顼B內(nèi)出血、顱內(nèi)感染及顱內(nèi)占位）、精神疾病等情況。（4）特別注意尋找引起HE（C型、B型）的誘因，如感染、上消化道出血、大量放腹水等。（5）血氨升高具有較重要診斷價(jià)值。臨床表現(xiàn)和診斷2.MHE：由于患者無明顯的認(rèn)知功能異常表現(xiàn)，常常需要借助特殊檢查才能明確診斷，是臨床關(guān)注的重點(diǎn)［43,44］。符合以下主要診斷要點(diǎn)（1）、（2）及（3）～（6）中任意一條或以上，即可診斷為MHE。主要診斷要點(diǎn)：（1）有引起HE的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和/或廣泛門靜體側(cè)支循環(huán)分流。（2）傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)測試指標(biāo)至少2項(xiàng)異常。（3）新的神經(jīng)心理學(xué)測試方法（ANT1、CFF）至少1項(xiàng)異常。（4）CFF檢測異常。（5）腦電圖、腦電活動(dòng)監(jiān)測、視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位異常，僅適合兒童患者。（6）fMRI異常。臨床表現(xiàn)和診斷3.鑒別診斷要點(diǎn)：HE需與以下疾病鑒別。（1）精神障礙；以精神癥狀如性格改變或行為異常、失眠、譫妄等為唯一突出表現(xiàn)的HE，易被誤診為精神障礙。因此，有嚴(yán)重肝臟疾病或有門-體分流病史的患者出現(xiàn)神經(jīng)、精神異常，應(yīng)警惕HE的可能。（2）顱內(nèi)病變；包括蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜外或腦內(nèi)出血，腦梗死，腦腫瘤，顱內(nèi)感染，癲癇等。通過檢查神經(jīng)系統(tǒng)定位體征或腦膜刺激等，結(jié)合CT或MRI、腰椎穿刺術(shù)、動(dòng)脈造影、腦電圖、病毒學(xué)檢測等做出相應(yīng)診斷。（3）其他代謝性腦?。话ㄍY酸中毒、低血糖癥、低鈉血癥、腎性腦病、肺性腦病等?？赏ㄟ^相應(yīng)的原發(fā)疾病及其血液生化分析特點(diǎn)，做出鑒別診斷。臨床表現(xiàn)和診斷（4）韋尼克腦??；多見于嚴(yán)重酒精性肝病患者，維生素B1缺乏導(dǎo)致，補(bǔ)充維生素B1患者癥狀可顯著改善。（5）中毒性腦病；包括酒精性腦病、急性中毒、戒斷綜合征、重金屬（汞、錳等）腦病、以及精神藥物或水楊酸鹽藥物毒性反應(yīng)等。通過追尋相應(yīng)病史和/或相應(yīng)毒理學(xué)檢測進(jìn)行鑒別診斷。（6）肝硬化相關(guān)帕金森病；多見于老年人，以動(dòng)作遲緩、震顫、不自主運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能損害為主要表現(xiàn)，對老年肝病患者需要注意鑒別。（7）肝性脊髓病；多發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，以皮質(zhì)脊髓側(cè)束對稱性脫髓鞘為特征性病理改變，臨床表現(xiàn)為肢體緩慢進(jìn)行性對稱性痙攣性癱瘓，肌力減退，肌張力增高，痙攣性強(qiáng)直，腱反射亢進(jìn)，常有病理反射陽性，部分患者有血氨升高。臨床表現(xiàn)和診斷（8）獲得性肝腦變性；少見，且大部分為不可逆性神經(jīng)功能損害的臨床綜合征，是慢性肝病引起的一種不可逆性錐體外系綜合征。表現(xiàn)為帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)、意向性震顫、舞蹈癥等運(yùn)動(dòng)障礙以及精神行為異常和智能障礙等神經(jīng)心理學(xué)改變，fMRI有較好鑒別價(jià)值。（9）急性腦?。