2020版中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫和靶向治療專(zhuān)家共識(shí)(第二版學(xué)習(xí)資料)

2020版：中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫和靶向治療專(zhuān)家共識(shí)（第二版）腦膠質(zhì)瘤是指起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，目前治療手段主要依靠手術(shù)和術(shù)后輔助放化療，但是多數(shù)患者對(duì)傳統(tǒng)治療并不敏感，預(yù)后不良[\t"/CN112137202043/_blank"1,\t"/CN112137202043/_blank"2]。免疫和靶向治療作為新型的治療手段可能有利于延緩腫瘤復(fù)發(fā)，提高腫瘤的治療效果。由于第一版中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫和靶向治療專(zhuān)家共識(shí)[\t"/CN112137202043/_blank"3]在國(guó)內(nèi)引起較大的反響，而且過(guò)去兩年多來(lái)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）治療領(lǐng)域Ⅱ/Ⅲ期靶向治療、免疫治療以及相關(guān)的聯(lián)合治療形式都有了新的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展[\t"/CN112137202043/_blank"4]，本次牽頭人依托中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)和上海抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤分會(huì)，組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家，經(jīng)反復(fù)討論和修改，依據(jù)\t"/CN112137202043/_blank"表1中所示不同級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行更新，形成第二版《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫和靶向治療專(zhuān)家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱"第二版共識(shí)"），對(duì)不同治療策略的應(yīng)用范圍進(jìn)行評(píng)價(jià)和推薦，具體推薦級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)\t"/CN112137202043/_blank"表2，供廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者參考和應(yīng)用，希望能有助于該治療方法的規(guī)范化，以推動(dòng)我國(guó)膠質(zhì)瘤的綜合診治，最終造福廣大患者及其家屬。表1循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別表2共識(shí)推薦級(jí)別一、膠質(zhì)瘤靶向治療重要進(jìn)展（一）貝伐單抗（BEV）靶向治療進(jìn)展基于AVF3708g（BRAIN研究）和NCI06-C-0064E兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果，美國(guó)FDA于2009年首次批準(zhǔn)BEV用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）的治療[\t"/CN112137202043/_blank"1]。此外，BEV聯(lián)合其他化療藥物如洛莫司汀、伊立替康（CTP-11）、TMZ可部分延長(zhǎng)rGBM的總生存期（OS）[\t"/CN112137202043/_blank"5,\t"/CN112137202043/_blank"6,\t"/CN112137202043/_blank"7]（Ⅱ級(jí)證據(jù)）。2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，公布的一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)一線放化療聯(lián)合BEV來(lái)治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（nGBM）的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，BEV能夠適當(dāng)延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但并不能改善OS（Ⅰ級(jí)證據(jù)）[\t"/CN112137202043/_blank"8,\t"/CN112137202043/_blank"9]。AVAglio臨床研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)低表達(dá)MMP9的nGBM應(yīng)用BEV可延長(zhǎng)OS，安慰劑組和BEV治療組OS分別為13.6個(gè)月和18.8個(gè)月[\t"/CN112137202043/_blank"10]（Ⅰ級(jí)證據(jù)）。此外，TCGA分型前神經(jīng)元型中IDH野生型nGBM應(yīng)用BEV可以延長(zhǎng)OS，BEV組OS17.1個(gè)月，安慰劑組12.8個(gè)月[\t"/CN112137202043/_blank"11]（Ⅰ級(jí)證據(jù)）。