膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀展望分型實驗室評估診斷治療發(fā)病機制膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀膿毒癥是機體對感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的致死性器官功能障礙。>膿毒癥性凝血病是膿毒癥導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細胞損傷和

凝血素亂。?據(jù)統(tǒng)計，全世界有24.0%～60.0%的膿毒癥患者發(fā)生

SIC

,而我國則高達67.9%,如處理不當可發(fā)展為彌

散性血管內(nèi)凝血，使患者病死率增高2倍。國際血栓止血學會和歐洲心臟病學會已發(fā)布了SIC

的

診斷標準和治療指南，但迄今為止我國尚未制定SIC的診療規(guī)范。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀推薦強度等級釋義及臨床建議I強。循證證據(jù)肯定或良好(A-B級);循證證據(jù)一般(C-D級),但在國內(nèi)外指南中明確推薦，

能夠改善健康結(jié)局，利大于弊Ⅱ中等。循證證據(jù)一般(C-D級);可改善健康結(jié)局Ⅲ弱。循證證據(jù)不足或矛盾；無法明確利弊，但可能改善健康結(jié)局因此，中國醫(yī)藥教育協(xié)會血栓與止血危重病專業(yè)委員會和全軍重癥醫(yī)學專業(yè)委員會共同編寫了本共識，內(nèi)容包括發(fā)病機制、分型、實驗室評估、診斷和治療等5個部分，共

14條推薦意見，推薦強度及循證證據(jù)等級見表1、2,分級釋義基于多個隨機對照試驗的薈萃分析或系統(tǒng)評價；大樣本隨機對照試驗基于至少一個質(zhì)量較高的隨機對照試驗；設(shè)計規(guī)范、結(jié)果明確的觀察性研究或橫斷面研究：前瞻性隊列研究基于設(shè)計良好的非隨機病例對照研究，觀察性研究，非前瞻性隊列研究基于非隨機的回顧性研究：病例報告：專家共識證據(jù)等級ABCD表

1

臨床推薦強度分級表

2

循證證據(jù)等級疑血病診療中國專家共識解讀發(fā)病機制發(fā)病機制推薦意見1:SIC

是從適度免疫血栓發(fā)展成過度血栓炎癥的過程(推薦強度Ⅱ,證據(jù)等級D)。免疫血栓是感染早期機體在微血管內(nèi)形成的具有免疫功能的血栓。免疫血栓過度形成可導(dǎo)致血栓

炎癥的失調(diào)和擴散，進而發(fā)生SIC。免疫血栓形成是由白細胞和血小板共同參與的先天固有免疫反應(yīng)。

中性粒細胞、單核細胞和巨細

胞等表面均可表達各種受體，如Toll樣受體、Fcy

受體、G蛋白偶聯(lián)受體、黏附受體和細胞因子受體，以發(fā)現(xiàn)病原體的入侵。中性粒細胞死亡后釋放出DNA

和組蛋白組成中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)，NET

與血小板、纖維蛋白原共同組成免疫血栓，對病原體進行攔截、分隔、捕捉和滅殺。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀發(fā)病機制存活的中性粒細胞還能以非細胞溶解的方式排出組蛋白和線粒體DNA,參與NETs

的形成。

NETS可為血管性血友病因子、纖維蛋白原、凝血因子XI、組織因子等促凝因子和攜帶TF等

促凝因子的細胞外囊泡提供支架，以促進血栓形成。巨細胞和單核細胞也可通過類，似中性粒細胞的機制形成胞外誘捕網(wǎng)，加強免疫血栓形成

效應(yīng)。當系統(tǒng)性免疫反應(yīng)持續(xù)進行時，廣泛形成的免疫微血栓會導(dǎo)致血栓炎癥失控，加重

血管內(nèi)皮細胞功能障礙，形成毛細血管滲漏和消耗性凝血病，乃至DIC和多器官功能衰竭(圖1)。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀組織因子

大量釋放炎癥因子補休血小板活化纖溶抑制細菌真菌放大單核細胞中性粒細胞

胞外誘捕網(wǎng)組蛋白DNA血小板纖維蛋白原注：黑色線條代表免疫血栓形成過程，藍色線條代表血栓炎癥形成過程圖1

免疫血栓與血栓炎癥的發(fā)生機制

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀單核細胞

胞外誘捕網(wǎng)巨噬細胞

胞外誘捕網(wǎng)發(fā)病機制病毒寄生蟲

支原體

立克次體生理抗凝

機制受損病原相關(guān)分了模式內(nèi)皮細胞損傷凝血酶活化中性粒細胞免疫血栓血栓炎癥巨噬細胞損傷相關(guān)分了模式活化放大死門分

型分

型推薦意見2:SIC

可分為高凝血癥和低凝血癥兩種表型，臨床上可表現(xiàn)為血栓形成和(或)出血(推薦強度Ⅱ,

證據(jù)等級C)SIC既可表現(xiàn)為以血栓形成為主的高凝血癥，又可呈現(xiàn)為以出血傾向為主的低凝血癥(圖2)。注：SIC.

