單基因突變的類型與遺傳模式

單基因突變的類型與遺傳模式山東大學醫(yī)學院龔瑤琴提綱?

單基因遺傳病的概念及分類?

單基因病傳遞方式及再發(fā)風險?

單基因病基因診斷19942005

遺傳知識與遺傳咨詢智力低下綜合征家系遺傳知識與遺傳咨詢?遺傳知識與遺傳咨詢1829

Q/E3622

D/H

?EH是致病突變還是多態(tài)？1.

變異改變蛋白質結構？2.

變異改變的氨基酸在進化中的保守性3.

變異是否出現(xiàn)在正常人群？4.

功能研究是致病突變還是多態(tài)？1.

變異改變蛋白質結構？

?2.

變異改變的氨基酸在進化中的保守性?3.

變異是否出現(xiàn)在正常人群？4.

功能研究遺傳分析法排除？遺傳知識與遺傳咨詢

?EHEH1829

Q/E3622

D/HQQDD單基因病概念及分類遺傳病主要類型?

單基因遺傳病?

染色體病?

多基因病?

線粒體遺傳病?

體細胞遺傳病Achondroplasia

(MIM

100800)12ⅠⅡⅢ1231

單基因病概念及分類

單基因病定義及類型?

由單個基因突變引起；?

按孟德爾方式遺傳單基因病定義及類型?

常染色體顯性遺傳病?

常染色體隱性遺傳病?

X

連鎖顯性遺傳病?

X

連鎖隱性遺傳病?

Y

連鎖遺傳病單基因病概念及分類異卵雙生同卵雙生

死亡患者

死亡個體

婚配近親婚配

不育Ⅰ

Ⅱ

世代編號1

、

2

、

3個體編號雙生?

性別不明

X-

連鎖攜帶者同胞系譜（家系圖）

正

常

女性

攜帶者正

常

男性

患者

先證者Ⅰ12ⅡⅢ1132233456系譜（家系圖）單基因病概念及分類常染色體顯性遺傳病

－

遺傳特點及再發(fā)風險?

致病基因在常染色體上；?

致病基因為顯性基因；?

基因型與表型對應關系A

－突變等位基因；

a-

正常等位基因AA

－患者；

Aa-

患者；

aa-

正常傳遞方式及再發(fā)風險ⅠⅡⅢ11134455668

傳遞方式及再發(fā)風險

常染色體顯性遺傳病

－

完全顯性?

基因型與表型對應關系

A

－突變等位基因；

a-

正常等位基因

AA

－患者；

Aa-

患者；

aa-

正常

9AA

患者？

Aa2Aa

2Aa

3

2AaAaaa

7aaⅠⅡⅢ11122233445566789?

III6

與正常男性婚配：

Aa

X

aa

子女發(fā)病風險為

1

／

2

；?

III7

與正常男性婚配：

aa

X

aa

子女發(fā)病風險同群體發(fā)病

率

傳遞方式及再發(fā)風險常染色體顯性遺傳病

－

完全顯性AaAaaaAAAa

傳遞方式及再發(fā)風險

常染色體顯性遺傳病

－

不完全顯性?

基因型與表型對應關系：

A

－突變等位基因；

a-

正常等位基因

AA

－重型患者；

Aa-

輕型患者；

aa-

正常ⅠⅡⅢⅣ21111333445

傳遞方式及再發(fā)風險

常染色體顯性遺傳病

－

不規(guī)則顯性（不完全外顯）?

基因型與表型對應關系：

A

－突變等位基因；

a-

正常等位基因

AA

－患者；

Aa-

患者或正常

；

aa-

正常

外顯率（％）＝患病雜合子／全部雜合子AaAa

2Aaaa

4Aa/aa

2Aa/aaAa

22ⅠⅡⅢⅣ22211113334445?

IV1

與正常女性婚配：子代風險＝?×外顯率

(90%)?

IV3

與正常女性婚配：

傳遞方式及再發(fā)風險常染色體顯性遺傳病

－

不規(guī)則顯性（不完全外顯）IV

3

基因型Aaaa前概率1/21/2條件概率

1-90

％聯(lián)合概率

?

×

（

1-90

％）

1?

×

1后概率

1/20

1/20

＋

1/2＝

1/11

1/2

1/20

＋

1/2＝

10/11

傳遞方式及再發(fā)風險常染色體顯性遺傳病

－

不規(guī)則顯性（不完全外顯）子代風險＝

1/11

×

1/2

×

90

％＝

9/2202ⅠⅡⅢⅣ22211113334445?

IV1

與正常女性婚配：子代風險＝?×外顯率

(90%)?

