醫(yī)院培訓課件：《神經(jīng)內(nèi)科文獻解讀》

神經(jīng)內(nèi)科

文獻解讀

1目錄CONTENT吲哚布芬與阿司匹林在中國急性缺血性卒中患者中的比較（INSURE）：一項隨機、雙盲、雙假、主動對照、非劣效性試驗頭低位傾斜對實驗性急性缺血性卒中的影響頭低位治療急性-中度缺血性腦卒中的隨機試驗一二2三IndobufenversusaspirininpatientswithacuteischaemicstrokeinChina(INSURE):arandomised,double-blind,double-dummy,activecontrol,non-inferioritytrialTHELANCETNeurol.

2023吲哚布芬與阿司匹林在中國急性缺血性卒中患者中的比較（INSURE）：一項隨機、雙盲、雙假、主動對照、非劣效性試驗首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;中國神經(jīng)疾病國家臨床醫(yī)學研究中心，首席研究員王擁軍,中國北京。3中風是全球第二大死因和第三大殘疾原因。急性缺血性卒中患者在初始事件發(fā)生后的早期復發(fā)性卒中風險較高（第一年內(nèi)約為5-10%）。建議對輕度缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者盡快給予氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療，以降低新發(fā)卒中的風險。對于中至重度缺血性卒中患者，阿司匹林是最循證的抗血小板藥物，目前臨床指南推薦使用。阿司匹林可導致胃腸道不耐受和出血;

因此，對于表現(xiàn)出胃腸道不耐受和阿司匹林出血的患者，通常考慮替代抗血小板治療。氯吡格雷是另一種抗血小板藥物，與不攜帶等位基因的人相比，氯吡格雷對于攜帶CYP2C19功能喪失等位基因的人（約25%的白人患者和60%的亞洲人）的二級卒中預防效果較差。

吲哚布芬可以通過可逆地抑制血小板環(huán)加氧酶來阻斷血小板聚集，從而抑制血栓素合成，預防血栓形成。已被用于預防CABG術(shù)后間歇性跛行和移植物狹窄。吲哚布芬的抗聚集作用在停藥后24小時內(nèi)消退;因此，吲哚布芬可能與比阿司匹林更低的出血風險有關(guān)。背景4納入標準：1.18歲至80歲；2.急性中度/重度缺血性中風，4≤NIHSS≤18；3.在癥狀出現(xiàn)后72小時內(nèi)分組；4.簽署知情同意書。排除標準：1.腦出血病史(包括腦內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血)；2.在基線頭顱CT或MRI上診斷出血或其他重要的非缺血性腦部疾病(如血管畸形、腫瘤、膿腫或其他重大的非缺血性腦部疾病(如多發(fā)性硬化癥))；3.血管成形術(shù)/血管手術(shù)引起的中至重度缺血性中風；4.發(fā)病前改良Rankin評分>2；5.動脈瘤病史(包括顱內(nèi)動脈瘤或外周動脈瘤)；6.心臟栓塞史，包括心房顫動或心房粘液瘤；7.止血障礙、全身出血、血小板減少或中性粒細胞減少的病史；8.既往有癥狀的非創(chuàng)傷性腦出血或腦動脈淀粉樣變性病史；9.隨機分組前最近6個月內(nèi)的胃腸道出血；10.隨機分組前30天內(nèi)的重大手術(shù)；11.嚴重的腎或肝功能不全；12.診斷或可疑診斷急性冠脈綜合；13.在研究期間需要其他抗血栓治療，包括抗血小板治療和抗凝治療;14.隨機分組前24小時內(nèi)任何靜脈或動脈溶栓。隨機分組前10天內(nèi)使用肝素或口服抗凝劑；15.有藥物或食物過敏病史，并已知對研究藥物成分過敏；16.計劃或可能在未來3個月內(nèi)進行血管重建(任何血管成形術(shù)或血管手術(shù))；17.