抑郁癥藥物治療

抑郁癥的藥物治療

北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科劉芳Email：mTel:82265740內(nèi)容概述抑郁癥病因和發(fā)病機(jī)理抑郁癥臨床表現(xiàn)和診斷抑郁癥治療抗抑郁藥“心中的憂郁像只黑狗，一有機(jī)會(huì)就咬住我不放”流行病學(xué)抑郁癥的終生患病率為5.2%~16.2%女性患病率高于男性BlamdRC.Epidemiologyofaffectivedisorder:areview[J].CanJPsychiatry,1997,42:367-377.基于世界衛(wèi)生組織及其成員國(guó)的數(shù)據(jù)提供135種疾病相關(guān)的過(guò)早死亡，殘疾和健康狀況惡化數(shù)據(jù)。YLD:YearsLostwithDisability全球疾病負(fù)擔(dān)和精神疾病精神神經(jīng)疾病占疾病總負(fù)擔(dān)的10.4%抑郁癥占?xì)埣残Ｕ辏―ALY）減少的4.2%抑郁癥加自殺，則占5.9%，列第2位一般認(rèn)為DALY1％的疾病為危害嚴(yán)重疾病Theglobalburdenofdisease:2004update全球疾病負(fù)擔(dān)和精神疾病自殺（傷）抑郁癥精神分裂癥酒/藥依賴(lài)前20位全球疾病負(fù)擔(dān)中有5項(xiàng)為精神疾病雙相情感疾病010203040506全球精神神經(jīng)疾病負(fù)擔(dān)

構(gòu)成比（%）酒依賴(lài) 12.1 自殺（傷） 15.9 藥物依賴(lài) 4.8癡呆 12.7 其它16.4癲癇 9.3抑郁 17.3 精神病 6.8中國(guó)疾控中心精神衛(wèi)生中心2009年初提供的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)各類(lèi)精神疾病患者人數(shù)在1億人以上，但公眾對(duì)精神疾病的知曉率不足5成，就診率更低。中國(guó)的疾病負(fù)擔(dān)

01精神疾患在我國(guó)疾病總負(fù)擔(dān)的排名中居首位，已超過(guò)了心腦血管、呼吸系統(tǒng)及惡性腫瘤等疾患。02各類(lèi)精神問(wèn)題約占疾病總負(fù)擔(dān)的1/5，即占全部疾病和外傷所致殘疾及勞動(dòng)力喪失的1/5，預(yù)計(jì)到2020年，這個(gè)比率將上升至1/4。1982年12地區(qū)抑郁發(fā)作終生患病率0.262/10001993年7地區(qū)的抑郁癥時(shí)點(diǎn)患病率和終生患病率分別為0.104/1000和0.208/10001999年上海某城區(qū)終生患病率為0.67%2001年成都地區(qū)55周歲及以上人群中抑郁癥總患病率為2.62%,其中男性1.6%,女性3.54%2003年江西省抑郁癥總患病率為1.15%2003年北京市患病率為3.31％，終生患病率6.87％（對(duì)比：美國(guó)20世紀(jì)90年代流行病學(xué)劃區(qū)調(diào)查的重型抑郁癥年患病率為10%）采用上海、北京、長(zhǎng)沙、蘇州、成都5個(gè)城市8個(gè)精神專(zhuān)科醫(yī)院505例病人作為經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究對(duì)象,其中80%為門(mén)診病人,20%為住院病人。結(jié)果：直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是141億元人民幣,間接負(fù)擔(dān)是481億元人民幣,總的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為622億元人民幣,僅次于美國(guó)。中國(guó)精神疾病

需求和治療現(xiàn)狀

目前，分裂癥治療比例最高，亦僅30%大多數(shù)精神病人，未予合適治療抑郁癥、雙相疾病、驚恐障礙，治療比例僅10%強(qiáng)迫癥、酒依賴(lài)、癡呆、自殺/傷的治療/干預(yù)率抑郁癥的識(shí)別率低。全球疾病負(fù)擔(dān)研究的啟示（1）