2020年SNO和EANO成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤診療專(zhuān)家共識(shí)也提出通過(guò)表達(dá)分析或基于MRI特征分析定義的前神經(jīng)元型GBM可能對(duì)BEV治療有益。同時(shí)，BEV還能有效控制水腫且不會(huì)產(chǎn)生免疫抑制，在未來(lái)的免疫治療和其他治療的臨床研究設(shè)計(jì)中具有重要的作用（詳見(jiàn)"聯(lián)合治療"章節(jié)）。BEV推薦用法：推薦劑量為5mg/kg或10mg/kg，上述兩種治療劑量產(chǎn)生的療效類(lèi)似。每2周靜脈注射1次直至疾病進(jìn)展。BEV常見(jiàn)并發(fā)癥包括高血壓（發(fā)生率高達(dá)42.1%，高血壓危象的發(fā)生率可達(dá)1.0%，一般可通過(guò)口服抗高血壓藥物來(lái)進(jìn)行有效控制）、疲乏或乏力、腹瀉和腹痛。而嚴(yán)重的不良反應(yīng)則包括胃腸道穿孔、傷口愈合相關(guān)并發(fā)癥、重度或致死性出血、血栓栓塞、尿蛋白增高、超敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少癥、感染概率增加等，臨床上值得關(guān)注。由于使用BEV者短期內(nèi)（1個(gè)月內(nèi)）可能影響傷口愈合，故短期內(nèi)不推薦再手術(shù)。顱內(nèi)腫瘤手術(shù)、輸液泵植入術(shù)等手術(shù)后亦不推薦短期內(nèi)（1個(gè)月內(nèi)）行BEV治療。推薦建議：對(duì)于nGBM患者，除有明確分子標(biāo)志物等檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)的情況外，在使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上，不推薦聯(lián)合BEV，因?yàn)樵撍幬飪H延長(zhǎng)PFS，不延長(zhǎng)OS。對(duì)于rGBM患者，推薦使用BEV，特別是水腫范圍大的患者。（二）腦膠質(zhì)瘤抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的治療進(jìn)展EGFR基因突變或擴(kuò)增常導(dǎo)致EGFR過(guò)度激活，成為腫瘤細(xì)胞增殖失控的重要因素。GBM中的EGFR突變集中在胞外結(jié)構(gòu)域，包括框內(nèi)缺失突變（如常見(jiàn)的"EGFRvⅢ"變異）和錯(cuò)義突變[\t"/CN112137202043/_blank"12]。單克隆抗體治療以EGFR胞外結(jié)構(gòu)域?yàn)榘悬c(diǎn)，以防止配體結(jié)合和隨后的EGFR激酶結(jié)構(gòu)域激活。靶向EGFR擴(kuò)增與胞外結(jié)構(gòu)域變異是腦膠質(zhì)瘤抗EGFR治療的方向。國(guó)內(nèi)外大型機(jī)構(gòu)均已進(jìn)行抗EGFR治療GBM的臨床研究，目前尚未獲得理想療效。對(duì)于nGBM患者，Schuster等[\t"/CN112137202043/_blank"13]在標(biāo)準(zhǔn)放化療后2~3周聯(lián)合Rindopepimut肽疫苗（針對(duì)EGFRvⅢ突變體）發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組PFS在第5.5個(gè)月達(dá)到66%，OS達(dá)21.8個(gè)月（Ⅱ級(jí)證據(jù)）。Westphal等[\t"/CN112137202043/_blank"14]在nGBM中標(biāo)準(zhǔn)放化療后12周加入尼妥珠單抗治療，患者的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中殘余腫瘤組的中位OS試驗(yàn)組為19.5個(gè)月，對(duì)照組16.7個(gè)月（P=0.7061），腫瘤全切組OS試驗(yàn)組為23.3個(gè)月，對(duì)照組為21個(gè)月（P=0.4068）（Ⅰ級(jí)證據(jù)）。Wen等[\t"/CN112137202043/_blank"15]應(yīng)用埃羅替尼聯(lián)合替西羅莫司治療rGBM，42例GBM患者中12例（29%）病情穩(wěn)定，PFS-6為13%，16例間變性膠質(zhì)瘤患者中2例（12.5%）病情穩(wěn)定，PFS-6為8%。受限于藥物毒性，最大耐受劑量并沒(méi)有取得預(yù)期效果（Ⅳ級(jí)證據(jù)）。2019年5月AbbVie宣布了抗體偶聯(lián)藥物depatuxizumabmafodotin（Depatux-M，ABT-414）一線治療EGFR陽(yáng)性GBM的Ⅲ期INTELLANCE-1研究，其中期分析結(jié)果顯示，接受ABT-414+標(biāo)準(zhǔn)治療（放療+替莫唑胺）的患者相比安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療沒(méi)有生存獲益。因此獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議該研究提前終止。推薦建議：不推薦nGBM和rGBM患者常規(guī)使用抗EGFR藥物治療。該類(lèi)藥物的使用需進(jìn)一步結(jié)合分子標(biāo)記物的篩選，從中找出可能的受益者。