膿毒癥性凝血病圖

2

SIC的表型分類

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀組織因子大量釋放

纖溶抑制血小板激活損凝受抗制理機生傷胞皮損細內(nèi)廣泛血栓形成多器官功能損害消耗性凝血病出血細菌真菌病毒寄生蟲支原休

立克次體高凝血癥低凝血癥當病原體作用于機體后，可通過病原相關(guān)分子模式r或損傷相關(guān)分子模式造成內(nèi)皮細胞損傷，協(xié)同炎性細胞和血小板共同釋放大量TF,通過外源性凝血途徑激活凝血酶，促進纖維蛋白與血小板在微血管內(nèi)廣泛形

成微血栓，最終導(dǎo)致多器官功能損害。膿毒癥時中性粒細胞和單核細胞可通過含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白

水解酶11介導(dǎo)的細胞焦亡途徑和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎性小體促進TF大量活化，這一過程也被稱為TF

“解密”。內(nèi)皮細胞損傷還會抑制抗凝血酶、活化蛋白C

系統(tǒng)和組織因子

途徑抑制劑等生理性抗凝物質(zhì)的合成與釋放，增強纖溶酶原激活物抑制劑-1、凝血酶激活的纖溶抑制物活

性，進而促進血栓的形成。當凝血因子和血小板被大量消耗后，可導(dǎo)致顯著的低凝血癥，機體表現(xiàn)為出血

傾向甚至發(fā)生出血。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀實驗室評估推薦意見3

充分使用凝血實驗室指標對SIC

患者的凝血功能進行動態(tài)評估(推薦強

度IⅡ,證據(jù)等級C)根

據(jù)檢測原理的不同，凝血實驗室指標可分為以血漿標本為檢測對象的指標

和以全血標本為檢測對象的指標。血漿標本的凝血指標重在反映某一個或幾

個凝血蛋白的活性，全血標本的凝血指標重在反映凝血功能的整體效應(yīng)?；?/p>

于

SIC的病理生理機制，凝血實驗室指標改變可呈現(xiàn)典型的時相特征(表3)。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀實驗室評估表3

SIC不同時相的凝血實驗室指標改變項目普通膿毒癥SIC高凝血癥SIC低凝血癥DIC血小板計數(shù)升高/減少升高/減少減少減少PT正常正?；蚩s短延長延長常規(guī)凝血項APTT正常正常或縮短延長延長目纖維蛋白原正常正?；蛏呓档徒档虳-二聚體升高升高升高升高纖維蛋白降解產(chǎn)物升高升高升高升高內(nèi)皮細胞功血栓調(diào)節(jié)蛋白正常或升高升高升高升高能t-PAIC正常正常正常或升高升高凝血酶凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物正?；蛏呱呱呱呃w溶酶纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物正常正常正?；蛏呱哐◤椓DR時間正?？s短延長延長

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀凝血與血小

板功能分析K

時間

正常α角正常血塊最大振幅

正常活化凝血時間

正常凝血速率

正常血小板功能

正?？s短增大增大縮短升高升高延長減小減小延長降低降低延長減小減小延長降低降低注：PT.凝血酶原時間；APTT.活化部分凝血活酶時間；t-PAIC.纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制物-1復(fù)

合物；SIC.膿毒癥性凝血?。籇IC.彌散性血管內(nèi)凝血

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀SIC高凝血癥時，血管內(nèi)皮細胞出現(xiàn)損傷，血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白水平升高；內(nèi)皮細胞損傷后，凝血酶活化，凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物水平可出現(xiàn)升高，凝血酶原

時間和活化部分凝血活酶時間可處于正常范圍或輕度縮短：微血栓形成后可繼

發(fā)纖溶活動，進而出現(xiàn)D-

聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物水平升高；

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀實驗室評估在炎癥反應(yīng)的刺激下，部分患者的血小板計數(shù)可出現(xiàn)增多甚至輕度減少；作為急性反應(yīng)時相蛋白，纖維蛋白原水平也可升高。血栓彈力圖可出現(xiàn)R

時間(代表

凝血因子活性)縮短，K時間(代表纖維蛋白原功能)縮短，a

角(代表纖維蛋白原

功能)增大，血塊最大振幅(代表血小板功能)增大，凝血指數(shù)增高，整體呈現(xiàn)高

凝狀態(tài)。凝血與血小板功能分析可發(fā)現(xiàn)活化凝血時間(代表凝血因子活性)縮短，

凝血速率(代表纖維蛋白原功能)增高，以及血小板功能增強。此時患者可無特

征性的臨床表現(xiàn)，但可出現(xiàn)器官功能損害或凝血功能的實驗室指標異常。如患

者存在糖尿病、冠心病等易導(dǎo)致血栓形成的基礎(chǔ)疾病，則膿毒癥可能誘發(fā)心肌

梗死、腦梗死等缺血事件。SIC

低凝血癥時，血管內(nèi)皮細胞損傷加重，凝血酶

過度活化，血漿TM

和TAT

水平均明顯升高：凝血底物過度消耗，可導(dǎo)致血小板

計數(shù)減少，PT、APTT

明顯延長，

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀實驗室評估纖維蛋白原水平下降：促進纖溶活動的組織型纖溶酶原激活物和PAI-1水平均升高，但PAI-1升高的幅度更大，血漿t-PA/PAI-1比值降低，總體呈現(xiàn)纖溶抑制