疾減少 增加傳染病 慢性病營(yíng)養(yǎng)病 老年病產(chǎn)期疾病 精神疾病全球疾病負(fù)擔(dān)研究的啟示（2）從重精神病向抑郁癥等轉(zhuǎn)移22%從單科診療向多科服務(wù)轉(zhuǎn)移40%從專(zhuān)科診療向社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)轉(zhuǎn)移38%精神疾病診療：2001年世界衛(wèi)生日主題——精神衛(wèi)生1世界衛(wèi)生組織下發(fā)的宣傳提綱指出，本次活動(dòng)的主要目標(biāo)是：降低精神疾病(精神障礙)的未治率。換言之，就是要3勇于關(guān)愛(ài)，讓多數(shù)精神疾病患者得到合適的治療和更多的回歸社會(huì)機(jī)會(huì)。2消除偏見(jiàn)，提高精神疾病的治療率；世界精神衛(wèi)生日主題2001年行動(dòng)起來(lái)，促進(jìn)精神健康2002年精神創(chuàng)傷和暴力對(duì)兒童的影響2003年抑郁影響每個(gè)人2004年兒童、青少年精神健康：快樂(lè)心情，健康行為2005年身心健康、幸福一生2006年健身健心，你我同行2007年健康睡眠與和諧社會(huì)2008年同享奧運(yùn)精神,共促身心健康2009年行動(dòng)起來(lái)，促進(jìn)精神健康2010溝通理解關(guān)愛(ài)，心理和諧健康希波克拉底(Hippocarate,約公元前460—377年):《論人的本性》人體有四種體液：血液、粘液、黃膽汁、黑膽汁。這四種體液的組合，形成了人體的特質(zhì).膽汁質(zhì)（黃膽汁占優(yōu)勢(shì)）多血質(zhì)（血液占優(yōu)勢(shì)）粘液質(zhì)（粘液占優(yōu)勢(shì)）抑郁質(zhì)（黑膽汁占優(yōu)勢(shì)）發(fā)病機(jī)理單胺假說(shuō)去甲腎上腺素和/或5-羥色胺突觸濃度降低導(dǎo)致抑郁去甲腎上腺素濃度升高，而5-羥色胺突觸濃度降低導(dǎo)致躁狂證據(jù)：利舍平導(dǎo)致抑郁發(fā)病機(jī)理抗抑郁藥在剛攝入后即可阻滯神經(jīng)遞質(zhì)再攝取，但療效出現(xiàn)需數(shù)周；01抑郁患者突觸遞質(zhì)濃度不一定總是低的；02有些抗抑郁藥通過(guò)其他機(jī)制起作用，并未造成突觸神經(jīng)遞質(zhì)濃度相對(duì)增高。03對(duì)單胺假說(shuō)的質(zhì)疑調(diào)節(jié)紊亂假說(shuō)（目前觀點(diǎn)）神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）：與抑郁癥的抑郁心境、焦慮不安、運(yùn)動(dòng)抑制、不能應(yīng)對(duì)應(yīng)激、食欲減退、睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂及內(nèi)分泌功能失調(diào)有關(guān)多巴胺(DA)乙酰膽堿(Ach)神經(jīng)肽(neuropeptide)γ-氨基丁酸(GABA)

受體功能紊亂其他：神經(jīng)肽P物質(zhì)(SP)神經(jīng)肽Y(NPY)內(nèi)分泌系統(tǒng)甲狀腺功能低下淋巴細(xì)胞類(lèi)固醇抵抗垂體-腎上腺素軸功能亢進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子發(fā)病原因原發(fā)1繼發(fā)應(yīng)激或負(fù)性生活事件軀體疾病藥物2導(dǎo)致抑郁的軀體疾病01020304中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)婦科05其他：惡性腫瘤、偏頭痛、風(fēng)濕等導(dǎo)致抑郁的藥物β-阻滯劑可樂(lè)定甲基多巴普魯卡因酰胺利舍平心血管藥物巴比妥類(lèi)苯二氮卓類(lèi)水合氯醛乙醇苯妥英中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物壹貳導(dǎo)致抑郁的藥物激素類(lèi)藥物促蛋白合成類(lèi)固醇皮質(zhì)醇激素雌激素黃體酮他莫昔芬其他吲哚美辛干擾素異維A酸甲氟喹麻醉劑目前常用的抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)有以下三種:中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（CCMD-3）有關(guān)抑郁障礙的分類(lèi)及診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際疾病分類(lèi)第十版（ICD-10）有關(guān)抑郁障礙分類(lèi)及診斷標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)精神病協(xié)會(huì)《精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)·第四版》（DSM－IV）的抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度判斷癥狀標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)社會(huì)功能受損，或給本人造成痛苦或不良后果。病程標(biāo)準(zhǔn)符合癥狀標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)，至少持續(xù)2周。可存在某些分裂癥狀，但不符合分裂癥的診斷。若同時(shí)符合分裂癥的癥狀診斷，在分裂癥狀緩解后，滿足抑郁發(fā)作至少2周。排除標(biāo)準(zhǔn)排除器質(zhì)性精神障礙，或精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁。以心境低落為主要特征且持續(xù)至少2周，此期間至少有下述癥狀中的四項(xiàng)。喪失興趣、無(wú)愉快感；精力減退或疲乏感；精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或激越；自我評(píng)價(jià)低，或自責(zé)，或有愧疚感；聯(lián)想困難，或自覺(jué)思考能力下降；反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭，或有自殺、自傷的行為睡眠障礙如失眠、早醒或睡眠過(guò)多食欲降低，或體重明顯減輕性欲減退Ａ、在連續(xù)兩周的時(shí)間里，病人表現(xiàn)出下列九個(gè)癥狀中的五個(gè)以上。抑郁的情緒持續(xù)2周以上。對(duì)所有的活動(dòng)缺乏興趣。食欲不振、厭食或體重降低。失眠、早醒，早醒是突出的特點(diǎn)。精神性激越或遲滯。疲乏或缺乏力量。性動(dòng)力缺乏。注意力不集中。經(jīng)常出現(xiàn)死亡的想法／自殺意念、行為。DSM—Ⅳ的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