（三）其他靶向治療中國(guó)膠質(zhì)瘤協(xié)作組首次在GBM中發(fā)現(xiàn)了多次重復(fù)出現(xiàn)的PTPRZ1-MET融合基因及其4種不同的融合方式[\t"/CN112137202043/_blank"16,\t"/CN112137202043/_blank"17]，推動(dòng)靶向于PTPRZ1-MET融合基因治療IDH突變型GBM（繼發(fā)性GBM、sGBM）的藥物——伯瑞替尼的產(chǎn)生，這是中國(guó)第一個(gè)從大數(shù)據(jù)模擬、靶點(diǎn)驗(yàn)證到高通量篩選中研究得到的潛在治療藥物，也是國(guó)際上第一個(gè)針對(duì)sGBM特異亞型的靶向小分子化合物。目前該研究已在國(guó)內(nèi)多中心開(kāi)展Ⅱ-Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。BRAFV600改變?cè)诟骷?jí)膠質(zhì)瘤中均存在，包括GBM、星形細(xì)胞瘤（AA）、多形性黃色星形細(xì)胞瘤（PXA）和青少年毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（JPA）。一項(xiàng)Ⅱ期（n=122）、開(kāi)放、不依賴組織學(xué)的VE-BASKET研究[\t"/CN112137202043/_blank"18]（NCT01524978），探討了選擇性BRAFV600激酶抑制劑維羅非尼在BRAF突變膠質(zhì)瘤中的作用。4例間變性PXA中有1例對(duì)藥物產(chǎn)生了完全反應(yīng)，2例產(chǎn)生了部分反應(yīng)，但在所有患者中，3例GBM患者和1例間變性室管膜瘤患者均觀察到未達(dá)到反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤復(fù)發(fā)，提示該藥物在BRAFV600突變的PXA患者中治療效果最為理想。泛靶點(diǎn)以抗血管生成為主的抗血管酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶，阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)的MAPK、PI3K等信號(hào)通路，達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)的目的。目前大部分結(jié)果還處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，尚無(wú)可靠的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)證明有效，如在rGBM中使用阿西替尼聯(lián)合TMZ方案等的試驗(yàn)。TKIs中的瑞戈非尼目前由于Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果令人矚目，其治療復(fù)發(fā)GBM已被2020年NCCN指南及2020年SNO及EANO成人膠母細(xì)胞瘤診療專(zhuān)家共識(shí)所推薦，目前該藥已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)[\t"/CN112137202043/_blank"19]。有3.0%~8.3%的GBM患者具有FGFR-TACC融合[\t"/CN112137202043/_blank"20]，靶向FGFR-TACC融合是一種有潛力的治療方法?？诜an-FGFR抑制劑JNJ-42756493的Ⅰ期多瘤種籃子試驗(yàn)顯示，2例rGBM患者獲得PR，16/23例GBM、尿路上皮和子宮內(nèi)膜癌患者疾病穩(wěn)定（SD）；第二階段試驗(yàn)正在進(jìn)行中。目前，其他FGFR抑制劑針對(duì)具有FGFR1/2/3激活突變r(jià)GBM患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT01975701）。IDH突變是低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG）和sGBM的重要分子標(biāo)志物，IDH1突變可使α-KG水平下調(diào)，2-HG水平升高，并可通過(guò)后續(xù)的一系列反應(yīng)促使腫瘤發(fā)生。一項(xiàng)包括66例膠質(zhì)瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，靶向IDH的藥物AG120（ivosidenib）在高復(fù)發(fā)性腫瘤中沒(méi)有顯著的活性，但可以穩(wěn)定病灶強(qiáng)化不明顯的低級(jí)別膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。此外，其他靶向IDH突變的藥物尚在臨床前或早期臨床研究階段，包括AG-881（vorasidenib，血腦屏障通過(guò)性高）、BAY1436032、IDH305等。推薦意見(jiàn)：在rGBM中，存在相應(yīng)靶點(diǎn)的患者可推薦嘗試相關(guān)靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。二、膠質(zhì)瘤免疫治療進(jìn)展（一）抗PD-1/PD-L1治療進(jìn)展PD-1/PD-L1是腫瘤細(xì)胞逃離機(jī)體免疫殺傷的重要免疫抑制靶點(diǎn)。臨床使用的PD-1/PD-L1抗體包括pembrolizumab、nivolumab、durvalumab等。目前PD-1/PD-L1單抗治療GBM的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均以失敗告終，包括針對(duì)rGBM的CHECKMATE143[\t"/CN112137202043/_blank"21]（與BEV組相比，nivolumab組OS無(wú)延長(zhǎng)），MGMT啟動(dòng)子非甲基化nGBM的CHECKMATE498（nivolumab+RT組OS與TMZ+RT組相比無(wú)延長(zhǎng)）及針對(duì)MGMT啟動(dòng)子甲基化nGBM的CHECKMATE548（nivolumab+RT+TMZ組PFS與TMZ+RT組相比無(wú)延長(zhǎng)，OS結(jié)果未公布）。