恢嘎蛹毙愿嗡ソ卟±砩磉^程的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，根據(jù)癥狀的嚴(yán)重性，臨床上表現(xiàn)為輕度譫妄、精神錯(cuò)亂，甚至昏迷。由多種因素引起，包括肝臟合成功能喪失（如凝血因子缺乏）、代謝廢物（如氨）積累、炎癥反應(yīng)和腦水腫。急性腦病不同于HE，最主要的區(qū)別在于起因和嚴(yán)重程度。急性腦病快速意識(shí)喪失，伴重度腦水腫和顱內(nèi)高壓，進(jìn)展快，恢復(fù)慢。而HE則通常與嚴(yán)重慢性肝病有關(guān)，臨床進(jìn)展較緩，恢復(fù)快。在肝衰竭得到一定控制后，急性腦病可以演變?yōu)镠E。（10）認(rèn)知障礙；60歲以上的部分老年人本身存在一定程度認(rèn)知功能障礙，容易出現(xiàn)記憶力、注意力、學(xué)習(xí)能力、感知運(yùn)動(dòng)功能等下降，與HE的一部分表現(xiàn)會(huì)有重疊，臨床上應(yīng)注意鑒別。臨床表現(xiàn)和診斷推薦意見1：HE是臨床嚴(yán)重程度不同和范圍較廣的神經(jīng)精神異常，肝硬化HE臨床可分為MHE和HE1～4級(jí)（C1）。推薦意見2：肝硬化患者出現(xiàn)HE（排除其他原因）為肝硬化失代償，MHE是肝硬化失代償亞臨床表現(xiàn)，不歸為失代償期（B1）。臨床需重視MHE、首次HE和反復(fù)發(fā)生的HE（B1）。推薦意見3：肝硬化HE患者進(jìn)展性失代償?shù)谋憩F(xiàn)：（1）新發(fā)生其他第2個(gè)門靜脈高壓導(dǎo)致的失代償事件：腹水、EVB、SBP、HRS-AKI和/或黃疸（排除其他原因）等；（2）反復(fù)發(fā)作HE（B1）。推薦意見4：肝硬化HE再代償為經(jīng)治療病因得到控制或消除，停用乳果糖/利福昔明>12個(gè)月后仍無HE發(fā)生（B1）。臨床表現(xiàn)和診斷推薦意見5：在嚴(yán)重肝病的基礎(chǔ)上，2～4級(jí)HE依據(jù)臨床表現(xiàn)及神經(jīng)系統(tǒng)檢查可以做出診斷，不推薦做PHES、神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)檢查；MRI等影像學(xué)檢查可排除或明確器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（B1）。推薦意見6：MHE為沒有能覺察的認(rèn)知功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但傳統(tǒng)紙-筆PHES、Stroop試驗(yàn)或動(dòng)物命名等神經(jīng)心理測試異常，可診斷MHE（B1）。推薦意見7：1級(jí)HE為與患者密切接觸親屬可覺察的輕微認(rèn)知功能障礙，或神經(jīng)系統(tǒng)輕度異常；傳統(tǒng)紙-筆PHES、Stroop試驗(yàn)或動(dòng)物命名等神經(jīng)心理測試可協(xié)助診斷（B1）。推薦意見8：MHE在肝硬化患者中常見，特別是肝硬化Child-PughC級(jí)及TIPS術(shù)后患者，可影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量，需要重點(diǎn)篩查（A1）；從事駕駛等安全性要求高的肝硬化患者，應(yīng)常規(guī)篩查MHE（B1）。臨床表現(xiàn)和診斷推薦意見9：血氨升高不作為病情輕重、預(yù)后及HE分級(jí)的指標(biāo)；但對HE的診斷具有較高的陰性預(yù)測值（C1）。血氨檢測，應(yīng)室溫下采靜脈血后立即送檢，30min內(nèi)完成測定，或離心后4℃冷藏，2h內(nèi)完成檢測（B1）。推薦意見10：MHE、1級(jí)HE應(yīng)與部分老年人本身存在的一定程度認(rèn)知功能障礙，記憶力、注意力、感知運(yùn)動(dòng)功能等下降相鑒別。3～4級(jí)HE應(yīng)與腦血管意外、酒精中毒及代謝性腦病鑒別（C1）。HE的治療03HE的治療