預期長期(>7天)非類固醇抗炎藥物(NSAID)的需求；18.血壓需控制在90/60毫米汞以下或超過220毫米汞/120毫米汞；19、患有嚴重心肺疾病，調(diào)查人員認為不宜進行本研究；20、預期壽命<3個月或因其他原因無法完成研究的患者；21.。妊娠試驗陰性但拒絕采取節(jié)育措施的育齡婦女；懷孕或哺乳期婦女；22.。在隨機化前的最后30天內(nèi)參與實驗性藥物或器械試驗；23.患者因精神疾病、認知或情緒障礙而無法理解和/或遵守研究程序和/或隨訪實驗設(shè)計5我們在卒中發(fā)病72小時內(nèi)按1:1比例將研究對象隨機分成兩組，分別接受吲哚布芬(100mg，每日兩次)或阿司匹林(100mg，每日一次)持續(xù)治療90天。隨機分組序列由計算機生成，并按中心分層。分中心研究人員在盲法情況下隨機為研究對象提供治療藥物。研究主要療效指標為90天內(nèi)新發(fā)卒中，主要安全性指標為90天內(nèi)中重度出血。采用風險比(HR)的95%可信區(qū)間的單側(cè)上限評估吲哚布芬是否非劣效于阿司匹林，預設(shè)的非劣效性界值為1.25。實驗設(shè)計6療效指標：主要結(jié)局：主要療效結(jié)果是90天內(nèi)新發(fā)中風（缺血性或出血性）次要結(jié)局是一年內(nèi)新發(fā)卒中；90天內(nèi)和1年內(nèi)新發(fā)生的血管事件，包括缺血性中風、出血性中風、心肌梗死和血管性死亡；綜合結(jié)果的組成部分；90天內(nèi)和1年內(nèi)新發(fā)生缺血性中風事件；10天就診時（或出院時）下肢靜脈超聲檢查報告早期下肢靜脈血栓形成；90天和1年功能結(jié)果不佳（即mRS評分3-6）；入院至90天內(nèi)NIHSS分數(shù)的變化；并使用EuroQolEQ-5D量表測量90天和1年的生活質(zhì)量。頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結(jié)果72019年6月2日至2021年11月28日期間，在163個中心共篩選了84093例中重度缺血性卒中患者，其中5438例（6.5%）被隨機分入吲哚布芬（n=2715）組或阿司匹林（n=2723）組，且全部納入主要分析。受試者中位年齡64±2歲（IQR56±1–70±6歲）；其中女性1921例（35.3%），男性3517例（64.7%）。2組間基線特征類似（表1）。頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結(jié)果主要結(jié)果890天內(nèi)吲哚布芬組和阿司匹林組分別有213例（7.9%）和175例（6.4%）患者新發(fā)缺血性或出血性卒中（HR=1.23，95%CI：1.01–1.50；非劣效性p=0.44；95%CI下限大于1.00，95%CI上限超過非劣效性界值1.25；絕對風險差1.42，95%CI：0.12-2.72；圖3、表2）。因此，吲哚布芬與阿司匹林相比似乎并不具有非劣效性。頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結(jié)果次要結(jié)果9次要結(jié)果方面，吲哚布芬組和阿司匹林組分別有279例（10.3%）和242例（8.9%）患者1年內(nèi)新發(fā)缺血性或出血性卒中。吲哚布芬組和阿司匹林組分別有214例（7.9%）和181例（6.7%）90天內(nèi)發(fā)生復合血管事件，分別有200例（7.4%）和156例（5.7%）新發(fā)缺血性卒中。其他次要結(jié)果見表2。在不同預定義的亞組中觀察到相似的療效（所有95%CI的上限都超過了1.25的非劣效性界值；圖4）。各方案的療效分析結(jié)果與ITT分析的結(jié)果一致。