排除雙向燥郁。01上述癥狀對(duì)病人的生活工作或其他重要方面造成嚴(yán)重影響。02上述癥狀不是由于藥物的生理作用（例如，服藥，吸毒，酗酒）或者軀體疾病所引起（例如，甲狀腺分泌降低）。03上述癥狀不能僅僅由喪失親友來(lái)解釋。（如果有喪失親友的事件發(fā)生，那么上述癥狀必須在事件發(fā)生后的兩個(gè)月后仍存在，而且伴隨著顯著的生活工作方面的功能缺損等）04抑郁治療原則（一）診斷要確切，全面考慮患者癥狀特點(diǎn)、年齡、軀體狀況、藥物的耐受性、有無(wú)合并癥，因人因藥而異地個(gè)體化合理用藥；01劑量逐步遞增，盡可能采用最小有效量，使不良反應(yīng)減至最少，以提高服藥依從性;02小劑量療效不佳時(shí)，根據(jù)不良反應(yīng)和耐受情況，增至足量（有效藥物上限）和足夠長(zhǎng)的療程（＞4～6周）；03如仍無(wú)效，可考慮換藥（同類(lèi)另一種或作用機(jī)制不同的另一類(lèi)藥）。應(yīng)注意氟西汀需停藥5周才能換用MAOIs，其它SSRIs需停藥2周。MAOIs停用2周后才能換用SSRIs。04抑郁治療原則（二）盡可能單一用藥，足量、足療程治療和換藥無(wú)效時(shí)可考慮二種抗抑郁藥聯(lián)合使用。一般不主張聯(lián)用二種以上抗抑郁藥。1治療前向患者及家人闡明藥物性質(zhì)、作用和可能發(fā)生的不良反應(yīng)及對(duì)策，爭(zhēng)取他們的主動(dòng)配合。2根據(jù)心理-社會(huì)-生物醫(yī)學(xué)模式，心理應(yīng)激因素在本病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，因此，在藥物治療基礎(chǔ)上輔以心理治療，可望取得更佳效果。3積極治療與抑郁共患的其它軀體疾病和物質(zhì)依賴(lài)。4心理治療01和藥物治療療效相似患者更容易接受對(duì)于輕中度抑郁02療效不及抗抑郁藥起效慢對(duì)于重度抑郁理想抗抑郁藥的特點(diǎn)對(duì)大多數(shù)抑郁癥患者都有效01起效迅速02使用安全，即使超量也不會(huì)中毒致死03不良反應(yīng)極少04幾乎沒(méi)有藥物相互作用05半衰期適中06急性期治療有效，而又能長(zhǎng)期應(yīng)用，預(yù)防復(fù)發(fā)07抗抑郁藥分類(lèi)010203040506單胺氧化酶抑制劑MAOIMonoamineoxydaseinhibitor三環(huán)類(lèi)TCAsTricyclicantidepressants四環(huán)類(lèi)Tetracyclicantidepressants選擇性5-HT再攝取抑制劑SSRIselectiveserotoninreuptakeinhibitor5-HT和NE雙重再攝取抑制劑SNRIserotonin-norepinephrinereuptakeinhibitors腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA)分類(lèi)藥名劑量mg/d排泄T1/2單胺氧化酶抑制劑MAOI肼類(lèi)異丙肼(Iproniazid)50～150