HE的治療依賴于其嚴(yán)重程度，分層管理。治療原則包括清除誘因、將急性神經(jīng)精神異?？焖倩謴?fù)到基線狀態(tài)、一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防。HE的治療

（一）去除MHE/HE的誘因臨床上，90%以上MHE/HE存在誘發(fā)因素，常見誘因包括感染、消化道出血、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、高蛋白飲食、利尿、大量放腹水、便秘等。去除MHE/HE的誘因是治療的第一要?jiǎng)?wù)。感染是最常見的誘發(fā)因素。對于有HE的肝硬化患者，應(yīng)積極尋找感染源，即使沒有明顯感染灶，但由于腸道細(xì)菌的移位、內(nèi)毒素水平等升高，存在廣義的炎癥狀態(tài)，而抗菌藥物治療可減少這種炎癥狀態(tài)。因此，可盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。消化道出血也是HE的常見誘發(fā)因素，出血當(dāng)天或出血后幾天，均可誘發(fā)HE；隱匿性消化道出血也可誘發(fā)HE。應(yīng)使用藥物、內(nèi)鏡或血管介入等方法止血，并清除胃腸道內(nèi)積血。過度利尿引起的容量不足性堿中毒和電解質(zhì)紊亂會(huì)誘發(fā)HE。此時(shí)應(yīng)暫停利尿藥物、補(bǔ)充液體及白蛋白；糾正電解質(zhì)紊亂（低鉀或高鉀血癥，低鈉或高鈉血癥）。HE的治療

（二）藥物治療1.高血氨仍然是關(guān)鍵因素之一，因此降低血氨的生成和吸收非常重要。主要降血氨的藥物有：（1）乳果糖：乳果糖在結(jié)腸中被消化道菌群轉(zhuǎn)化成低分子量有機(jī)酸，導(dǎo)致腸道內(nèi)pH值下降，并通過保留水分，增加糞便體積，刺激結(jié)腸蠕動(dòng)，保持大便通暢，緩解便秘，發(fā)揮導(dǎo)瀉作用，同時(shí)恢復(fù)結(jié)腸的生理節(jié)律。在HE時(shí)，乳果糖促進(jìn)腸道嗜酸菌（如乳酸桿菌）的生長，抑制蛋白分解菌，使氨轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子狀態(tài)；乳果糖還減少腸道細(xì)菌移位，防治SBP。常用劑量為每次口服15～30ml，2～3次/d（根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整劑量），以每日2～3次軟便為宜。必要時(shí)可配合保留灌腸治療。研究發(fā)現(xiàn)，大便分級(jí)與HE的防治效果密切相關(guān)。對乳果糖不耐受的患者可應(yīng)用乳糖醇或其他降血氨藥物，乳糖醇和乳果糖在灌腸時(shí)療效相似。HE的治療

（2）α-晶型利福昔明：小腸細(xì)菌過度生長在肝硬化MHE/HE患者中常見。與健康對照組和無HE的肝硬化患者相比，有HE的肝硬化患者的葡萄球菌、腸球菌、鼠傷寒桿菌和乳桿菌科的豐度更高?？诜c道不吸收抗菌藥物，可以抑制腸道細(xì)菌過度繁殖，減少產(chǎn)氨細(xì)菌的數(shù)量，減少腸道NH3的產(chǎn)生與吸收；對結(jié)腸微生物區(qū)系產(chǎn)生有益的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益細(xì)菌的生長。α-晶型利福昔明改善肝硬化患者認(rèn)知功能與大腦內(nèi)外功能網(wǎng)絡(luò)連接有關(guān)。應(yīng)用劑量，800～1200mg/d，3～4次/d，口服。分析顯示，α-晶型利福昔明600mg，2次/d，預(yù)防MHE進(jìn)展到OHE的效果更佳。一般療程可達(dá)6個(gè)月；超過1年的療程仍需要進(jìn)一步研究。其他抗菌藥物：新霉素、甲硝唑、萬古霉素、巴龍霉素等因副作用及療效不佳目前較少應(yīng)用。HE的治療