頭暈前庭-視覺癥狀姿勢性癥狀結(jié)果安全性10主要安全性結(jié)果方面，根據(jù)GUSTO定義，吲哚布芬組和阿司匹林組分別有18例（0.7%）和28例（1.0%）患者出現(xiàn)中或重度出血（絕對風險差-0.37，95%CI：-0.88-0.15；表3）。吲哚布芬組和阿司匹林組分別有14例（0.5%）和19例（0.7%）患者在90天內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血，分別有1例（<0.1%）和1例（<0.1%）患者在90天內(nèi)發(fā)生致死性出血。吲哚布芬組和阿司匹林組因90天內(nèi)任何出血事件發(fā)生率分別為2.4%和2.6%。2組分別有666例（24.5%）和679例（24.9%）患者90天內(nèi)發(fā)生不良事件。2個治療組間出血事件和胃腸道事件相似。2組分別有85例（3.1%）和88例（3.2%）患者在90天內(nèi)發(fā)生嚴重不良事件?？偨Y(jié)在急性中重度缺血性卒中患者中，吲哚布芬沒達到非劣于阿司匹林，因為95%CI的上限大于1.25。此外，吲哚布芬在降低90天卒中復發(fā)風險方面似乎劣于阿司匹林，因為95%CI的下限大于1.00。雖然兩組之間中重度出血沒有差異，但這些發(fā)現(xiàn)并不支持對中重度缺血性卒中患者使用吲哚布芬預防卒中復發(fā)。11局限性首先，排除缺血性中風患者的重要亞群，例如心源性中風、較輕的中風（例如NIHSS評分<4）或接受血栓切除術(shù)的患者。其次，該試驗幾乎全部是在漢族患者中進行的，他們的顱內(nèi)動脈狹窄比例很高，并且具有特定的遺傳背景。因此，結(jié)果可能無法直接推廣到其他人群。未來的研究可能集中于評估吲哚布芬對阿司匹林不耐受或禁忌使用其他抗血小板藥物的患者的療效和安全性。12Theeffectofhead-downtiltinexperimentalacuteischemicstrokeEUROPEANJOURNALOFNEUROLOGY2022頭低位傾斜對實驗性急性缺血性卒中的影響北方戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，中國沈陽,陳慧生教授團隊13背景：附帶治療對急性缺血性卒中的結(jié)局具有有希望的保護作用。腦血流量（CBF）可以通過不同的頭部位置進行調(diào)節(jié)。目前的研究旨在確定嚙齒動物模型中頭朝下傾斜（HDT）對中風的影響。方法方法：本研究采用大腦中動脈閉塞再灌注（MCAO/R）模型。在MCAO/R和HDT治療后2小時評估神經(jīng)功能缺損評分、3，5，4-三苯基氯化四唑染色、腦含水量、血管周圍水通道蛋白-4（AQP4）定位、周細胞標志物血小板衍生生長因子受體β和CBF速度。MCAO/R模型中的HDT處理本研究包括30只大鼠。MCAO后，將大鼠隨機分配到不同的頭部位置（0°，30°，-60°，-2°）組1小時，然后再灌注。每組動物數(shù)量為9只。隨機化使用隨機數(shù)表。在干預過程中，所有大鼠均持續(xù)處于麻醉狀態(tài)。本研究納入<>只小鼠，通過雙光子激光掃描顯微鏡（TPLSM）研究HDT處理對CBF速度的影響。14結(jié)果HDT對大鼠MCAO/R模型梗死體積和神經(jīng)功能缺損的影響如圖2a，b所示，與30°組（60.0±0.13和0.17±0.17和0.21±0.42，p<0.08）相比，-0°組和-05°組的腦梗死體積顯著減少（p>0.30）。在0°，+05°，-0°和-30°組中進行神經(jīng)功能缺損評分，如圖30c所示。與60°組相比，-2°組和-0°組的神經(jīng)功能缺損評分顯著下降（30.60±3.33±0.50和1.56±1.51，p<1.78），但1°組和92°組之間沒有顯著差異（0.05±0.30±3.33，p>0.50）。