非肼類(lèi)尼亞酰胺(Nialamide)75～150

新型可逆類(lèi)嗎氯貝胺(Maclobemide)150～3001～3h三環(huán)類(lèi)TCAs咪嗪類(lèi)丙咪嗪(Imipramine)50～20018-34h氯米帕明Chlorimipramine50～250

替林類(lèi)阿米替林(Amltriptyline)50～25016～36h四環(huán)類(lèi)馬普替林(Mapmtiline)50～15043-5lh米安舍林(Mianserin)30～6010～17h新型抗抑郁藥選擇性5-HT再攝取抑制劑SSRI氟西汀(Fluoxetine)20～4070h帕羅西汀(Paroxetine)20～5024h舍曲林(Sertraline)50～10036h5-HT和NE雙重再攝取抑制劑SNRI西酞普蘭(Citalopram)20～4033h氟伏沙明(fluvoxamine)50～20013～22h萬(wàn)拉法辛(Venlafaxine)50～1004.9h單胺氧化酶抑制劑(MAOI)

1分為不可逆性MAOI和可逆性MAOI，不可逆性MAOI現(xiàn)已很少用于臨床。2可逆性MAOI代表藥物為嗎氯貝胺。MAOMAO-AMAO-B選擇性氧化苯乙胺選擇性氧化NE、5-HT不可逆性MAOI用藥早期就會(huì)出現(xiàn)抗膽堿能作用(口干、便秘、視力模糊、排尿困難)、肝毒性等不良反應(yīng)。使單胺類(lèi)遞質(zhì)降解減少，突觸間隙內(nèi)有效遞質(zhì)水平增高。阻斷酪胺代謝，以致經(jīng)酪氨酸生成大量?jī)翰璺影罚a(chǎn)生外周血管收縮作用。抑制其他酶可逆性MAOI治療作用不良反應(yīng)嗎氯貝胺特點(diǎn)：抑酶作用快，停藥后MAO活性恢復(fù)快。應(yīng)用：輕度慢性抑郁癥。作用：激活情緒。010203嗎氯貝胺相互作用：服用富含酪胺的食品可能會(huì)引起收縮壓升高，嚴(yán)重者可腦出血，甚至死亡。避免與SSRI、MAOI、TCA，以及腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙胺、左旋多巴等合用，也不可同哌替啶、可待因、雙嘧達(dá)莫合用。西咪替丁可升高嗎氯貝胺的血藥濃度，合用時(shí)，嗎氯貝胺的劑量應(yīng)減少。0102三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)

AB阻斷NE能神經(jīng)末梢和5-HT能神經(jīng)末梢對(duì)NE和5-HT的再攝取，以增加突觸間隙單胺遞質(zhì)的濃度。有阻斷乙酰膽堿、組胺、多巴胺再攝取的作用。作用機(jī)制三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)

情感低落、興趣減退、悲觀厭世、遲滯或激越等抑郁癥狀可獲得80～90％的療效；01睡眠障礙、軀體癥狀及植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀70％有效。02作用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)丙咪嗪和去甲丙咪嗪有較強(qiáng)的振奮作用，可用于遲滯的抑郁癥。1阿米替林、多塞平具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，用于激越和焦慮狀的抑郁癥。2氯丙咪嗪用于具強(qiáng)迫癥狀的抑郁癥。3臨床應(yīng)用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)1擬交感胺作用2抗膽堿能作用3心血管作用副作用四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥

（新三環(huán)抗抑郁劑）

與TCA相比療效并未增加起效時(shí)間并未縮短作用范圍也不比TCA廣泛但少有或沒(méi)有抗膽堿能的副作用，也少有心血管系統(tǒng)的副作用(如體位性低血壓等)。代表藥物馬普替林、米安舍林藥理作用通過(guò)選擇性阻滯突觸間隙5-HT的再攝取（對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)卻沒(méi)有明顯的影響）使突觸間隙5-HT增多，對(duì)突觸后受體發(fā)揮作用。幾種SSRI療效大體相同，在SSRI之間任意換藥，一般沒(méi)有必要。但它們的副反應(yīng)有所不同，這是在SSRI間換藥的原因。SSRI類(lèi)副反應(yīng)惡心：見(jiàn)于所有SSRI，多為暫時(shí)性反應(yīng)，在開(kāi)始治療第一周后消失。口服1－2小時(shí)后出現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)食后服藥。ACB腹瀉：在治療一周后減輕。見(jiàn)于舍曲林、氟西汀和西酞普蘭。便秘：帕羅西汀胃腸道反應(yīng)SSRI類(lèi)副反應(yīng)可影響睡眠結(jié)構(gòu)，延長(zhǎng)REM睡眠ACB在治療1－2周出現(xiàn)；一旦抗抑郁作用出現(xiàn)，睡眠可有所改善。不同SSRI之間有區(qū)別：氟西汀不宜用于情緒激動(dòng)或入睡困難的患者；帕羅西汀的興奮和抑制作用相當(dāng)。干擾睡眠SSRI類(lèi)副反應(yīng)包括靜坐不能、肌張力障礙和帕金森病癥狀01多見(jiàn)于用帕羅西汀的患者02錐體外系反應(yīng)SSRI類(lèi)副反應(yīng)性功能障礙發(fā)生率30％－50％，男性略多氟伏沙明這種不良反應(yīng)更少帕羅西汀更明顯SSRI類(lèi)副反應(yīng)體重少量增加是治療有效的表現(xiàn)01體重明顯增加發(fā)生率帕羅西汀（25％）>氟西?。?％）>舍曲林（4％）＝西酞普蘭（3％－5％）02體重增加SSRI類(lèi)副反應(yīng)P3P2P1口干頭痛出汗增多P4夜間磨牙選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)臨床應(yīng)用抑郁癥、驚恐性障礙。優(yōu)點(diǎn)副作用較TCA和MAOI少藥物相互作用少一天用藥一次即可價(jià)格效益比好代表藥物文拉法辛作用特點(diǎn)雙重抑制：5-HT和NE雙重再攝取抑制快速起效：4～7天即可快速起效對(duì)抑郁和焦慮同時(shí)有效安全性高

5-HT和NE雙重再攝取抑制劑(SNRI)

副作用通常發(fā)生在治療早期，繼續(xù)治療將減輕02耐受良好，副作用溫和01存在劑量相關(guān)性035-HT和NE雙重再攝取抑制劑(SNRI)各種類(lèi)型抑郁癥22%焦慮癥40%適應(yīng)癥代表藥物為米氮平(mirtazapine)主要作用機(jī)制特異性阻滯5-HT2及5-HT3受體（產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮作用）對(duì)5—HT1A、5—HT1B和5—HT1D受體的親和力低（失眠、性功能障礙、惡心及煩躁不安等不良反應(yīng)少）拮抗中樞腎上腺素能神經(jīng)突觸前α2自身受體及異質(zhì)受體（促進(jìn)NE和5—HT的釋放）對(duì)組胺受體H1也有一定程度的拮抗作用（鎮(zhèn)靜作用）對(duì)外周腎上腺素能神經(jīng)α1受體有中等程度的拮抗作用（體位性低血壓）NuttD.Tolerabilityandsafetyaspectsofmirtazapine.Humpsychophamacol,2002,17(Suppl1):s37-41.和SSRI（西酞普蘭）相比起效時(shí)間更快對(duì)睡眠障礙的改善更明顯與SSRIs相比對(duì)性功能影響小

其他抗抑郁藥01五羥色胺再攝取促進(jìn)劑：噻奈普汀025—HT受體拮抗劑與5—HT再攝取抑制劑(SARI)：曲唑酮奈法唑酮選擇抗抑郁藥需考慮的因素既往對(duì)抗抑郁藥的反應(yīng)情況（本人或家庭成員）01服藥過(guò)量的安全性02不良反應(yīng)03病人年齡04伴發(fā)的軀體性/精神性疾病05同時(shí)服用的藥物06藥物是否取用方便07治療費(fèi)用08患者的選擇傾向性09選擇抗抑郁藥需考慮的因素BCA焦慮或無(wú)法入睡，選擇有明顯鎮(zhèn)靜副作用的藥物，如米氮平某些抗抑郁藥（TCA類(lèi)，米氮平）引起明顯的體重增加，不適用于肥胖患者高血壓患者不宜服用文拉法辛ACB不良反應(yīng)抗抑郁藥起效01所