CHECKMATE143的亞組分析中發(fā)現(xiàn)對(duì)于接受nivolumab治療的rGBM患者來(lái)說(shuō)，基線未使用糖皮質(zhì)激素和MGMT啟動(dòng)子甲基化是OS延長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)后因子，但受樣本量的限制，該部分患者是否能從nivolumab治療中獲益仍需進(jìn)一步研究。但值得注意的是：新輔助PD-1單抗治療能成功逆轉(zhuǎn)rGBM微環(huán)境的免疫抑制性，增強(qiáng)局部及全身的抗腫瘤免疫應(yīng)答，提高局部免疫細(xì)胞浸潤(rùn)[\t"/CN112137202043/_blank"22,\t"/CN112137202043/_blank"23]。Schalper等[\t"/CN112137202043/_blank"22]在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對(duì)rGBM患者術(shù)前2周結(jié)合術(shù)后每2周使用nivolumab（3mg/kg靜脈輸注），成功激起免疫應(yīng)答，增強(qiáng)了趨化因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，提高了免疫細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量?？傮w中位PFS為4.1個(gè)月，中位OS為7.3個(gè)月，且有一部分患者明顯獲益，其中2例患者PFS達(dá)到28.5及33.3個(gè)月。PD-1/PD-L1單抗的療效與多種因素相關(guān)，包括腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)強(qiáng)度、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltratinglymphocytes，TIL）數(shù)量、腫瘤突變負(fù)荷（tumormutationburden，TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）、DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatchrepairdeficiency，MMRd）、POLE基因突變及新抗原負(fù)荷等。GBM中TIL常呈耗竭狀態(tài)，且數(shù)量較為稀少，但TIL的存在仍是免疫檢查點(diǎn)抑制劑起效的基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)PD-L1和B7-H4兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)分子在膠質(zhì)瘤微環(huán)境中呈現(xiàn)互斥表達(dá)的模式，且B7-H4及相關(guān)分子通路高度富集的膠質(zhì)瘤亞群屬于一種"超冷"免疫亞型，極度缺乏TIL，這種全新的膠質(zhì)瘤免疫分型或可成為PD-1/PD-L1單抗療效預(yù)測(cè)的潛在標(biāo)記物[\t"/CN112137202043/_blank"24]?；诿庖邫z查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制，具有高突變負(fù)荷、高新抗原負(fù)荷的腫瘤更易激發(fā)機(jī)體免疫。MMRd及POLE突變使DNA失去錯(cuò)配修復(fù)能力，可產(chǎn)生大量突變及新抗原，顯著促進(jìn)免疫應(yīng)答。Barresi等[\t"/CN112137202043/_blank"25]在18~54歲、野生型IDH的GBM患者中分離出特殊的超突變（TML>9個(gè)突變/Mb）亞群，與非超突變患者相比，超突變患者OS顯著延長(zhǎng)，提示更好的預(yù)后。同時(shí)，近期多項(xiàng)研究指出腦膜淋巴管不僅在介導(dǎo)免疫細(xì)胞從腦瘤組織遷移回流中起到關(guān)鍵性作用，而且是免疫檢查點(diǎn)治療（PD-L1和CTLA-4抗體聯(lián)用）起效的必要因素，故深入研究腦膜淋巴管系統(tǒng)在抗腫瘤免疫中的功能可為提升抗腦腫瘤免疫療法提供嶄新策略和預(yù)測(cè)標(biāo)記物[\t"/CN112137202043/_blank"26,\t"/CN112137202043/_blank"27]。PD-1/PD-L1單抗治療相關(guān)毒性反應(yīng)處理：PD-1/PD-L1單抗治療毒性反應(yīng)可分為輸注反應(yīng)（包括腹瀉、皮疹、惡心、食欲減退等）和免疫相關(guān)不良事件（immune-relatedadverseevents，irAE）或特殊關(guān)注的不良事件（adverseeventsofspecialinterest，AEoSI）。最常發(fā)生的irAE主要累及皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺，如貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、脂肪酶升高、肺炎、腹瀉、結(jié)腸炎等。在開(kāi)始治療前，必須對(duì)患者進(jìn)行irAE易感性的評(píng)估。一旦出現(xiàn)irAE，需要及時(shí)采取措施來(lái)防止不良事件的進(jìn)一步惡化。