（3）門冬氨酸鳥氨酸：可口服或靜脈滴注，對OHE和MHE均有治療作用，可單藥或聯(lián)合乳果糖。門冬氨酸鳥氨酸通過促進(jìn)肝臟尿素循環(huán)和谷氨酰胺合成減少氨的水平，改善肝功能，還可以預(yù)防肝硬化相關(guān)的肌肉減少癥，從而提高骨骼肌去除氨的能力，可明顯降低患者空腹和餐后血氨，改善HE的分級(jí)及神經(jīng)心理測試結(jié)果，縮短住院時(shí)間，提高生活質(zhì)量。HE的治療

2.微生態(tài)制劑：包括益生菌等，可以促進(jìn)對宿主有益的細(xì)菌生長，抑制有害菌群如產(chǎn)脲酶菌的生長；改善腸上皮細(xì)胞的營養(yǎng)狀態(tài)、降低腸道通透性，減少細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥并改善高動(dòng)力循環(huán)；還可減輕肝細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激，從而增加肝臟的氨清除。研究顯示，益生菌和乳果糖在改善MHE試驗(yàn)的結(jié)果方面療效相似。益生菌與乳果糖聯(lián)合應(yīng)用可提高乳果糖改善MHE的療效。HE的治療

3.鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用：HE與γ-氨基丁酸神經(jīng)抑制受體和天冬氨酸-谷氨酸興奮性受體的上調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致抑制性和興奮性信號(hào)的失衡。理論上應(yīng)用氟馬西尼、溴隱亭、左旋多巴和乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑均是可行的。對于有苯二氮?類或阿片類藥物為誘因的HE患者，可試用氟馬西尼或納洛酮解毒。用溴隱亭、左旋多巴治療HE的證據(jù)較少，不推薦使用。

（1）納洛酮：薈萃分析發(fā)現(xiàn)，門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮治療HE，血氨、總膽紅素水平低于對照組，意識(shí)轉(zhuǎn)清醒時(shí)間短于對照組，NCT、DST明顯改善，無明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。納絡(luò)酮單用或與乳果糖等藥物聯(lián)合，顯示納洛酮具有促進(jìn)患者清醒的作用。HE的治療

（2）丙泊酚：有研究比較了丙泊酚在40例HE伴狂躁的患者中的療效及不良反應(yīng)，與地西泮相比，丙泊酚更安全、更有效控制HE伴狂躁癥狀。與咪唑安定相比，丙泊酚組恢復(fù)時(shí)間更短，認(rèn)知功能恢復(fù)更快。內(nèi)鏡操作使用丙泊酚，尚未發(fā)現(xiàn)會(huì)加重MHE或OHE。需要注意的是，丙泊酚維持時(shí)間短，有抑制呼吸的不良反應(yīng)，應(yīng)用過程中需注意觀察指氧飽和度及呼吸頻率。

（3）苯二氮?類鎮(zhèn)靜藥：肝硬化患者焦慮、抑郁、疼痛性疾病的發(fā)生率較高，擾亂睡眠-覺醒周期，這些患者常有鎮(zhèn)靜催眠或止痛藥物使用史，可以誘發(fā)HE，亦有加重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。氟馬西尼是一種苯二氮?類受體拮抗劑，隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)顯示氟馬西尼療效優(yōu)于安慰劑，且沒有受試者死亡。HE的治療

4.其他治療藥物：（1）精氨酸：鹽酸精氨酸偏酸性，可用于治療伴堿中毒（血液pH值>7.45）的HE。在應(yīng)用過程中應(yīng)注意檢測血?dú)夥治觯柽^量引起酸中毒。鹽酸精氨酸在HE治療中的效果有限，臨床不常規(guī)應(yīng)用。（2）清除幽門螺旋桿菌（Hp）藥物：研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與HE可能相關(guān)。HE穩(wěn)定后，擇期進(jìn)行Hp清除，有助于HE的治療和預(yù)防。HE的治療

（三）中醫(yī)藥治療中醫(yī)認(rèn)為HE主要為熱毒熾盛、熱入心包、痰濁內(nèi)盛、痰迷心竅而發(fā)病，故采用醒腦開竅法來治療HE，多選用安宮牛黃丸、紫雪丹及醒腦靜注射液等成藥或中藥湯劑等予以開竅醒腦、化痰清熱解毒。針對HE的氨中毒學(xué)說和腸源性內(nèi)毒素學(xué)說，中醫(yī)的“通腑開竅”理論亦被廣泛應(yīng)用于HE的防治，其中最具代表性的是含大黃煎劑保留灌腸，在通便、促進(jìn)腸道毒性物質(zhì)排出、降低血氨水平、縮短昏迷時(shí)間等均有一定作用。HE的治療