狀態(tài)。此時D-

二聚體和FDP

水平會明顯升高，但纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物水平

升高不明顯。出現(xiàn)膿毒癥性休克時，組織缺血缺氧造成血管內(nèi)皮細胞損傷進一

步加重，纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制物-1復(fù)合物水平可明顯升高。TEG可出現(xiàn)R時間和K時

間

延

長

，a角減小，MA

和CI降低，整體呈現(xiàn)低凝狀態(tài)。

凝血與血小板功能分析可發(fā)現(xiàn)ACT

延長、CR

降低和PF

減弱。此時，膿毒癥患

者可因廣泛血栓形成出現(xiàn)多器官功能衰竭、肢端發(fā)紺甚至壞疽，如凝血底物嚴

重消耗可合并皮膚淤斑、牙齦出血、消化道出血、尿道出血等出血表現(xiàn)，同時

PIC水平明顯升高。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀實驗室評估推薦意見4推薦使用中國SIC

評分系統(tǒng)診斷SIC,使用ISTH-DIC

評分診斷膿毒癥性DIC(推薦強度Ⅱ,證據(jù)等

級B)DIC

是因致病因素誘發(fā)機體產(chǎn)生促凝物質(zhì)激活凝血酶，導(dǎo)致廣泛形成微血栓，凝血因子大量消耗并繼發(fā)纖

溶亢進，引起全身出血與微循環(huán)衰竭的綜合征。2001年，ISTH

將DIC

分為顯性DIC

(即失代償期DIC)與

非顯性DIC(即代償期DIC),強

調(diào)

在DIC

代償期需每日評估DIC

是否進展到失代償期，并推薦采用DIC

診斷積

分系統(tǒng)診斷顯性DIC。

近年研究發(fā)現(xiàn)，在DIC

代償期即開始針對DIC

進行治療可能使患者獲益。因此，ISTH

科學標準化委員會于2019年提出使用SIC診斷膿毒癥性DIC

的代償期。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀指標ISTH-SIC中國SICISTH-DIC凝血衰竭評分SOFA(分)111≥2≥22血小板(×109/L)≤150≤100≤1001≤100≤50≤50≤502PT延長值(s)/INR(1.2,1.41(1.2,1.4)[3,6]1D-二聚體(μg/mL)>1.4>1.4≥6(2.5,5.0)≥5.0≥6≥5.0223纖維蛋白原(g/L)<1.0<1.01乳酸(mmol/L)-->2總分(分)≥4≥4≥5ISTH

推薦的SIC

評分系統(tǒng)納入了PT的國際標準化比值、血小板計數(shù)和膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評價3項指標，評分≥4分即可診斷SIC(表4)。表

4

SIC

與

ISTH-DIC

診斷標準注：ISTH國際血栓止血學會；SIC.膿毒癥性凝血??；DIC.彌散性血管內(nèi)凝血；SOFA.膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評價；PT凝血酶原時間；INR.

國際標準化比值膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀ISTH

推薦的DIC

積分系統(tǒng)納入了PT、

血小板計數(shù)、纖維蛋白原和D-

二聚體等指標進行積分，評分≥5分即可診斷顯性DIC。

當

ISTH-DIC

積分達到最高的8分且血乳酸水平>2mmol/L時，可診斷凝血衰竭。已有研

究

顯

示

，SIC

診斷標準對死亡的預(yù)測敏感度要高于ISTH-DIC

診斷標準。遺憾的是，ISTH-SIC

診斷方案中血小板計數(shù)是以<150x10?/L開始積分的，符合歐美人群血小板計數(shù)以<150x10?/L作為血小板減少的診

斷標準，而中國人群以血小板計數(shù)<100x10?/L作為血小板減少的診斷標準。因此，直接使用ISTH-SIC

診

斷標準會導(dǎo)致中國人群診斷SIC的假陽性率增高，并導(dǎo)致部分血小板計數(shù)在(100~150)x10?/L

范圍內(nèi)的SIC患者接受不必要的抗凝治療依據(jù)《凝血障礙診斷規(guī)范》,本共識推薦應(yīng)用中國SIC

診斷標準診斷SIC,

使用ISTH-DIC

評分診斷膿毒癥性DIC。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀該診斷方案為SIC的早期診斷和施。但仍存在以下局限：

組彼滿注減少(1)SIC診斷標準主要用于診斷父患者的血液高凝或低凝狀態(tài)；肌解或尿素最升高腎X

分SIC血小板成少高膽素面

時器官w

能障膿毒膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀呼明tw

快動

過

進液動(低血k,

體瓦)臨床實發(fā)