而在接受PD-1/PD-L1單抗治療前，需要了解患者是否有下列危險(xiǎn)因素：乙型肝炎病毒攜帶者、丙型肝炎病毒攜帶者，一般狀況較差、合并自身免疫性疾病、曾接受造血干細(xì)胞或器官移植、妊娠期、HIV攜帶者、老年、近期有免疫接種史、更換免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療、合并有驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌病史。對(duì)患者應(yīng)進(jìn)行上述危險(xiǎn)因素排查，確定某些情況下方可使用ICIs治療?；€檢查包括一般情況的檢查、影像學(xué)（胸腹盆CT等）、一般血液學(xué)檢查、皮膚黏膜、甲狀腺、腎上腺、垂體激素、肺部、心血管、類(lèi)風(fēng)濕性/骨骼肌等方面的排查。由于治療過(guò)程中免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病、免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性皮疹較為常見(jiàn)，因此需要在治療前進(jìn)行著重排查。在許多情況下，尤其是發(fā)生嚴(yán)重的不良事件后，應(yīng)該中止免疫治療，并使用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)控制毒性，這些藥物包括大劑量糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)可使用腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑、麥考酚酯或他克莫司，后續(xù)免疫抑制劑減量需謹(jǐn)慎。激素用量根據(jù)不良反應(yīng)的種類(lèi)及嚴(yán)重程度不同而不同，一般來(lái)說(shuō)毒性分級(jí)為G2不良反應(yīng)給予潑尼松/甲潑尼龍0.5~1mg·kg-1·d-1，而G3-4不良反應(yīng)給予潑尼松/甲潑尼龍1~2mg·kg-1·d-1，而心肌炎可能需要給予甲潑尼龍沖擊治療。皮質(zhì)類(lèi)固醇是irAE的主要治療藥物，但應(yīng)除外內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)。大部分內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)僅需激素替代治療即可，如甲狀腺功能減退患者補(bǔ)充甲狀腺素，高血糖/糖尿病患者補(bǔ)充胰島素。長(zhǎng)期（>6周）使用免疫抑制劑或英夫利西單抗會(huì)增加例如卡氏肺孢子菌等條件性感染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予以警惕。推薦建議：不推薦在MGMT啟動(dòng)子非甲基化nGBM患者中使用抗PD-1治療。不推薦在rGBM患者中使用抗PD-1治療?？筆D-1新輔助治療可推薦用于rGBM患者的臨床試驗(yàn)。（二）細(xì)胞免疫治療進(jìn)展細(xì)胞免疫治療是采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)，使其數(shù)量成千倍增多，增強(qiáng)靶向性殺傷功能，然后再回輸?shù)饺梭w以打破免疫耐受，激活和增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力。這類(lèi)技術(shù)包括過(guò)繼免疫細(xì)胞治療（adoptivecelltherapy，ACT）、肽疫苗（peptidevaccination）、樹(shù)突狀細(xì)胞免疫治療（dendriticcell-basedtherapy）等。1．ACT：ACT是指向腫瘤患者體內(nèi)轉(zhuǎn)輸具有抗腫瘤效應(yīng)的免疫活性細(xì)胞，特異性或者非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞或者激發(fā)體內(nèi)抗腫瘤免疫應(yīng)答。ACT能夠擴(kuò)增活化具有抗腫瘤反應(yīng)的宿主細(xì)胞，如NK、LAK、T細(xì)胞等。應(yīng)用于GBM的ACT治療從非特異性NK和LAK細(xì)胞發(fā)展到腫瘤特異性免疫系統(tǒng)如腫瘤特異性CTL和CAR修飾T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞單獨(dú)闡述）。TIL主要指來(lái)自腫瘤微環(huán)境內(nèi)部的T淋巴細(xì)胞群體，利用體外擴(kuò)增技術(shù)實(shí)現(xiàn)大量生產(chǎn)后回輸人體，并配合使用白介素2，已經(jīng)在黑色素瘤、宮頸癌等惡性腫瘤中起到明顯效果。1999年便有研究者將TIL注射到6位復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的瘤腔內(nèi)，并觀察到了明顯的抑瘤現(xiàn)象。近期國(guó)內(nèi)學(xué)者也發(fā)起了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT03347097）：分析自體TIL和自體基因改造型TIL治療GBM的臨床安全性和療效，目前仍處于招募階段。雖然沒(méi)有明確的大樣本臨床試驗(yàn)結(jié)果可以證實(shí)TIL治療膠質(zhì)瘤的實(shí)際療效，但是進(jìn)一步關(guān)注和發(fā)展基于TIL的多形式免疫治療臨床試驗(yàn)，例如基因改造型TIL、TIL聯(lián)合其他免疫治療等形式，將會(huì)是膠質(zhì)瘤免疫治療的一個(gè)新方向。2．肽疫苗：此類(lèi)疫苗產(chǎn)生基于代表腫瘤抗原特異性靶標(biāo)的肽序列。多肽疫苗包括靶向EGFRvⅢ、survivin、IDH等的單靶點(diǎn)疫苗、多靶點(diǎn)的復(fù)合疫苗及個(gè)體化疫苗。