（四）營養(yǎng)支持治療傳統(tǒng)認(rèn)為，對于肝硬化，特別是伴MHE、HE患者需要限蛋白質(zhì)飲食。近年發(fā)現(xiàn)，80%左右肝硬化患者存在營養(yǎng)不良，長期限制蛋白質(zhì)飲食可加重肝硬化營養(yǎng)不良，造成肌肉群減少，更容易出現(xiàn)MHE、HE，并影響患者預(yù)后及多種并發(fā)癥的發(fā)生。正確評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，早期營養(yǎng)干預(yù)，可改善患者生存質(zhì)量、降低各種并發(fā)癥的發(fā)生率、延長患者生存時(shí)間。對于失代償期肝硬化患者，特別是合并肌肉減少癥患者建議間隔8～12周評估營養(yǎng)狀態(tài)。HE的治療

1.能量攝入及模式：每日按體質(zhì)量理想的能量攝入為35～40kcal/kg（1kcal=4.184kJ）。對合并腹水、胸腔積液、水腫的患者，可以估算純體質(zhì)量進(jìn)行評估。應(yīng)避免長時(shí)間饑餓，鼓勵(lì)患者少食多餐，夜間加餐（至少包含復(fù)合碳水化合物50g），白天禁食時(shí)間應(yīng)盡量不超過3～6h。進(jìn)食早餐，可提高M(jìn)HE的注意力及操作能力。少食多餐、睡前加餐可提升肌肉質(zhì)量。根據(jù)患者個(gè)體情況，采用個(gè)性化的方法為患者提供額外零食的時(shí)間建議（早早餐與晚零食等）以及零食種類（蛋白棒、飯團(tuán)、酸奶等）。對于合并糖尿病的患者，HE發(fā)作可能會(huì)影響他們對血糖自我管理，更應(yīng)注意避免長時(shí)間禁食、低血糖的發(fā)生。HE的治療

2.蛋白質(zhì)：靜脈輸注白蛋白不僅可以改善肝功能，還可改善認(rèn)知功能和社會(huì)心理生活質(zhì)量。歐洲腸外營養(yǎng)學(xué)會(huì)指南推薦，每日蛋白質(zhì)攝入量1.2～1.5g/kg，肥胖或超重的肝硬化患者日常膳食蛋白攝入量需根據(jù)病情進(jìn)行調(diào)整。植物蛋白含硫氨基酸的蛋氨酸和半胱氨酸少，含鳥氨酸和精氨酸較多，可通過尿素循環(huán)促進(jìn)氨的清除，不易誘發(fā)HE，復(fù)發(fā)性/持久性HE患者可以每日攝入30～40g植物蛋白。

HE患者蛋白質(zhì)補(bǔ)充遵循以下原則：3～4級(jí)HE患者應(yīng)禁止從腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)，可靜脈補(bǔ)充人血白蛋白；MHE、HE1～2級(jí)患者，開始數(shù)日應(yīng)調(diào)節(jié)經(jīng)口攝入蛋白質(zhì)量，控制在20g/d，隨著癥狀的改善，每2～3日可增加10～20g蛋白到1g/kg；植物蛋白優(yōu)于動(dòng)物蛋白；復(fù)發(fā)性HE患者，鼓勵(lì)少食多餐，蛋白攝入宜個(gè)體化，逐漸增加蛋白量。HE的治療

