惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識(shí)

中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識(shí)

簡(jiǎn)介2012版：中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南，一是由惡性膠質(zhì)瘤擴(kuò)展到所有的膠質(zhì)瘤，二是由共識(shí)升級(jí)為“指南”2012版：編寫者增加了神經(jīng)病理專家、神經(jīng)影像學(xué)專家和康復(fù)專家背景FullerGN,etal.BrainPathol.2007Jul;17(3):304-7.膠質(zhì)瘤治療現(xiàn)狀《惡性膠質(zhì)瘤診療共識(shí)》誕生腦膠質(zhì)瘤的規(guī)范化治療是當(dāng)今提高治療效果的重要措施中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)會(huì)牽頭，匯同來(lái)自影像學(xué)、病理學(xué)、神經(jīng)外科學(xué)、放射腫瘤學(xué)等領(lǐng)域的專家進(jìn)行編撰2009年10月，出版了《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識(shí)》共識(shí)簡(jiǎn)介2012版：增加了“康復(fù)”和“處理原則”章節(jié)影像學(xué)診斷2012版：詳細(xì)描述了各類膠質(zhì)瘤的影像學(xué)特征及強(qiáng)烈推薦、推薦的檢查方式病理學(xué)診斷強(qiáng)烈推薦：進(jìn)行IDH1/IDH2突變檢測(cè)

MGMT檢測(cè)，1p/19q雜合性缺失。

反映了這兩年的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)進(jìn)展推薦：對(duì)毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤進(jìn)行KIAA1549-BRAF融合基因檢測(cè)2012版：將WHO分類（2007版）進(jìn)行表格化描述，使讀者對(duì)神經(jīng)上皮腫瘤的病理學(xué)全貌有所認(rèn)識(shí)。安全前提下最大限度切除腫瘤降低腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，為輔助放化療創(chuàng)造有利條件明確組織病理學(xué)診斷降低顱內(nèi)壓，緩解或改善神經(jīng)功能障礙2012版中增加了一條即“篩選化療藥物”中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識(shí)

—放療部分簡(jiǎn)介

2012版：增加了“低級(jí)別膠質(zhì)瘤、大腦膠質(zhì)瘤病、室管膜瘤和髓母細(xì)胞瘤的放療”大腦膠質(zhì)瘤病2012版中專門敘述有關(guān)大腦膠質(zhì)瘤病的放射治療，這在其他國(guó)家的膠質(zhì)瘤指南中是缺憾，因而也是2012年版指南的亮點(diǎn)之一。

低級(jí)別膠質(zhì)瘤和室管膜瘤2012版：對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，室管膜瘤，以往其他國(guó)家的指南中敘述較少，本專題中對(duì)相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)收集全面，由此得到的推薦治療方案與國(guó)際主流的方案相符合。髓母細(xì)胞瘤2012版：對(duì)于髓母細(xì)胞瘤的放射治療，本專題首先按照國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行髓母細(xì)胞瘤的高風(fēng)險(xiǎn)及低風(fēng)險(xiǎn)人群分類，然后收集較全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，得出強(qiáng)烈推薦及推薦治療的意見(jiàn)。

常規(guī)分割X線外照射手術(shù)至放療的間隔（周）中位生存期（周）生存時(shí)間損失（周）25804544649984711104414IrwinC,wtal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):339-43.放療總劑量