15結(jié)果HDT在MCAO/R后增加CBF速度為了探討HDT治療對CBF速度的影響，假手術(shù)小鼠（SHAM組），MCAO/R（0°組）和MCAO/R+HDT位置（-30°組）在手術(shù)后24小時接受TPLSM（每組n=3）。MCAO/R（0°）組（1.204±0.676）與SHAM組（2.535±1.253，p=0.001）相比，皮質(zhì)血管中的紅細胞速度顯著下降。MCAO/R+HDT（?30°）組的血流速度高于MCAO/R（0°）組（1.204±0.676vs.2.010±1.106，p=0.023）。從血流方向和血管形態(tài)來看，HDT組增加的血管主要是動脈16HDT可能通過增加患側(cè)的CBF來減少缺血性卒中動物的梗死體積并改善神經(jīng)功能缺損。有趣的是，在MCAO/R后24小時觀察到CBF速度的增加，表明HDT對血流的影響不是瞬時效應。結(jié)果HDT對MCAO/R后PDGFRβ的影響周細胞在CBF的調(diào)節(jié)中起重要作用。盡管再通，缺血性卒中后周細胞死亡可能誘發(fā)無回流現(xiàn)象。為了探索HDT對周細胞的影響，通過免疫熒光評估PDGFRβ作為周細胞標志物（圖4a，b）。與SHAM組相比，MCAO/R組（p<0.001）和HDT組（p<0.001）的PDGFRβ信號均顯著降低，但HDT處理（?30°）組的下降顯著逆轉(zhuǎn)（p<0.001）。17

HDT對PDGFRβ信號的保存表明其對周細胞的保護作用。然而，MCAO/R后HDT治療如何調(diào)節(jié)周細胞以及對CBF的影響值得進一步探討。結(jié)果HDT治療后腦水腫和AQP4極性受損18通過干濕法評估腦水腫如圖2d所示。與SHAM組（78.2±0.5%）相比，MCAO/R后0°（81.6±1.7%，p=0.006）、30°（81.6±1.2%，p=0.008）腦含水量增加）、?30°（82.1±1.3%，p=0.002）和?60°（82.5±1.2%，p<0.001）組。與0°組相比，HDT治療后-30°組和-60°組腦含水量均無顯著差異。為了探討HDT對AQP4極性損傷的影響，通過免疫熒光評估血管周圍AQP4定位（圖4c，d）。與SHAM組相比，MCAO/R組血管周圍AQP4定位減少（p=0.013），但MCAO/R組和-30°HDT治療組之間沒有觀察到差異（p>0.05）。HDT治療并沒有加劇AQP4極性的這種損害。局限性首先，我們在MCAO/R大鼠模型中通過逐漸降低頭部來探索最佳頭部位置，發(fā)現(xiàn)HDT在一定程度上對梗死體積和神經(jīng)功能缺損具有保護作用，但我們沒有評估HDT治療的最佳持續(xù)時間。其次，在本研究中，HDT在MCAO后立即進行，以探討該策略在AIS后超急性期的保護作用，這將限制其臨床轉(zhuǎn)化。正如之前的一項研究所報道的，HDT在MCAO后至少30分鐘進行是合理的，這是緊急治療時間的近似值。最后，評估神經(jīng)行為（五點量表）和梗死體積（五層TTC）的方法在檢測結(jié)果的微小差異方面遠非非常精確，因此它們將在我們未來的研究中被更復雜的結(jié)果測量所取代。19總結(jié)HDT在一定程度上可能通過增加CBF速度和保護周細胞來改善腦灌注，從而在MCAO/R后發(fā)揮神經(jīng)保護作用。20ArandomizedtrialofTrendelenburgpositionforacutemoderateischemicstrokeNatureCommunications2023低頭位治療急性-中度缺血性腦卒中的隨機試驗Hui-ShengChen,Nan-NanZhang,YuCui,Xiao-QiuLi,Cheng-ShuZhou,Yu-TongMa,HongZhang,Chang-HaoJiang,Run-HuiLi,Li-ShuWan,ZhenJiao,Hong-BoXiao,ZhuoLi,Ting-GuangYan,Duo-LaoWang&ThanhN.Nguyen21迄今為止，除了靜脈溶栓和機械血栓切除術(shù)等再灌注療法外，缺乏針對急性缺血性卒中（AIS）的有效神經(jīng)保護治療，并且受到嚴格的治療時間窗口和對卒中護理系統(tǒng)的高度要求的限制。