1.富血小板血漿制備器注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

富血小板血漿制備器注冊審查指導(dǎo)原則(征求意見稿）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人進行富血小板血漿制備器注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。本指導(dǎo)原則是對富血小板血漿制備器的一般要求。注冊申請人需根據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于作為無源醫(yī)療器械管理的富血小板血漿制備器產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則適用的富血小板血漿制備器是指用于從人體自體血血樣中制備自體富血小板血漿的醫(yī)療器械產(chǎn)品，制備的自體富血小板血漿可在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下，用于骨折手術(shù)的輔助治療。所制備的富血小板血漿不用于靜脈注射。二、注冊審查要點（一）產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)富血小板血漿制備器的產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)應(yīng)以臨床為導(dǎo)向，應(yīng)能保證富血小板血漿的制備、分離、轉(zhuǎn)移的安全和有效。產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)和生產(chǎn)過程應(yīng)保證產(chǎn)生的析出物（包括可瀝濾物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物等降低到可接受水平，為患者提供最大程度的安全保障。產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)應(yīng)考慮醫(yī)療器械可用性工程的要求。產(chǎn)品的應(yīng)用應(yīng)符合臨床操作規(guī)范及衛(wèi)生行政主管部門的規(guī)定，產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)還應(yīng)保證可與配套的設(shè)備配合使用以制備出質(zhì)量穩(wěn)定的富血小板血漿。（二）監(jiān)管信息1.產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》及有關(guān)規(guī)定。2.管理類別和分類編碼產(chǎn)品按第三類醫(yī)療器械管理，該產(chǎn)品屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中10輸血、透析和體外循環(huán)器械目錄下02血液分離、處理、貯存器具項下08富血小板血漿制備器。3.注冊單元劃分注冊單元劃分依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》等文件進行，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不同（如一體三腔和套管）、制備方法不同（如一次離心和二次離心）的富血小板血漿制備器，建議劃分為不同注冊單元。（三）綜述資料1.概述描述申報產(chǎn)品通用名稱及其確定依據(jù)、管理類別、分類編碼、適用范圍等。2.產(chǎn)品描述產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細，應(yīng)闡述產(chǎn)品的工作原理、適用部位、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)。目前已上市產(chǎn)品一般采用密度梯度離心法制備富血小板血漿，應(yīng)詳細描述產(chǎn)品的離心次數(shù)、制備環(huán)境、制備體積、配套設(shè)備參數(shù)等。應(yīng)提供申報產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示，在圖示中標(biāo)識各部件的名稱，說明各部件的用途。3.型號規(guī)格對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別，說明型號規(guī)格表述方式中每一字母、數(shù)字或符號的代表含義。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表對各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等加以描述。4.包裝說明說明產(chǎn)品的包裝層次，明確產(chǎn)品各層次包裝的材料信息；特別應(yīng)當(dāng)說明其無菌屏障系統(tǒng)的材料信息。5.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于參考的同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請人應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。6.適用范圍和禁忌證可根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求，進一步確認申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌證，描述其為一次性使用醫(yī)療器械，并說明預(yù)期與其配合使用的產(chǎn)品。（1）適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確具體的適用范圍。（2）預(yù)期使用環(huán)境：明確預(yù)期使用的地點（如醫(yī)療機構(gòu)），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。（3）適用人群：說明該器械目標(biāo)患者人群信息，以及不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。如該器械同樣適用于兒童，需注明兒童使用和成人使用在血液采集、制備參數(shù)、使用方式等方面的異同。（4）禁忌證（如適用）。7.申報產(chǎn)品上市歷史如適用，提交申報產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間、申請人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進行描述。（四）非臨床資料1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料產(chǎn)品風(fēng)險管理資料是對富血小板血漿制備器產(chǎn)品的風(fēng)險管理過程及其評審結(jié)果予以記錄所形成的資料，制定該文件時，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用、使用后長期隨訪反饋的數(shù)據(jù)等因素。應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制、任何一個或多個剩余風(fēng)險的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評價套包風(fēng)險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。常見風(fēng)險因素包括但不限于：原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害（如材料或材料來源變化、使用生物不相容材料導(dǎo)致溶血）、生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害（如不期望的加工助劑殘留、生產(chǎn)環(huán)境潔凈度）、產(chǎn)品使用風(fēng)險因素（如未按照產(chǎn)品說明書使用、超適應(yīng)證使用、操作不當(dāng)導(dǎo)致溶血、凝血、補體激活、蛋白質(zhì)變性、操作過程中泄漏導(dǎo)致對操作者有感染疾病的風(fēng)險）、滅菌過程可能產(chǎn)生的危害（如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、滅菌不完全）、產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害（如包裝破損、標(biāo)識不清）、產(chǎn)品設(shè)計不合理，與配套器械不具有良好適配性等導(dǎo)致分離出的富血小板血漿不滿足臨床使用需求、污染組件處理不當(dāng)造成生物污染及交叉感染等。2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。3.產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品功能性和安全性的性能指標(biāo)與檢驗方法。對產(chǎn)品安全有效性相關(guān)、可以客觀判斷的技術(shù)參數(shù)和功能，以及特殊設(shè)計、性能和結(jié)構(gòu)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品技術(shù)要求中的檢驗方法均應(yīng)為已驗證的方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確產(chǎn)品型號規(guī)格并闡明各型號規(guī)格之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及示意圖。明確產(chǎn)品各組件的原材料，與人體直接或間接接觸的部件，應(yīng)寫明其原材料牌號或者應(yīng)符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。常見的通用技術(shù)指標(biāo)包括以下項目：（1）物理性能：外觀、尺寸、容積（如適用）、微粒污染，連接強度（如適用）、密閉性能（如適用）、摩擦熱量、離心強度（離心后測試密封性能）等。