熱

戰(zhàn)注

：SIC.膿毒癥性凝血病；DIC.彌散性血管內(nèi)凝血圖

3

SIC

診斷關(guān)系圖

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀(2)ISTH-DIC患者積分最高值為8分，不能有效區(qū)分DIC患者凝血障礙的嚴重程度。因此，本共識依據(jù)《凝血障礙診斷規(guī)范》,推薦應(yīng)用中國SIC診斷標準診斷SIC,使

用ISTH-DIC評分診斷膿毒癥性DIC,使用凝血衰竭診斷標準診斷特

重型DIC(圖3)。SIC低凝血癥SIC高凝血癥膿毒癥性DIC診斷凝血衰竭膿毒癥抗感染抗炎預(yù)防血液稀釋膿毒癥性凝血病抗感染抗炎預(yù)防血液稀釋抗凝膿毒癥性DIC抗感染抗炎預(yù)防血液稀釋抗凝替代治療注：DIC.

彌散性血管內(nèi)凝血；SIC.

膿毒癥性凝血病圖

4

SIC的“三抗一防”治療時機

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀SIC的治療主要遵循“三抗一防”的原則，即抗凝、抗炎、抗感染和預(yù)防稀釋性凝血病(圖4)。推薦意見5積極有效的抗感染是治療SIC的前提(推薦強度I,

證據(jù)等級B)感染是導(dǎo)致SIC的根本原因，因此積極有效的抗感染是成功治療SIC

的前提。具體步驟包括及時全面篩查

感染源、控制感染源和盡早合理使用抗生素?？刂聘腥驹吹木唧w措施包括膿腫引流、感染壞死組織清創(chuàng)、

移除潛在感染裝置或?qū)Τ掷m(xù)性微生物污染源進行確定性控制等。在進行相關(guān)有創(chuàng)操作前，還要對SIC患者

的出血風險進行評估。此外，盡早合理使用抗生素進行抗感染治療時，需關(guān)注部分抗生素對凝血功能的影響。已有文獻報道，頭

孢哌酮、利福平和哌拉西林他唑巴坦等廣譜抗生素可破壞腸道菌群并抑制維生素K的合成，導(dǎo)致維生素K

相關(guān)的凝血因子缺乏，凝血實驗室檢測表現(xiàn)為PT

和APTT

延長。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀一旦因使用抗生素導(dǎo)致維生素K相關(guān)的凝血因子缺乏，除停用相關(guān)抗生素外，如無出血可補充維生素K,如合并出血還需使用凝血酶原復(fù)合物。替加環(huán)素相關(guān)的凝血障

礙可表現(xiàn)為PT

和APTT延長、纖維蛋白原水平降低、血小板減少：其機制除了抑制維

生素K合成外，還包括影響肝功能和凝血因子合成，因此停用替加環(huán)素后僅補充維

生素K難以改善凝血指標，通常還需輸注血制品。部分抗生素能夠抑制骨髓合成血

小板而導(dǎo)致血小板減少，如利奈唑胺，相應(yīng)的治療為停用抗生素或聯(lián)合使用促血小

板生成藥物。此外，抗生素引起的免疫性血小板減少往往進展迅速，嚴重者血小板

計數(shù)可<10x10?/L,

甚至造成嚴重出血。已有報道可引起免疫性血小板減少的抗生素包括氨曲南、萬古霉素、哌拉西林、達托霉素、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑和利福

平。治療措施除停用相關(guān)抗生素外，還需采用激素或丙種球蛋白沖擊治療，必要時

需行血漿置換。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀推薦意見6推薦對SIC

患者進行抗炎治療(推薦強度Ⅱ,證據(jù)等級C)膿毒癥從本質(zhì)上來說是一種由宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥性疾病，SIC

的發(fā)生發(fā)展與系統(tǒng)性炎癥失

調(diào)密切相關(guān)。因此，抗炎治療有望治療毒癥并減輕凝血紊亂的嚴重程度。糖皮質(zhì)激素、免疫球

蛋白、維生素C、烏司他丁和血液凈化是目前研究較多的抗炎療法，但均缺乏充分有效的循證醫(yī)

學依據(jù)(圖5)。面液凈化sIC

的抗炎治療維生素c

烏司他丁注

：SIC.

膿毒癥性凝血病圖

5

SIC

的抗炎治療方法

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀治療糖皮質(zhì)激素是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗炎藥物。1960年，Bennett

等進行了第一個嘗試使用糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥的臨床試驗。遺憾的是，這項試驗并

未顯示糖皮質(zhì)激素有效。2018年，Rochwerg

等對包括10194例患者的42項隨機對照試驗進行薈萃分析，結(jié)論顯示低劑量的糖皮質(zhì)激素可能有益。同年，

Venkatesh

等對3800例患者進行的隨機對照試驗結(jié)果顯示，

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀接受機械通氣的膿毒癥休克患者行氫化可的松持續(xù)輸注治療，與安慰劑相比并不影響其90d病死率。因此，2021版國際膿毒癥指南僅推薦膿毒癥休克且需