目前已經(jīng)研究了頭部位置（平躺與端坐位）作為非藥物治療對卒中的影響，但不一致的結(jié)果導致目前模棱兩可的指南建議.人們普遍認為仰臥位可以增加血流量并改善氧合，但存在顱內(nèi)壓增高、心肺功能障礙和吸入性肺炎等潛在風險。理論上，與仰臥位或平臥位相比，頭低位可以顯著增加缺血半暗帶的血流量，并在中風后的最初幾個小時或幾天內(nèi)改善大腦的氧合。在這項工作中，我們進行了前瞻性、多中心、隨機、開放標簽、盲法終點試驗，以探討HDP在癥狀起病24小時內(nèi)開始對不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)治療條件的中度AIS合并LAA患者的效果。背景22納入標準:1）患者年齡≥18歲。2）經(jīng)CT或MRI證實的急性缺血性卒中3）發(fā)病至治療時間：24小時內(nèi)4）中度神經(jīng)功能缺損：6≤NIHSS≤22。5）基于TOAST標準的大動脈動脈粥樣硬化病因（責任血管動脈狹窄≥50%，經(jīng)CTA或MRA證實）。6）頸內(nèi)動脈或大腦中動脈（MCA）M1或近端M2段單側(cè)大血管狹窄或閉塞的證據(jù)。7）首次中風或既往中風，無明顯神經(jīng)功能缺損（mRS≤1）8）患者或其合法授權(quán)代表簽署知情同意書。排除的關(guān)鍵標準是：1）意識障礙患者。2）計劃接受或已完成溶栓或機械血栓切除術(shù)的患者。3）出血性中風或合并中風。4）并發(fā)嚴重疾病，如肝腎功能不全、惡性腫瘤等。5）有中風病史，后遺癥嚴重（mRS≥2）。6）其他病因，如心源性栓塞、動脈炎、動脈夾層、煙霧病等。7）1年內(nèi)有腦出血病史。8）頭朝下體位的任何禁忌癥（如活動性嘔吐、肺炎、未控制的心力衰竭）。9）計劃在3個月內(nèi)進行頸動脈或顱內(nèi)血運重建。10）3個月內(nèi)參加其他臨床試驗。11）孕婦或哺乳期婦女。12）研究人員評估的任何不合適的患者。實驗設(shè)計23實驗設(shè)計：HOPES2(頭低位治療伴有大動脈粥樣硬化的急性中度缺血性卒中)是一項由研究者發(fā)起的前瞻性、隨機、開放標簽、盲目終點(探針)、多中心、2期試驗，目的是在癥狀出現(xiàn)后24h內(nèi)評估HDP治療中度AIS-LAA患者的可行性、安全性和可能的療效。實驗設(shè)計24程序：

在這項試驗中，符合條件的患者將被隨機分配(1：1)為接受低頭位(-20度)作為基于指南的治療的輔助的HDP組，或僅接受基于指南的治療的對照組。在HDP組，受試者在隨機后24小時內(nèi)盡可能長時間地在8：00-22：00之間將仰臥位降低到20度。在此過程中，當受試者感到無法忍受時，將頭部位置抬高至平躺(0度)5-10分鐘，然后重復上述過程。隨機分組后24小時后，分別于9：00-11：00、15：00-17：00、20：00-22：00進行仰臥位-20度俯臥位，持續(xù)時間1-1.5h，每日3次。在對照組中，患者將按照指南進行治療，而無需任何頭部位置的干預通過NIHSS測量神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)，在開始、隨機分組后7天和12天進行評估。人口統(tǒng)計學和臨床??詳細信息是隨機獲得的。隨機分組后7天、12天（或出院時，如果更早）和90天收集隨訪數(shù)據(jù)。主要終點是90天時mRS