靶向EGFRvⅢ位點(diǎn)的Rindopepimut疫苗聯(lián)合應(yīng)用TMZ治療EGFRvⅢ表達(dá)陽(yáng)性的nGBM患者，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)宣告失?。号c單藥TMZ相比并未延長(zhǎng)患者的生存期。SurVaxM是全球首創(chuàng)的針對(duì)survivin靶點(diǎn)的模擬肽腫瘤免疫疫苗。2019年的ASCO最新數(shù)據(jù)顯示，對(duì)nGBM患者治療的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02455557）里中位PFS以及中位OS分別達(dá)到了15.5和30.5個(gè)月。此前，nGBM的5年生存期低于5%，中位OS為14.6個(gè)月。IMA-950[\t"/CN112137202043/_blank"28]是一種新型的GBM特異性治療疫苗，含有11個(gè)腫瘤相關(guān)肽。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在HLA-A2陽(yáng)性的nGBM患者中，至少30%產(chǎn)生免疫應(yīng)答，其中發(fā)生注射部位反應(yīng)的患者生存期較長(zhǎng)（中位OS26.7個(gè)月），而未發(fā)生注射部位反應(yīng)的患者中位OS為13.2個(gè)月。另一項(xiàng)采用個(gè)體差異多靶點(diǎn)疫苗（PPV）的首個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)宣告失敗[\t"/CN112137202043/_blank"29]：研究者針對(duì)每位患者的抗原表達(dá)情況，在12種抗原肽中選取4種制備疫苗，對(duì)88例rGBM進(jìn)行治療，試驗(yàn)組和安慰劑對(duì)照組間PFS和OS均無(wú)明顯差別。此外研究者發(fā)現(xiàn)，SART2-93為臨床獲益的不利因素，SART2-93陰性的患者相對(duì)OS較長(zhǎng)。首個(gè)個(gè)體化多肽疫苗GLIOVAC（自體抗原加異體抗原）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果于2015年公布，6個(gè)月OS為100%，10個(gè)月OS為77%，且其Ⅱ期臨床試驗(yàn)也已開(kāi)展。目前，由美國(guó)主導(dǎo)的NEOVAX[\t"/CN112137202043/_blank"30]和歐洲主導(dǎo)的GAPVAC[\t"/CN112137202043/_blank"31]均靶向患者腫瘤的新抗原或腫瘤過(guò)表達(dá)抗原，且Ⅰ期臨床試驗(yàn)證實(shí)均可激發(fā)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)。NEOVAX治療的中位PFS為7.6個(gè)月，中位OS為16.8個(gè)月；GAPVAC的中位PFS為14.2個(gè)月，中位OS為29個(gè)月。總體而言，目前肽疫苗的研究蓬勃興起，Ⅲ期臨床試驗(yàn)無(wú)效，Ⅰ期臨床試驗(yàn)部分有效，還需進(jìn)一步發(fā)展。3．DC疫苗：DC是重要的抗原提呈細(xì)胞并啟動(dòng)獲得性免疫。DC轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴結(jié)，通過(guò)MHCⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)分子提呈腫瘤抗原給CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫反應(yīng)。因GBM的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）范圍過(guò)于廣泛，多采用腫瘤裂解物等荷載DC。華山醫(yī)院DC疫苗治療GBMⅡA臨床試驗(yàn)（NCT01567202）數(shù)據(jù)表明DC疫苗治療膠質(zhì)瘤的安全性可行，分子病理為IDH1野生型、TERT突變和B7-H4低表達(dá)的患者能從干細(xì)胞抗原負(fù)載的DCV所激活的特異性主動(dòng)免疫中獲益（Ⅲ級(jí)證據(jù)）[\t"/CN112137202043/_blank"32]。UCLA一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床Ⅲ期試驗(yàn)（NCT0045968）表明DC疫苗能夠提高GBM中位生存期，該試驗(yàn)中90%患者接受了DC疫苗，其中30%病例存活超過(guò)30個(gè)月，24.2%病例超過(guò)36個(gè)月，預(yù)計(jì)中位生存期為46.5至88.2個(gè)月[\t"/CN112137202043/_blank"33]。推薦建議：對(duì)于rGBM，可推薦參加DC相關(guān)臨床試驗(yàn)。4．CAR-T細(xì)胞療法：GBMCAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)的常用靶點(diǎn)包括EGFRvⅢ、erbB2/HER2以及IL-13Rα2等。首個(gè)CAR-T臨床試驗(yàn)采用EGFRvⅢ作為靶點(diǎn)，在Ⅰ期試驗(yàn)中對(duì)10例MGMT啟動(dòng)子非甲基化的rGBM患者靜脈輸注CAR-T細(xì)胞，總體中位OS為8個(gè)月，臨床獲益并不盡如人意[\t"/CN112137202043/_blank"34]。另一研究較多的靶點(diǎn)為IL-13Rα2。