血管加壓素維持血壓的成年膿毒癥患者使用低劑量氫化可的松。2024年美國

和歐洲重癥學會共同發(fā)布的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥的指南也指出，小劑量

短期使用糖皮質(zhì)激素可小幅度隆低病死率，并逆轉(zhuǎn)器官功能障礙。免疫球蛋白也是臨床常用的免疫調(diào)節(jié)藥物，具有抑制內(nèi)皮細胞表達黏附分子和

趨化因子抑制補體過度活化、中和毒素、減輕毛細血管滲漏和保護血管內(nèi)皮的

作用。2015年，Ishikura

等報道了一項應(yīng)用丙種球蛋白治療41例膿毒癥合并

凝血障礙患者的回顧性研究，結(jié)果顯示接受丙種球蛋白治療(5.0g/d,

共3d)

的膿毒癥患者凝血指標(PT-INR

下降、APTT縮短、PAI-1水平降低)、

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀炎癥指標(C

反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平降低)均明顯改善，病死率也明顯降低(5.3%vs.18.2%)

。2016

年，Wand

等報道應(yīng)用IgM

免疫球蛋白治療嚴重膿毒癥患者

可改善血小板減少與低纖維蛋白原血癥。后續(xù)的薈萃分析結(jié)果顯示，IgG

和IgM(RR=0.69,95%CI0.55~0.85)可隆低患者的病死率，但因證據(jù)質(zhì)量較低，并未

得到2021版國際膿毒癥指南的明確推薦。需要注意的是，部分品牌的藥物說明書提

示應(yīng)用免疫球蛋白可能導(dǎo)致血栓栓塞，其機制與藥品生產(chǎn)過程中混有凝血因子有關(guān)。維生素C

又稱抗壞血酸，是一種水溶性維生素。因為人體無法合成維生素C,所以其

獲取主要依靠飲食攝入。維生素C

具有抗氧化、改善毛細血管通透性、減輕毛細血管

損傷和抗菌等的藥理學作用。膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀已有研究顯示，危重患者的血漿維生素C水平明顯下降，故有學者認為補充外源性維生素C有望治療膿毒癥。2017年，

一項單中心回顧性研究報告，在對膿毒癥和膿毒

癥休克患者聯(lián)合使用高劑量維生素C、氫化可的松和硫胺素后，血管加壓素治療時間

縮短，病死率明顯降低(8.5%Vs.40.4%)。但多項RCT

研究及薈萃分析結(jié)果均顯示，使用維生素C、氫化可的松和硫胺素的組合治療對病死率并無明顯改善。因此，2021版國際膿毒癥指南暫未推薦通過靜脈注射維生素C治療膿毒癥。烏司他丁是一

種主要由肝細胞產(chǎn)生、存在于人類尿液或血液中的胰蛋白酶抑制劑。烏司他丁可通過降低p38絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化和核因子-KB活化發(fā)揮抗炎作

用，并能抑制中性粒細胞釋放彈性蛋白酶和炎性介質(zhì)。

一項納入13項單中心隨機對

照試驗的薈萃分析顯示，

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀烏司他丁可降低膿毒癥患者血清白細胞介素-6(IL-6)水平并明顯降低膿毒癥患者的全因死亡率，但迄今尚無多中心隨機對照研究的相關(guān)證據(jù)。腎臟替代治療已被廣泛應(yīng)

用于膿毒癥合并急性腎損傷患者的治療，而近年來研究認為其還具有抗炎治療的作

用。具體機制包括：(1)清除細胞因子：已有研究證實，高水平的細胞因子與膿毒癥相關(guān)器官損傷嚴重程度

和病死率增高有關(guān)。標準RRT

治療能夠有效清除分子量在40kD

以下的細胞因子，包括血漿IL-1B

、IL-1a

、IL-2

、IL-4

、IL-6

、IL-8

、IL-10

、y干擾素(IFN-y)和腫瘤壞

死因子等。(2)減輕組織水腫：因為RRT治療可實現(xiàn)精準的容量管理，從而減輕組織水腫，改善血

管通透性，促進淋巴回流。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀(3)穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境：血液凈化能夠糾正電解質(zhì)紊亂和酸中毒，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善凝血因子活性。(4)減少凝血酶活化：RRT可通過降低細胞因子水平，減輕內(nèi)皮細胞損傷，減少凝血

酶活化，從而實現(xiàn)間接的抗凝作用。

一項探討連續(xù)性RRT對膿毒癥患者凝血功能影

響的單中心隨機對照研究顯示，經(jīng)CRRT治療7d后常規(guī)凝血指標PT

、APTT、血漿

纖維蛋白原和D-

二聚體水平均較常規(guī)治療組更接近正常范圍，炎癥指標C

反應(yīng)蛋白、

腫瘤壞死因子和IFN-y

水平降幅也更大。另一項小樣本量研究對比分析了CRRT

與間斷血液透析治療對膿毒癥合并腎損傷患者凝血功能和炎癥因子水平的影響，結(jié)果

顯示，與間斷血液透析相比，接受CRRT治療的患者IL-6

、IL-8

、超敏C反應(yīng)蛋白、

腫瘤壞死因子α、PT、APTT、纖維蛋白原和血小板計數(shù)均優(yōu)于普通血液透析組(P<0.05)。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀此外，采用多黏菌素B血液吸附治療能夠去除膿毒癥患者體內(nèi)的內(nèi)毒素，也被認為是膿毒癥的有效治療方法。JSEPTIC-DIC