0-2的比例。次要終點如下：（1）90天時mRS0-1的比例；（2）mRS評分在90天時的分布；（3）早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化（END）的比例，定義為48小時內(nèi)美國國家衛(wèi)生研究所中風量表（NIHSS）增加4以上，但不是腦出血的結(jié)果；（4）第12天NIHSS評分與基線相比的變化；（5）90天時發(fā)生中風或其他血管事件；（6）90天內(nèi)因任何原因死亡的比例。終點25結(jié)果262018年11月16日至2021年8月28日期間，連續(xù)篩查113名患者，96名符合條件的患者被隨機分配到HDP組(n=47)和對照組(n=49)。排除兩名患者后，94名患者納入mITT人群(HDP組46名，對照組48名，圖1)。89例患者(HDP組42例，對照組47例)按照協(xié)議完成，該協(xié)議包括在協(xié)議分析中(圖1)。在試驗中，兩組之間沒有交叉。沒有患者接受頸動脈或顱內(nèi)血管重建術(shù)。基線特征27試驗流程圖基線特征在mITT人群和按方案人群中的群體之間基本平衡。體位干預的中位持續(xù)時間為15.0h(IQR12.0~16.0)，每次間歇HDP的中位持續(xù)時間為35.0分鐘(IQR30.0~60.0)。在治療過程中，26.1%(12/46)的患者采用側(cè)臥位，以防止可能的誤吸。結(jié)果主要結(jié)果對于主要結(jié)局，90天時mRS評分0-2的比例在HDP組中為65.2%(30/46)，在對照組中為50.0%(24/48)，p=0.099；表3和圖2）。在按方案分析（補充表2）、最后一次觀察、最壞情況和最佳情況敏感性分析（補充表3）以及對預先指定的預后變量進行調(diào)整后，觀察到類似的OR結(jié)果（表2）28結(jié)果次要結(jié)果對于次要結(jié)局，90天時mRS評分0-1的比例在HDP組中為45.7%(21/46)，在對照組中為25.0%(12/48)（未經(jīng)調(diào)整OR2.66[95%CI1.10-6.44]]，p=0.030；表3和圖2）。根據(jù)90天序數(shù)變化分析（未調(diào)整OR2.70[95%CI1.27–5.72]，p=0。表3），兩組之間存在顯著差異，有利于HDP。兩組之間從基線到隨機化后第12天的NIHSS變化也存在顯著差異（3.3[3.3]vs0.6[6.9]，未調(diào)整OR-0.15[95%CI-0.25至-0.05]，p=0.004，表3）。對照組中4.2%(2/48)的患者發(fā)生END。94名患者中有6名（6.4%）在隨訪期間死亡，其中HDP組為2.2%（1/46），對照組為10.4%（5/48）（未調(diào)整OR0.20[95%]CI0.02–1.74]，p=0。表3)。29結(jié)果安全性和不良事件不良事件報告見左側(cè)表格：有八起HDP相關(guān)的不良事件，五名患者報告頭痛，兩名患者出現(xiàn)焦慮，一名患者經(jīng)歷恐懼，但這些AE在將患者調(diào)整到水平位置后消退，無需任何進一步的藥物治療。兩組無癥狀顱內(nèi)出血、腦卒中和心血管事件發(fā)生、腦卒中相關(guān)性肺炎發(fā)生率無差異。30討論31首先，本研究采用?20°頭位，理論上，由于重力的作用，與仰臥位或坐位相比，HDP可以增加腦血流量和增加腦血流灌注。我們最近的數(shù)據(jù)也支持這一建議，即?20°HDP可以改善大腦中動脈阻塞/再灌流模型的大鼠的神經(jīng)功能，減少腦水腫和腦梗塞體積，并防止LAA患者的神經(jīng)惡化。其次，在納入的參與者中存在差異：目前的研究納入了可能患有LAA的急性中度缺血性中風患者，而HeadPoST研究中的AIS患者沒有對中風的嚴重程度或中風的病因進行分類。我們認為，有中度神經(jīng)功能障礙的中風患者將是最有可能從神經(jīng)保護治療中受益的目標人群，因為在輕度神經(jīng)功能障礙的患者中，神經(jīng)保護作用可能被低估，而由于大