3.支鏈氨基酸（BCAA）：HE3～4級(jí)患者應(yīng)補(bǔ)充富含BCAA（纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）的腸外營養(yǎng)制劑，可能改善HE。盡管多項(xiàng)研究顯示，BCAA雖然不能直接降低HE病死率，但可耐受正常蛋白飲食或長期補(bǔ)充BCAA患者，可從營養(yǎng)狀態(tài)改善中長期獲益。BCAA不僅支持大腦和肌肉合成谷氨酰胺，促進(jìn)氨的解毒代謝，還可以減少過多的芳香族氨基酸進(jìn)入大腦。與乳果糖聯(lián)合應(yīng)用，可改善HE的預(yù)后。4.其他微量營養(yǎng)素：HE所致的精神癥狀可能與缺乏微量元素、水溶性維生素，特別是硫胺素有關(guān)，低鋅可導(dǎo)致氨水平升高、營養(yǎng)不良。HE的治療（五）人工肝治療肝衰竭合并HE時(shí)，在內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，血液凈化等人工肝治療方法能清除部分炎性因子、內(nèi)毒素、血氨、膽紅素等。用于改善HE的人工肝模式有雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）、血液透析濾過（HDF）、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）等。（六）肝移植反復(fù)發(fā)作的HE伴有肝衰竭或終末期肝病，是肝移植的指征。（七）全程管理HE患者應(yīng)每3個(gè)月復(fù)查血氨、生化、血常規(guī)、凝血功能、甲胎蛋白及腹部超聲等。對反復(fù)發(fā)生的HE患者需制定長期的臨床管理方案。HE的治療推薦意見11：積極尋找及去除HE、MHE的誘因（感染、消化道出血及電解質(zhì)紊亂等）（A1）；無明確誘因反復(fù)發(fā)作HE，應(yīng)重視門靜脈-體循環(huán)異常分流道的篩查（B1）。推薦意見12：乳果糖可改善HE/MHE肝硬化患者的生活質(zhì)量及生存率，劑量15～30ml，2～3次/d，以每日2～3次軟便為宜（A1）。推薦意見13：α-晶型利福昔明治療失代償期肝硬化有較好的效果，可改善肝硬化HE/MHE患者的生活質(zhì)量及生存率；劑量800～1200mg/d，口服，每日2～3次，療程可達(dá)6個(gè)月（B1）。推薦意見14：門冬氨酸鳥氨酸可降低HE患者的血氨水平、縮短住院時(shí)間，對HE具有治療作用（B1）。BCAA可作為替代治療或長期營養(yǎng)干預(yù)治療（B2）。HE的治療推薦意見15：對于嚴(yán)重精神異常，如躁狂、危及他人安全及不能配合醫(yī)生診療者，向患者家屬告知風(fēng)險(xiǎn)后，可使用苯二氮類鎮(zhèn)靜藥或丙泊酚首先控制癥狀，藥物減量靜脈緩慢注射（B1）。推薦意見16：合并堿中毒的肝硬化HE患者可使用鹽酸精氨酸等藥物治療（C2）。推薦意見17：重視肝硬化營養(yǎng)不良的篩查，間隔8～12周營養(yǎng)評估；合理飲食及營養(yǎng)補(bǔ)充（少食多餐、睡前加餐），有助于提高患者生活質(zhì)量，避免MHE/HE復(fù)發(fā)（B1）。推薦意見18：2～4級(jí)HE患者應(yīng)避免從腸道補(bǔ)充過多蛋白質(zhì)，特別是動(dòng)物蛋白，可靜脈補(bǔ)充人血白蛋白；MHE、HE1級(jí)患者，開始數(shù)日應(yīng)減少經(jīng)口攝入蛋白質(zhì)，控制在20g/d，隨著癥狀的改善，每2～3日可增加10～20g蛋白到可能耐受量（C2）。推薦意見19：DPMAS、HDF、MARS等能降低血氨、炎癥因子、膽紅素等，改善HE臨床癥狀（B2）。反復(fù)發(fā)作的HE，伴肝衰竭者或終末期肝病，可考慮肝移植（B1）。預(yù)防04預(yù)防（一）一級(jí)預(yù)防HE一級(jí)預(yù)防是指患者有發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)，但尚未發(fā)生HE，其目標(biāo)是預(yù)防MHE/OHE發(fā)生、減少OHE相關(guān)住院、改善生活質(zhì)量、提高生存率。對肝硬化、肝衰竭、TIPS術(shù)后患者，除了密切觀察患者病情變化外，還應(yīng)定期對患者進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)等MHE篩查，一旦診斷MHE，需立即治療，以免進(jìn)展至OHE。一級(jí)預(yù)防的