和EUPHRATES試驗結(jié)果顯示，多菌素B血液吸附可改善血漿內(nèi)毒素水平明顯升高、PT-INR>1.4或乳酸>3mmol/L

的膿毒癥患

者的預(yù)后，但對所有膿毒癥患者的全因死亡率無明顯影響。推薦意見7當患者達到SIC診斷標準時應(yīng)盡早啟動抗凝治療(推薦強度Ⅱ,證據(jù)等級C)準確把握SIC患者的抗凝時機是精準施治的基本要求。根據(jù)抗凝治療目的的不同，SIC患者的抗凝指征有兩種情況。膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀注：SIC.膿毒癥性凝血?。籇IC.

彌散性血管內(nèi)凝血圖

6

SIC的抗凝治療藥物選擇此時啟動抗凝的目的是保護血管內(nèi)皮、減少凝血底物消耗、抑制血栓形成并改善器官血

供

。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀膿毒癥SIC

評分≥4SICDIC

評分≥5膿毒癥性DIC一

是當膿毒癥患者達到SIC

診斷標準時啟動抗凝(圖6)。肝

素低評估出

血風險高茶莫司可他中

小劑量肝東

低分子肝素啟動抗

凝治療-是膿毒癥患者出現(xiàn)明確的血栓并發(fā)癥時需啟動抗凝。此時啟動抗凝的目的是抑制血栓蔓延，以利于血栓自溶和管腔再通。需要注意的是，活動性出血是抗凝治療的禁忌證。此外，治療膿毒癥時并非一發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)就要抗凝，因為膿毒癥早期形成的免疫血栓具有殺滅病原體和防止病原體擴散的作用，過早啟動抗凝可能導(dǎo)致感染加重。一項針對日本42家ICU

的2663例膿毒癥患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，抗凝治療僅能改善

SI患者的預(yù)后，而無法使所有膿毒癥患者獲益。SIC

患者往往合并器官功能障礙，易對抗凝藥物的代謝造成影響，故應(yīng)選擇胃腸外抗凝藥物。國內(nèi)目前常用的抗凝藥物包括肝素類藥物、直接凝血酶抑制劑和絲氨酸蛋白酶抑制劑(表5)。膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀藥物分類藥物名稱半衰期代謝途徑初始劑量給藥方式監(jiān)測方法并發(fā)癥推薦意見肝素類藥物普通肝素60~90min腎臟1-4

U/kgh)靜脈注射(1)TEG肝素酶對比試驗：R普通檢測R肝

素酶檢測的比值為1.5~2.0:(2)抗Xa活性0.5-0.7U/mL:(3)APTT延長至基線值的1.5倍以內(nèi)出血、肝素誘導(dǎo)的血

小板減少癥推薦低分子肝素2.0~4.5h腎臟50U/kg,每12

h

一

次皮下或靜脈注射(1)皮下注射后4h或靜脈注射后10min的抗

Xa活性為0.3~0.5U/mL:(2)動態(tài)監(jiān)測抗Xa活性或TEG-R時間出血、肝素誘導(dǎo)的血

小板減少癥推薦磺達肝癸鈉17~21h:老年人和腎功能不全者延長腎臟1.5~2.5mg,1

次/d皮下注射抗Xa活性或TEG-R時間出血、惡心、嘔吐、肝酶升高不推薦絲氨酸蛋白酶

抑制劑甲磺酸萘莫司他5~8

min80%經(jīng)肝臟，20%由紅

細胞降解2～20mg/h靜脈注射APTT或TEG-R時間高鉀血癥、出血推薦80%蛋白水解，20%經(jīng)比伐盧定25

min

pg/(kgmin)靜脈注射APTT或TEG-R時間至基線值的1.5倍以內(nèi)疼痛、低血壓、惡心不推薦腎臟注：SIC.膿毒癥性凝血?。篢EG.血栓彈力圖：APTT.活化部分凝血活酶時間

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀直接凝血酶抑制劑APTT或TEG-R時間至基線值的1.5倍以內(nèi)表

5

SIC抗凝藥物特點出血、肝功能異常μg/(kg-min)39-51min阿加曲班肝臟代謝靜脈注射不推薦SIC患者的抗凝藥物選擇在日本作為一線抗凝藥物的重組人TM

和抗凝血酶，在我國尚未供應(yīng)，故本文不做推薦。此外，因為SIC

患者本身存在凝血障礙，所以選擇抗凝

藥物前需先評估其出血風險(圖6)。注

：SIC.