首個(gè)靶向IL-13Rα2的Ⅰ期臨床試驗(yàn)納入了3例rGBM患者，在術(shù)后瘤腔內(nèi)注射CAR-T細(xì)胞[\t"/CN112137202043/_blank"35]。2例患者產(chǎn)生應(yīng)答：其中1例出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞IL-13Rα2表達(dá)量下調(diào)，另1例則注射部位腫瘤壞死體積增加。但由于納入患者過(guò)少，證據(jù)級(jí)別不高。Ahmed等[\t"/CN112137202043/_blank"36]使用抗HER2CAR-T治療rGBM，在此Ⅰ期試驗(yàn)中，中位OS為第一次T細(xì)胞輸注11.1個(gè)月和診斷后24.5個(gè)月，提示臨床獲益。CAIX在極度缺氧的GBM中表達(dá)上調(diào)，它通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)pH值的穩(wěn)定保證腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境中正常生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)CAIX為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合BEV在GBM動(dòng)物模型中取得了可喜效果，為GBM患者帶來(lái)了新的希望[\t"/CN112137202043/_blank"37]。CAR-T療法的主要阻礙為腫瘤的異質(zhì)性、長(zhǎng)時(shí)間維持局部CAR-T細(xì)胞水平、有效輸注細(xì)胞等，還需進(jìn)一步研究攻克。（三）溶瘤病毒目前膠質(zhì)瘤臨床研究中使用的病毒種類(lèi)多樣，包括腺病毒（如DNX-2401、ADV-TK等）、風(fēng)疹病毒（如MV-CEA等）、單純皰疹病毒（如HSVG207等）、重組非致病性脊髓灰質(zhì)炎-鼻病毒嵌合體（PVSRIPO）、逆轉(zhuǎn)錄病毒（如TOCA511）等。PVSRIPO的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果于2018年公布，其對(duì)部分rGBM患者具有明顯的生存獲益：有21%患者在24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)仍存活，生存期最長(zhǎng)可達(dá)70個(gè)月[\t"/CN112137202043/_blank"38]。TOCA511治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，中位OS為11.9個(gè)月，但有部分患者長(zhǎng)期存活（48個(gè)月OS為13.4%）[\t"/CN112137202043/_blank"39]。TOCA511+TOCAFC的首個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)近日宣告失?。簩?duì)經(jīng)過(guò)手術(shù)切除的復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，該治療方案未能延長(zhǎng)患者的OS（試驗(yàn)組11.1個(gè)月，對(duì)照組12.2個(gè)月）。且所有次要終點(diǎn)（長(zhǎng)期響應(yīng)、長(zhǎng)期臨床獲益、12個(gè)月OS）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VB-111是一種搭載FAS-TNF受體1嵌合基因的腺病毒載體，VB-111在抗腫瘤方面有兩個(gè)作用機(jī)制：（1）抗血管生成作用；（2）誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。其Ⅲ期臨床試驗(yàn)GLOBE—復(fù)發(fā)GBM應(yīng)用VB-111+BEV比BEV，聯(lián)合治療組未達(dá)到主要或次要終點(diǎn)：mOS6.8個(gè)月比7.9個(gè)月，mPFS3.4個(gè)月比3.7個(gè)月，在腫瘤較小或發(fā)生治療后發(fā)熱的患者中，生存期有延長(zhǎng)趨勢(shì)。3~5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合治療組較高，但總體安全性良好。此外，DNX-2401、Ad-RTS-hIL-12的研究也在多地開(kāi)展。DNX-2401的第一個(gè)臨床試驗(yàn)于2018年公布結(jié)果，在此治療rGBM的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，病毒成功引起臨床響應(yīng)，瘤腔內(nèi)注射的患者中20%生存時(shí)間達(dá)到3年，12%患者影像學(xué)上腫瘤縮小95%且3年無(wú)進(jìn)展，且在腫瘤切除后的組織學(xué)分析中可見(jiàn)明顯的免疫應(yīng)答激活[\t"/CN112137202043/_blank"40]。Ad-RTS-hIL-12的Ⅰ期臨床試驗(yàn)于2019年公布結(jié)果：rHGG患者于術(shù)前及術(shù)后口服基因治療啟動(dòng)系統(tǒng)的激活劑配體veledimex，術(shù)后瘤腔內(nèi)注射Ad-RTS-hIL-12，可見(jiàn)免疫系統(tǒng)激活、T淋巴浸潤(rùn)增加。veledimex及類(lèi)固醇使用劑量不同的組中位OS不等，其中以veledimex20mg、類(lèi)固醇≤20mg的組別最長(zhǎng)（17.8個(gè)月）[\t"/CN112137202043/_blank"41]?？傮w而言，溶瘤病毒療法目前大量臨床研究正在開(kāi)展，其對(duì)患者的臨床療效還需更高級(jí)別的證據(jù)支持?？