標(biāo)準(zhǔn)劑量：54-60Gy，分割30-33次

Walker等對(duì)按腦瘤協(xié)作組（BrainTumorCooperativeGroup，BTCG）方案治療的420例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了劑量-效應(yīng)的分析，總劑量從50Gy提高到60Gy時(shí)治療組病人的中位生存期也隨之從28周升至42周（I級(jí)證據(jù)）[1]Bleehen等分析了443例患者，結(jié)果顯示：總劑量60Gy與45Gy相比，生存期有明顯的優(yōu)勢(shì)（12個(gè)月vs9個(gè)月，P=0.007）（I級(jí)證據(jù)）[2]1.WalkerMD,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys1979;5:1725–1731.2.BleehenNM,etal.BrJCancer1991;64(4):769–774.增加腫瘤照射劑量不能獲益多數(shù)研究表明，常規(guī)放療總劑量大于60Gy，尚未顯現(xiàn)益處RTOG7401/ECOG1374研究顯示，60Gy和70Gy放療組患者的中位生存期分別為9.3和8.2個(gè)月（I級(jí)證據(jù)）[1]但也有少數(shù)研究顯示高劑量的益處Tanaka等開(kāi)展的研究顯示，采用適形放療分為60Gy、70Gy-80Gy高劑量組，GBM的2年生存率分別為11.4%、38.4%；AA的2年生存率分別為44.1%、78.1%，5年生存率分別為14.7%、51.3%（II級(jí)證據(jù)）[2]1.NelsonDF,etal.NCIMonogr.1988;(6):279-84.2.TanakaM,etal.LancetOncol2005;6(12):953–960.靶區(qū)確定最初的臨床靶體積（CTV1）：T1加權(quán)像腫瘤增強(qiáng)區(qū)域+FLAIR/T2加權(quán)像上的異常區(qū)域+外放2cm縮野推量時(shí)臨床靶體積（CTV2）：T1加權(quán)像腫瘤增強(qiáng)區(qū)域+外放2cm腫瘤局部照射Perez,Brady's.PrinciplesandPracticeofRadiationOncology.5thEdition.726.局部照射與全腦照射療效相當(dāng)2003年一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于惡性膠質(zhì)瘤患者，局部照射和全腦照射的治療結(jié)果無(wú)顯著性差異（I級(jí)證據(jù)）PhillipsC,etal.RadiotherapyandOncology.2003;68:23-26.總生存曲線同步放化療同步放化療假性進(jìn)展假性進(jìn)展是放療后出現(xiàn)的與治療相關(guān)的影像學(xué)變化，與腫瘤進(jìn)展無(wú)關(guān)TMZ同步放化療后假性進(jìn)展的發(fā)生率增加，出現(xiàn)假性進(jìn)展的時(shí)間提前假性進(jìn)展和復(fù)發(fā)鑒別困難，需特別關(guān)注假性進(jìn)展發(fā)生率1.deWitMC,etal.Neurology2004;63:535–37.2.BrandesAA,etal.JClinOncol26:2192-2197,2008.3.TaalWetal.Cancer.2008;113:405-10.假性進(jìn)展和疾病進(jìn)展的區(qū)別MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET對(duì)假性進(jìn)展和腫瘤進(jìn)展的鑒別幫助不大新的帶氨基酸的示蹤劑如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸對(duì)其鑒別有幫助臨床癥狀和體征不能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展強(qiáng)調(diào)醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)的重要性中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識(shí)

—化療部分簡(jiǎn)介

2012版：分為“新診斷惡性膠質(zhì)瘤、低級(jí)別膠質(zhì)瘤、兒童膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤和室管膜瘤的化療”。低級(jí)別膠質(zhì)瘤的化療2012版：對(duì)于成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤而言，本專題按照國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了高風(fēng)險(xiǎn)及低風(fēng)險(xiǎn)分類，并收集相對(duì)較多的III期臨床試驗(yàn)結(jié)論，得出推薦意見(jiàn)。2012版：兒童膠質(zhì)瘤與成人膠質(zhì)瘤有明顯不同的治療方案，許多為循證醫(yī)學(xué)I級(jí)證據(jù)，本專題成分呈現(xiàn)了近些年來(lái)III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，并由此得出強(qiáng)烈推薦及推薦意見(jiàn)。兒童膠質(zhì)瘤的化療室管膜瘤的化療2012版：髓母細(xì)胞瘤（兒童）與（成人）有不同的治療方案，且兒童的臨床III期藥物試驗(yàn)結(jié)果被公認(rèn)后，再將其修改調(diào)整后用于成人。本章節(jié)強(qiáng)烈推薦方案與推薦方案有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并與放療結(jié)論相一致。膠質(zhì)瘤化療的基本原則膠質(zhì)瘤化療藥物概況代表藥物為洛莫司?。↙omustine,CCNU），卡莫司?。–armustine,BCNU），以及歐洲及日本常用藥物尼莫司?。∟imustine,ACNU）亞硝脲類具有高脂溶性及良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力使腫瘤細(xì)胞DNA在多位點(diǎn)烷基化，導(dǎo)致DNA交聯(lián)并發(fā)生單鏈或雙鏈斷裂以及谷胱苷肽耗竭，最終抑制DNA修復(fù)及抑制RNA合成主要毒副作用為骨髓抑制，這種毒性是延遲的和蓄積性的，且有不可逆的肺毒性（肺纖維化）亞硝脲類口服烷化劑，在肝酶的代謝下生成中間體再生成活性產(chǎn)物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化從而抑制細(xì)胞分裂可做單藥化療，但多為聯(lián)合化療PCV的組成部分主要毒副作用為骨髓抑制，惡心，疲乏和皮疹丙卡巴肼天然類抗腫瘤藥物—長(zhǎng)春堿類主要來(lái)源于長(zhǎng)春花植物（夾竹桃科），其代表藥物有長(zhǎng)春新堿（Vincristine,VCR）和長(zhǎng)春堿（Vinblastine,VLB），為細(xì)胞周期特異性化療藥物，主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和誘導(dǎo)細(xì)胞分裂中期停頓常用于聯(lián)合化療，PVC化療方案的化療藥物之一具有一定的外周神經(jīng)毒性代表藥物為依托泊甙，其作用機(jī)理是通過(guò)干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II使得DNA單鏈和雙鏈斷裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯在G2期，另外該藥還與微管蛋白結(jié)合阻止微管形成由于該藥透過(guò)血腦屏障能力較弱，故本藥多作為聯(lián)合化療的一部分該藥的主要毒副作用為消化道和血液毒性天然類抗腫瘤藥物—鬼臼毒類藥物生理pH自發(fā)水解，通過(guò)DNA甲基化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡口服方便，生物利用度接近100%有效透過(guò)血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，直達(dá)腫瘤病灶無(wú)蓄積性毒性耐受性良好，不良反應(yīng)可預(yù)測(cè)分子靶向藥物—貝伐單抗人源化抗VEGF單克隆抗體；GBM具有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的過(guò)表達(dá)；貝伐單抗的主要嚴(yán)重副作用：胃腸穿孔（發(fā)生率2%）傷口愈合并發(fā)癥（15%）出血（嚴(yán)重大咯血，30%）、高血壓（50%）、高血壓危象（2%）、充血性心力衰竭（2%）、血栓栓塞蛋白尿（3級(jí)蛋白尿發(fā)生率20%）、腎病綜合征（0.5%）2012版：在復(fù)發(fā)膠母細(xì)胞瘤治療以及復(fù)發(fā)性間變性膠質(zhì)瘤治療中，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并被NCCN指南推薦。