注射器、采血針等組件應(yīng)符合相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。（2）化學(xué)性能(如適用)：酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等。（3）無菌、細菌內(nèi)毒素。4.檢驗報告及典型性樣品注冊申請人應(yīng)提供符合醫(yī)療器械注冊申報法規(guī)文件要求的檢驗報告。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，選取檢驗的典型性型號應(yīng)當(dāng)能代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。如被檢型號產(chǎn)品無法覆蓋本注冊單元，應(yīng)進行差異性檢驗。5.研究資料根據(jù)申報產(chǎn)品適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品的設(shè)計、技術(shù)特征、性能指標(biāo)及制定依據(jù)、生物學(xué)特性研究、滅菌研究等，內(nèi)容至少應(yīng)包含但不限于以下方面：5.1富血小板血漿制備器的質(zhì)量評價要求應(yīng)提供產(chǎn)品所制備富血小板血漿的質(zhì)量評價報告，應(yīng)選擇足夠數(shù)量的樣本進行驗證并提供樣本量確定依據(jù)，明確具體試驗條件，如對照產(chǎn)品設(shè)置、配套設(shè)備的名稱、型號、參數(shù)（如離心速度、時間、溫度等），觀察指標(biāo)應(yīng)包括血小板富集效率（血小板回收率、血小板富集率或富集倍數(shù)）、紅細胞、白細胞以及血紅蛋白的殘留數(shù)量等，同時提供血小板激活水平的研究報告，以及相關(guān)水平可接受度的確定依據(jù)。提交產(chǎn)品不同體積裝量下所制備富血小板血漿濃度均一性及質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)一致性的驗證報告。5.2生物學(xué)特性研究5.2.1原材料控制原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素。應(yīng)說明原材料的選擇依據(jù)，列明生產(chǎn)過程中所需全部材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品全部原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制資料，明確所使用原材料的質(zhì)量控制要求或標(biāo)準(zhǔn)、檢測方法，應(yīng)提供選材和質(zhì)量控制要求確定的依據(jù)。對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。5.2.2生物相容性研究生物學(xué)評價需符合GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》對相關(guān)用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品與人體及自體血樣、血漿的最大累積作用時間。建議按照產(chǎn)品與人體的接觸方式和累積接觸時間來選擇合適的生物學(xué)試驗方法。生物學(xué)特性研究建議按照GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》和《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》相關(guān)要求進行，生物學(xué)評價項目包括但不限于：材料介導(dǎo)的致熱性、細胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性等。5.3滅菌研究參考GB18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射》系列標(biāo)準(zhǔn)、GB18279《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷》系列標(biāo)準(zhǔn)、GB18278.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌濕熱第1部分醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》和GB/T16886.7《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過確認并進行常規(guī)控制，并需開展以下方面的確認：5.3.1產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性：需考察滅菌工藝過程對于產(chǎn)品的影響。5.3.2包裝與滅菌過程的適應(yīng)性。5.3.3需明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。無菌保證水平（SAL）應(yīng)達到1×10-6。5.3.4殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。5.4其他資料結(jié)合申報產(chǎn)品的特點，證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。對于一次性使用的醫(yī)療器械，還應(yīng)當(dāng)提供證明其無法重復(fù)使用的支持性資料。6.穩(wěn)定性研究應(yīng)提供有效期的驗證資料，包括貨架有效期、運輸穩(wěn)定性等。在有效期研究中應(yīng)監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，并提交所選擇測試方法的驗證資料。考慮加速/實時老化對于終產(chǎn)品的影響。提供運輸穩(wěn)定性研究資料，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中的環(huán)境條件不會對產(chǎn)品的特性和性能造成不利影響。產(chǎn)品包裝驗證可根據(jù)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行，如GB/T19633《最終滅菌醫(yī)療器械包裝》系列標(biāo)準(zhǔn)、YY/T0681《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法》系列標(biāo)準(zhǔn)、YY/T0698《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料》系列標(biāo)準(zhǔn)等，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。申報產(chǎn)品的初包裝材料應(yīng)能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運輸過程中，對產(chǎn)品性能和安全性不會產(chǎn)生不利影響。提供初包裝材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)驗證數(shù)據(jù)。（五）臨床評價資料應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)文件要求提交臨床評價資料。（六）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。語言應(yīng)清晰、準(zhǔn)確，應(yīng)提供關(guān)于使用步驟、使用環(huán)境、禁忌證、注意事項的完整信息。同時，還應(yīng)滿足以下要求：1.注明產(chǎn)品配合使用的設(shè)備型號及參數(shù)（如離心速度、時間、溫度等），應(yīng)與質(zhì)量評價資料相應(yīng)內(nèi)容一致。2.注明經(jīng)驗證的制備富血小板血漿中的血小板富集效率、紅細胞、白細胞以及血紅蛋白的殘留數(shù)量。3.建議臨床制備富血小板血漿后應(yīng)立即應(yīng)用于人體。4.操作時禁止未消毒物品碰及采血針（靜脈輸液針）、注射器等與血液接觸的部件，以免造成污染。5.注明采血使用的抗凝劑類型，采血量與抗凝劑的比例。（七）質(zhì)量管理體系文件需按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》要求提交資料。三、參考文獻[1]中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].[2]國家市場監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第47號[Z].[3]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號[Z].[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].[5]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則:國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號[Z].[6]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則：國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號[Z].[7]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械分類目錄：國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號[Z].[8]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則:國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號[Z].[9]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局通