傮w來(lái)說(shuō)，免疫治療對(duì)于神經(jīng)腫瘤患者是一個(gè)很有前途的治療策略。早期進(jìn)行免疫治療引起的炎癥反應(yīng)可能引起獨(dú)特的影像學(xué)改變（假性進(jìn)展）?；颊呖梢栽谧畛醢l(fā)生影像學(xué)明顯進(jìn)展，甚至出現(xiàn)新的病變后取得包括長(zhǎng)期生存和腫瘤消退在內(nèi)的臨床獲益。在接受主動(dòng)免疫治療的患者中，早期影像學(xué)進(jìn)展性改變并不能完全排除免疫治療獲益的可能。據(jù)此，RNAO協(xié)作組制定了免疫療法RANO（iRANO）來(lái)確定反應(yīng)，防止接受免疫治療的膠質(zhì)瘤患者過(guò)早地被判斷為無(wú)反應(yīng)者[\t"/CN112137202043/_blank"42]。iRANO提供的指導(dǎo)意見(jiàn)是，在免疫治療的前6個(gè)月內(nèi)，如果患者出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展，但臨床癥狀穩(wěn)定，則可以繼續(xù)進(jìn)行治療，并在接下來(lái)的3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行密切觀察。iRANO標(biāo)準(zhǔn)表明了免疫治療中評(píng)估患者功能狀態(tài)的重要性。RNAO雖然已將臨床狀況作為治療反應(yīng)評(píng)估的組成部分，但由于臨床醫(yī)生多數(shù)時(shí)候使用包括KPS量表在內(nèi)的多種評(píng)價(jià)方式，因而造成評(píng)價(jià)結(jié)果可能受到評(píng)價(jià)方法和評(píng)價(jià)者主觀差異性、以及多種評(píng)價(jià)手段可比性的影響?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，RANO協(xié)作組2017年提出了一種新的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估工具，即NANO量表（\t"/CN112137202043/_blank"表3）[\t"/CN112137202043/_blank"43]。它對(duì)患者9種神經(jīng)功能進(jìn)行定量評(píng)估，包括：步態(tài)、肌力、感覺(jué)、視野、面部力量、語(yǔ)言、行為和上肢共濟(jì)失調(diào)，每個(gè)類(lèi)別得分范圍為0到3分或0到2分。根據(jù)患者NANO量表分值變化客觀評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能的變化，該量表簡(jiǎn)單可行，并且觀察者之間的一致性較高（>90%），未來(lái)可能會(huì)納入RANO評(píng)價(jià)體系，并用于免疫治療中患者神經(jīng)功能狀態(tài)的評(píng)價(jià)（NANO是客觀評(píng)價(jià)腦腫瘤患者神經(jīng)功能的方法，不局限于免疫治療，可能對(duì)免疫治療后神經(jīng)功能評(píng)價(jià)有用）。表3神經(jīng)腫瘤神經(jīng)功能評(píng)價(jià)量表（NANO-Scale）NANO量表具體評(píng)價(jià)如下：（1）神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙改善：至少一個(gè)類(lèi)別的項(xiàng)目評(píng)分改善（評(píng)分減少>2分），而其他類(lèi)別沒(méi)有變化；（2）神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)穩(wěn)定：神經(jīng)系統(tǒng)功能評(píng)分不符合神經(jīng)功能改善或神經(jīng)功能障礙進(jìn)展或不可評(píng)估（例如鎮(zhèn)靜劑影響等）；（3）神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙進(jìn)展：在至少一個(gè)類(lèi)別里發(fā)生功能狀態(tài)惡化（評(píng)分增加至少2分或者達(dá)到最高評(píng)分），同時(shí)這種變化考慮和潛在的腫瘤進(jìn)展有關(guān)，而不是由于合并癥或藥物治療的影響。三、聯(lián)合治療進(jìn)展（一）免疫聯(lián)合抗血管生成靶向治療臨床前研究顯示BEV可抑制VEGF介導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞成熟障礙，促進(jìn)抗原遞呈與T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答，下調(diào)免疫抑制細(xì)胞MDSCs與Treg的活性，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境從免疫抑制向免疫支持方向轉(zhuǎn)化，同時(shí)通過(guò)腫瘤血管結(jié)構(gòu)正常化，增加腫瘤組織內(nèi)的T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量，活化腫瘤的局部免疫微環(huán)境[\t"/CN112137202043/_blank"44]。2019年BEV與免疫聯(lián)合治療模式已在兩項(xiàng)其他癌腫的Ⅲ期臨床研究IMpower150和IMbrave150中取得陽(yáng)性結(jié)果。這種模式的聯(lián)合治療在后續(xù)膠質(zhì)瘤臨床試驗(yàn)中的效果仍待證實(shí)。此外，BEV在rGBM治療中的激素替代效應(yīng)，可避免激素對(duì)人體的免疫抑制，增加了rGBM