膿毒癥性凝血??；DIC.彌散性血管內(nèi)凝血

圖

6

SIC

的抗凝治療藥物選擇膿毒癥sIC

評分≥4SICDIC

評分≥5肝

素低評估出

血風險高茶莫司他中

小劑量肝素低分子肝素膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀啟動抗凝治療膿毒癥性DiC推薦意見8SIC

患者抗凝藥物宜首選肝素類藥物(推薦強度IⅡ,證據(jù)等級C)普通肝素的半衰期短、監(jiān)測方便，一旦過量可用魚精蛋白中和，故常作為SIC患者抗凝的首選藥物。普通

肝素常選擇靜脈給藥，決定藥物劑量時需兼顧出血風險與抗凝效果。SIC患者使用肝素抗凝可從小劑量[1~4U/(kg.h)]

開始，根據(jù)實驗室指標進行滴定式治療。APTT

是最常用于監(jiān)測普通肝素抗凝效果的指標，

通常以APTT延長至基線值的1.5倍為宜。但因為SIC患者本身可能存在APTT延長，再用APTT指導(dǎo)普通肝

素抗凝會增加出血風險，故可使用血栓彈力圖肝素酶對比試驗來指導(dǎo)普通肝素抗凝。TEG肝素酶對比實驗

需同時進行TEG普通試驗及肝素酶試驗。普通試驗反映患者疾病和肝素共同作用的凝血障礙；肝素酶試驗破

壞了血液中的肝素，僅體現(xiàn)患者疾病相關(guān)的凝血障礙。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀治療通過兩個試驗R時間的對比可全面準確地評估患者的凝血功能并指導(dǎo)肝素劑量的調(diào)整，以R普通檢測

(ck)/R

肝素酶檢測(Rckm)

的比值在1.5~2.0為宜(圖7)。圖

7

血栓彈力圖肝素酶對比試驗如使用抗Xa

活性來監(jiān)測SIC患者的抗凝效果，其控制目標范圍為0.5～0.7U/mL。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀低分子肝素因半衰期長、不易監(jiān)測，故建議在輕中度凝血功能障礙時使用。低分子肝素產(chǎn)品規(guī)格較多，

一般建議起始劑量為50U/kg,

每

1

2h一次靜脈注射或皮下注射，并應(yīng)用抗Xa

活性監(jiān)測劑量，控制目標范圍

為0.3~0.5U/mL。

因為低分子肝素經(jīng)腎臟代謝，腎功能不全者尤其應(yīng)注意監(jiān)測。當凝血功能障礙基本得

到糾正(具體表現(xiàn)為血小板計數(shù)可自行維持在正常水平，TAT、D-

二聚體等凝血指標和黏彈力試驗結(jié)果基本

正常)時，即可停用抗凝藥物。應(yīng)用肝素類藥物應(yīng)盡量維持抗凝血酶活性>30%,否則可能影響抗凝效果。如果抗凝血酶活性明顯降低，可通過補充新鮮冰凍血漿或抗凝血酶濃縮物提高抗凝血酶活性。應(yīng)用肝素類

藥物還須監(jiān)測血小板計數(shù)，如血小板計數(shù)明顯減少甚至合并靜脈、動脈血栓形成時，需考慮肝素誘導(dǎo)的血

小板減少癥。據(jù)報道，HIT

的發(fā)生率為0.1%~5.0%,且普通肝素的誘發(fā)風險明顯高于低分子肝素。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀HIT

的發(fā)生機制為：肝素誘導(dǎo)產(chǎn)生抗血小板第4因子抗體復(fù)合物，進而激活血小板形成血小板性血栓。如發(fā)生HI,

應(yīng)立即停用肝素類藥物，并改用阿加曲班或比伐盧定抗凝?，F(xiàn)有的關(guān)于阿加曲班預(yù)防膿毒癥深靜脈血栓的小樣本研究提示，需關(guān)注阿

加曲班的藥物劑量和出血并發(fā)癥，但目前尚無阿加曲班或比伐盧定直接用于SIC

抗

凝治療的證據(jù)。遺憾的是，目前仍缺乏支持肝素治療膿毒癥和膿毒癥性DIC的有效

的循證醫(yī)學證據(jù)。既往多項大樣本隨機對照研究顯示，小劑量普通肝素對膿毒癥的

預(yù)后甚至凝血功能實驗室指標并無明顯影響。近期一項針對MIMICIV

數(shù)據(jù)庫中3377例SIC患者的回顧性研究顯示普通肝素可改善SIC

評分≥4分的膿毒癥患者的預(yù)

后。應(yīng)用rhTM

治療SIC的多中心隨機對照試驗(SCARLET試驗)結(jié)果顯示，hTM

不

能改善SIC

患者的總體預(yù)后，但可改善TAT

水平升高SIC患者的預(yù)后。上述研究均提

示選擇恰當?shù)哪繕巳巳菏强鼓委煾纳颇摱景Y和SIC預(yù)后的關(guān)鍵。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀推薦意見9高出血風險SIC患者需抗凝時可選擇甲磺酸萘莫司他(推薦強度II,證據(jù)等級C)當血管內(nèi)皮嚴重損傷和凝血底物過度消耗時，SIC

