第21章 腫瘤免疫課件

第21章腫瘤免疫

Chapter21TumorImmunity第21章腫瘤免疫第21章腫瘤免疫

全世界每8個(gè)人之中就有1個(gè)人在一生中患過癌癥。在美國每4個(gè)死亡者中有1個(gè)是死于癌癥的。美國每年約55萬人死于癌癥,亦即每天有1500人死于癌癥，我國每年新病例達(dá)160萬,死于癌癥130萬,每5個(gè)死亡者中有1個(gè)是癌癥死亡,每天約有2800人死于癌癥。惡性腫瘤的死亡數(shù)據(jù)驚人第21章腫瘤免疫

研究腫瘤的抗原、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的相互關(guān)系；機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答以及腫瘤的免疫逃逸機(jī)制；腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學(xué)。腫瘤免疫學(xué)(tumorimmunology)第21章腫瘤免疫

機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫等機(jī)制能識別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。

——腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說（Burnetin1967

）第21章腫瘤免疫第21章腫瘤免疫腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展（了解）1、核心取決于是否具有腫瘤抗原2、發(fā)展

①20世紀(jì)初：尋找腫瘤抗原②20世紀(jì)50年代：移植排斥抗原，免疫監(jiān)視③20世紀(jì)60年代后：抗腫瘤效應(yīng)（免疫細(xì)胞和抗體）④20世紀(jì)70年代：單克隆抗體與腫瘤免疫診斷和免疫治療⑤20世紀(jì)80年代：分子生物學(xué)發(fā)展，抗原提呈、雙信號等⑥20世紀(jì)90年代：腫瘤抗原基因克隆第21章腫瘤免疫第一節(jié)腫瘤抗原腫瘤抗原：

指細(xì)胞惡變過程中出現(xiàn)的新抗原(蛋白或多肽分子)及過度表達(dá)的抗原(蛋白或多肽分子)物質(zhì)的總稱。第21章腫瘤免疫腫瘤抗原產(chǎn)生的途徑①合成新蛋白質(zhì)分子②糖基化異常等導(dǎo)致的細(xì)胞蛋白降解產(chǎn)物③基因突變等導(dǎo)致正常蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)異常改變④隱蔽抗原暴露⑤膜蛋白分子異常聚集⑥胚胎性抗原和分化抗原異常表達(dá)第21章腫瘤免疫一、根據(jù)腫瘤抗原特異性分類（一）腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigensTSA）（二）腫瘤相關(guān)抗原（tumorassociatedantigens,TAA）指只存在于某種腫瘤細(xì)胞表面而不存在于正常細(xì)胞上的新抗原。此類抗原一般是通過動物腫瘤移植排斥實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，又稱為腫瘤特異移植抗原（TSTA）或腫瘤排斥抗原（TRA）。是指腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞組織均能表達(dá)的抗原，只是其含量在細(xì)胞癌變時(shí)明顯增高。第21章腫瘤免疫1.胚胎抗原

2.分化抗原（組織特異性抗原）是機(jī)體組織細(xì)胞在分化、發(fā)育的不同階段表達(dá)或消失的正常分子。

①分泌性抗原（甲胎蛋白AFP）②疏松結(jié)合抗原（CEA癌胚抗原）第21章腫瘤免疫二、根據(jù)腫瘤抗原產(chǎn)生機(jī)制分類化學(xué)或物理因素誘導(dǎo)的腫瘤抗原病毒誘導(dǎo)的腫瘤抗原自發(fā)腫瘤抗原（兼有以上兩者特點(diǎn)）

還包括胚胎抗原和分化抗原

①特異性高無交叉反應(yīng)②免疫原性弱③點(diǎn)突變，少見抗原①相同抗原②免疫原性較強(qiáng)第21章腫瘤免疫第二節(jié)機(jī)體對抗腫瘤抗原的免疫應(yīng)答

包括非特異性（抗原弱）和特異性（抗原強(qiáng)）抗腫瘤免疫，細(xì)胞免疫和體液免疫，以細(xì)胞免疫為主，二者協(xié)同作用。

第21章腫瘤免疫一、非特異性抗腫瘤免疫KAR產(chǎn)生活化信號依賴黏附分子細(xì)胞毒因子及TNF等穿孔素和顆粒酶

ADCCLAK1.NK細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)第21章腫瘤免疫2.巨噬細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)①識別提呈抗原，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答②分泌溶酶體酶TNF，NO等細(xì)胞毒性分子③IL-2，TNF-

等細(xì)胞因子，直接或間接殺傷④非特異性吞噬作用⑤ADCC或調(diào)理等作用

在某些情況下，巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生表皮生長因子（EGF）、TGF-

等促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。第21章腫瘤免疫

3.