主要推薦聯(lián)合化療化療和放療同步進(jìn)行可以為惡性膠質(zhì)瘤病人帶來(lái)顯著生存益處多藥化療方案與單藥化療方案相比，并不能使惡性膠質(zhì)瘤病人獲得顯著生存益處局部化療1.WestphalM,etal.NeuroOncol.2003;5:79-88.2.WhittleIR,etal.BritishJournalofNeurosurgery.2003;17:352-354.動(dòng)脈用藥和骨髓移植基因標(biāo)志物MGMT通過(guò)MGMT指導(dǎo)選擇化療方案，可以明顯提高近期化療療效，毒副反應(yīng)耐受性好（IV級(jí)證據(jù)）[2]盡快開(kāi)展MGMT蛋白的免疫組化檢測(cè)1.HegiME,etal.NEnglJMed.2005;352:997-1003.2.張俊平，等.中華神經(jīng)外科雜志.2007;23:96-98.基因標(biāo)志物臨床研究：MGMT啟動(dòng)子甲基化

可預(yù)測(cè)患者生存預(yù)后HegiME,etal.NEnglJMed,352:997-1003,2005StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.MGMT啟動(dòng)子甲基化MGMT啟動(dòng)子未甲基化

單獨(dú)放療

泰道?同步放療中位OS,月: 15.3

23.42年生存率: 23.9% 48.9%對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)： P=0.004

單獨(dú)放療

泰道?同步放療中位OS,月: 11.8 12.62年生存率: 1.8% 14.8%對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)： P=0.035基因標(biāo)志物染色體1p19q對(duì)于間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變性少突-星形細(xì)胞瘤，若有染色體1p19q的聯(lián)合缺失，則這些病人不但對(duì)化療敏感，生存期也顯著延長(zhǎng)CairncrossJG,etal.JNatlCancerInst1998;90:1473-9.新診斷惡性膠質(zhì)瘤的化療化療與放療同步進(jìn)行1.StuppR,etal.NEnglJMed.2005;352:987-96.2.StuppR,etal.LancetOncology.2009;10(5):459-66.TMZ同步放化療顯著延長(zhǎng)患者的

無(wú)進(jìn)展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.TMZ同步放化療顯著延長(zhǎng)患者總生存期

StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987-996StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.TMZ同步放化療+輔助化療的2年、3年、4年、5年的生存率均顯著優(yōu)于單獨(dú)放療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的化療

既往接受過(guò)化療的患者亞硝脲類藥物方案或TMZ單藥5/28天化療后復(fù)發(fā)腫瘤MGMT表達(dá)陽(yáng)性：

—不含亞硝脲類藥物的方案（如DDP+VM-26）

—TMZ非標(biāo)準(zhǔn)方案化療（DDP+TMZ），或小劑量單藥TMZ持續(xù)方案

—TMZ+CPT-11（伊立替康）腫瘤MGMT表達(dá)陰性：

—既往未采用過(guò)的化療方案

—既往用過(guò)亞硝脲類藥物方案者，給予TMZ單藥5/28天常規(guī)方案復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的化療既往接受過(guò)化療的患者：非亞硝脲類藥物方案和非TMZ單藥5/28標(biāo)準(zhǔn)化療后復(fù)發(fā)腫瘤MGMT表達(dá)陽(yáng)性：—既往未采用過(guò)的化療方案，但不能是亞硝脲類藥物或TMZ單藥5/28天化療—DDP+TMZ，或小劑量單藥TMZ持續(xù)方案腫瘤MGMT表達(dá)陰性：—既往未采用過(guò)的化療方案，可以是亞硝脲類藥物方案（如ACNU+VM-26，PCV方案）—TMZ單藥5/28天方案復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤化療YungWKA,etal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.組織學(xué)證實(shí)GBM放療±亞硝基脲化療失敗KPS評(píng)分

70無(wú)立體定向或近距離放療（n=179）6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期甲基芐肼

150mg/m2/天或125mg/m2/天隨機(jī)化研究設(shè)計(jì)YungWKA,etal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.YungWKA,etal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-59