患者可能面臨高出血風險。甲磺酸奈莫司他為絲氨酸蛋

白酶抑制劑，可抑制活化的凝血因子Ⅱa、Xa、Xla

和組織因子TF-VII復(fù)合物，同時還具有抗血小板聚集、

抑制纖溶酶、抗炎和保護血管內(nèi)皮的作用。甲磺酸茶莫司他在血液中可被羧酸酯酶能迅速降解，半衰期僅

8min,在體內(nèi)會迅速失活，發(fā)揮抗凝作用時出血風險低，被廣泛用于體外循環(huán)和DIC的抗凝治療。通常

可通過檢測患者的APTT或TEG-R時間調(diào)整甲磺酸奈莫司他的抗凝劑量。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀治療對高出血風險且行血液凈化的患者也可在濾器后和體內(nèi)同時采血，全面評估萘莫司他的抗凝強度及出血風險(圖8)。體內(nèi)濾器后圖

8

高出血風險患者應(yīng)用甲磺酸奈莫司他的抗凝監(jiān)測2020年日本的一項回顧性研究顯示，萘莫司他可降低接受血液凈化的毒癥患者的病死率。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀此外，作為跨膜蛋白酶絲氨酸2抑制劑，萘莫司他能夠抑制新型冠狀病毒與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2結(jié)合物向細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移，因此被認為是抑制新冠病毒傳播的

有效藥物。已有研究顯示萘莫司他能夠改善新冠病毒感染患’者的預(yù)后并減輕

器官損傷。推薦意見10對合并高心血管血栓風險的SIC患者，可根據(jù)血小板計數(shù)調(diào)整抗血

小板治療措施(推薦強度1,證據(jù)等級A)由于膿毒癥早期血小板過度活化可能加重凝血紊亂和炎癥失調(diào)，因此，有學者

對膿毒癥患者使用抗血小板藥物能否獲益開展了相關(guān)研究。多項大型回顧性隊

列研究顯示，接受阿司匹林治療的全身炎癥反應(yīng)綜合征或肺炎患者病死率較未

使用者明顯降低，進展為膿毒癥的發(fā)生率也明顯降低，但氯吡格雷無此效應(yīng)。

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀目前，多項探討阿司匹林能否使膿毒癥患者獲益的大型多中心隨機對照研究紛紛展開。遺憾的是，這些研究結(jié)果顯示，無論是預(yù)防或治療，阿司匹林對膿毒

癥患者的預(yù)后和器官保護均未顯示出有益的作用。ESC

和ISTH

共同發(fā)布的《嚴重感染患者抗栓治療管理指南》推薦，具有高心血管血栓風險的SIC患者需接受抗血小板藥物治療時，需綜合評估SIC

患者的出血與血栓風險，當血小板計數(shù)<20x10?/L

時，需停用抗血小板藥物或僅維持一個抗血小板藥物；當血小板計數(shù)>20x10?/L

時，可考慮使用單一或雙聯(lián)抗血小板藥物治療。推薦意見11不推薦常規(guī)使用抗纖溶藥物治療SIC(推薦強度Ⅱ,證據(jù)等級B)膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀氨甲環(huán)酸是人工合成的賴氨酸衍生物，可競爭性結(jié)合纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結(jié)合位點，從而抑制纖維蛋白的降解，發(fā)揮止血作用。氨甲環(huán)酸一般適用于

治療高纖溶性DIC。膿毒癥時纖溶系統(tǒng)功能總體呈抑制狀態(tài)，使用氨甲環(huán)酸等

抗纖溶藥物會加重纖溶抑制，促進血栓形成，導(dǎo)致器官功能障礙加重甚至增加

死亡風險。因此，不推薦常規(guī)使用抗纖溶藥物治療SIC。如

SIC

患者合并大出

血或原發(fā)性纖溶亢進，需根據(jù)病情謹慎決定抗纖溶藥物的使用劑量及療程。推薦意見12高出血風險或已經(jīng)發(fā)生出血的SIC患者應(yīng)進行目標導(dǎo)向的替代治療

(推薦強度Ⅱ,證據(jù)等級C)

膿毒癥性凝血病診療中國專家共識解讀治療治療目的啟動指征替代措施補充凝血因PT或APTT延長>1.5倍；或TEG-R>15

min;新鮮冰凍血漿(10~15mL/kg)或4種凝血子或凝血與血小板功能分析ACT>240s因子凝血酶原復(fù)合物(10~15U/kg)補充纖維蛋

白原纖維蛋白原<1.0g/L:或TEG功能纖維蛋白原檢測指標FFMA<10

mm;或凝血與血小板功能分析CR<10非出血的SIC患者血小板計數(shù)<20×109/L冷沉淀(10mL/kg)或人纖維蛋白原(30~50mg/kg)發(fā)生活動性出血且血小板計數(shù)<50×109/L補充血小板正在進行ECMO治療且血小板計數(shù)<80×109/LTEG-MA<43mm且纖維蛋白原>1g/L凝血與血小板功能分析PF<1機采血小板1~2個治療量