T細(xì)胞直接殺傷或分泌細(xì)胞因子間接殺傷

5.NKT細(xì)胞,中性粒細(xì)及多種細(xì)胞因子作用4.補(bǔ)體介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞溶解

CRP第21章腫瘤免疫二、特異性抗腫瘤免疫（一）抗腫瘤的細(xì)胞免疫機(jī)制

CD4+T細(xì)胞

CD8+T細(xì)胞

第21章腫瘤免疫

⑴釋放細(xì)胞因子如IL-2、IFN-

等激活單核-巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、增強(qiáng)CD8+CTL殺傷功能；⑵IFN-,TNF直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用。

⑶CD4+CTL直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用。

脫落的腫瘤抗原—MHCII—CD4+Th11、致敏CD4+Th1細(xì)胞第21章腫瘤免疫2.細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）CD8+CTL在抗腫瘤免疫中起主要作用直接殺傷——溶細(xì)胞作用兩條途徑間接殺傷——IFN-

、TNF等細(xì)胞內(nèi)合成抗原－MHCI分子提呈－CD8+CTL第21章腫瘤免疫3.巨噬細(xì)胞,DC細(xì)胞,腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)

不少情況，腫瘤細(xì)胞MHCI表達(dá)低，缺乏B7，不能提供第二信號，T細(xì)胞無能。第21章腫瘤免疫(二)抗腫瘤的體液免疫機(jī)制1.激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞（CDC)；2.ADCC效應(yīng)；

3.抗體的免疫調(diào)理作用；

第21章腫瘤免疫4.抗體封閉腫瘤細(xì)胞上某些受體；

如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的抗體5.抗體使腫瘤表面的粘附特性改變或喪失。注意某些情況：

增強(qiáng)抗體促進(jìn)腫瘤生長作用的抗體第21章腫瘤免疫第21章腫瘤免疫第三節(jié)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制一、腫瘤細(xì)胞缺乏刺激機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分1、腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)異常2、腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變3、腫瘤細(xì)胞協(xié)同刺激分子表達(dá)異常第21章腫瘤免疫5、腫瘤抗原的加工、處理、提呈、激活等發(fā)生障礙4、腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”二、腫瘤細(xì)胞的漏逸三、腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制或耐受

分泌TGF-B、IL-10

表達(dá)抑制性膜分子如B7-H1/HLA-G第21章腫瘤免疫四、腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)免疫細(xì)胞調(diào)亡或自身抵抗調(diào)亡①表達(dá)bcl-2,抵抗細(xì)胞調(diào)亡②表達(dá)FasL,介導(dǎo)T細(xì)胞凋亡③Fas信號傳到分子缺陷第21章腫瘤免疫第21章腫瘤免疫五、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素①宿主免疫功能低下或耐受狀態(tài)②APC功能低下③增強(qiáng)抗體第21章腫瘤免疫第四節(jié)腫瘤的免疫學(xué)檢測

一、腫瘤標(biāo)記物的檢測（一）血清腫瘤標(biāo)志物的檢測1、AFP2、CEA3、其他腫瘤標(biāo)志物（PSA,PAP)

第21章腫瘤免疫（二）細(xì)胞表面腫瘤標(biāo)志物的檢測如：對淋巴瘤和白血病細(xì)胞表面CD分子的檢測二、腫瘤患者的免疫功能狀態(tài)評估第21章腫瘤免疫一、主動免疫治療

給機(jī)體輸入免疫調(diào)節(jié)劑或具有免疫原性的瘤苗或分子疫苗，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫1.非特異性主動免疫治療2.特異性主動免疫治療第五節(jié)腫瘤的免疫治療第21章腫瘤免疫二、腫瘤的被動免疫治療1.腫瘤的抗體靶向治療2.過繼免疫治療:LAK,TIL,CIK,CTL,基因轉(zhuǎn)染的淋巴細(xì)胞

3.細(xì)胞因子治療通過輸入外源性的免疫效應(yīng)物質(zhì)（抗體和免疫活性細(xì)胞）所進(jìn)行的抗腫瘤治療。如CTL、NK細(xì)胞等。第21章腫瘤免疫三、腫瘤的基因治療

基因?qū)肽[瘤細(xì)胞或效應(yīng)細(xì)胞，有效抗腫瘤第21章腫瘤免疫腫瘤干細(xì)胞要點(diǎn)：特點(diǎn)：1）量極少2)永生性3）與腫瘤細(xì)胞表達(dá)共同抗原4）很強(qiáng)抗凋亡第21章腫瘤免疫

小結(jié)1、腫瘤抗原的分類和特征（掌握）2、機(jī)體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答（熟悉）3、腫瘤的免疫逃逸機(jī)制（熟悉）4、腫瘤免疫診斷和免疫治療及預(yù)防（了解）第21章腫瘤免疫豚鼠大鼠小鼠TAA

病毒第21章腫瘤免疫部分與腫瘤相關(guān)的病毒腫瘤病毒人原發(fā)性肝癌HBVHCV人宮頸癌人乳頭狀瘤病毒（HPV）人鼻咽癌EB病毒人T細(xì)胞白血病人嗜T細(xì)胞白血病病毒第21章腫瘤免疫同一個(gè)體小鼠TSTA同品系小鼠化學(xué)致癌劑