IV3

與正常女性婚配：

9/220

；

如果第一個孩子患病，

下個孩子的再發(fā)風險？

傳遞方式及再發(fā)風險常染色體顯性遺傳病

－

不規(guī)則顯性（不完全外顯）基因型

表型

AI

A

I

A

I

A

i

BI

B

I

B

I

B

i

ABI

A

I

BO

ii

傳遞方式及再發(fā)風險

常染色體顯性遺傳病

－

共顯性?

基因型與表型對應關系：

I

A

－產生

A

抗原；

I

B

-

產生

B

抗原；

i-

不產生

A/B

抗原

I

A

I

B

－

AB

型ⅠⅡⅢ11122233445566789

傳遞方式及再發(fā)風險

常染色體顯性遺傳病

－

延

遲

顯

性?

攜帶突變基因的個體到一定年齡才發(fā)病常染色體隱性遺傳病

－

遺傳特點及再發(fā)風險?

致病基因在常染色體上；?

致病基因為隱性基因；?

基因型與表型對應關系A

－正常等位基因；

a-

突變等位基因

AA

－正常；

Aa-

攜帶者；

aa-

患者傳遞方式及再發(fā)風險1Ⅳ64322213ⅢⅡⅠ3

傳遞方式及再發(fā)風險常染色體隱性遺傳病

－

遺傳特點及再發(fā)風險aaAaAaAa

1Aa

4

2Aa/AA

5Aa/AA

1Aa/AA①

AA

×

AA②

AA

×

Aa③

Aa

×

Aa？一般不會患病

一般不會患病?

患病

？？

傳遞方式及再發(fā)風險常染色體隱性遺傳病

－

遺傳特點及再發(fā)風險①

AA

×

aa②

Aa

×

aa③

a

a

×

aa？100%

攜帶者

?

患

病100

％患病

？？

傳遞方式及再發(fā)風險常染色體隱性遺傳病

－

遺傳特點及再發(fā)風險重點和難點是確定正常個體的基因型X

連鎖顯性遺傳?。?/p>

遺傳特點及再發(fā)風險?

致病基因在

X

染色體上；?

致病基因為顯性基因；?

女性患者多于男性患者；?

基因型與表型對應關系X

H

－突變等位基因；

X

h

-

正常等位基因傳遞方式及再發(fā)風險基因型

X

H

Y

X

h

Y

X

H

X

H

X

H

X

h

X

h

X

h男性

女性表型

患病

正常

純合子患者

雜合子患者，癥狀較輕

正常

傳遞方式及再發(fā)風險X

連鎖顯性遺傳病

－

遺傳特點及再發(fā)風險ⅠⅡⅢⅣ?

女性患者與正常男性婚配：子代風險＝??

男性患者與正常女性婚配：所有女兒都患病，

兒子均正常

傳遞方式及再發(fā)風險

X

連鎖顯性遺傳病

－

遺傳特點及再發(fā)風險

X

H

YX

H

X

hX

連鎖隱性遺傳?。?/p>

遺傳特點及再發(fā)風險?

致病基因在

X

染色體上；?

致病基因為隱性基因；?

基因型與表型對應關系：X

H

－正常等位基因；

X

h

-

突變等位基因傳遞方式及再發(fā)風險基因型

X

H

Y

X

h

Y

X

H

X

H

X

H

X

h

X

h

X

h男性

女性表型

正常

患病

正常

女性攜帶者

女性患者

傳遞方式及再發(fā)風險X

連鎖隱性遺傳病

－

遺傳特點及再發(fā)風險ⅡⅢⅣⅠX

H

X

h

X

H

X

h

X

h

Y

X

H

X

hX

h

Y

傳遞方式及再發(fā)風險X

連鎖隱性遺傳病

－

遺傳特點及再發(fā)風險

X

h

YX

A

X

a

×

X

A

Y？兒子：

?

患??；女兒：

?

攜帶者

傳遞方式及再發(fā)風險

X

連鎖隱性遺傳病

－

遺傳特點及再發(fā)風險X

A

X

A

×

X

A

Y

一般不會患病

？重點和難點是確定正常女性的基因型ⅠⅡⅢ1221123453564

傳遞方式及再發(fā)風險

Y

連鎖隱性遺傳病

－

遺傳特點及再發(fā)風險?

致病基因在

Y

染色體上技術路線家系調查及臨床分析

確定是否為已知基因

是

突變檢測

確定是否為導致

疾病的突變基因診斷與產前診斷

否

致病基因定位

候選基因突變檢測

確定是否為導致

疾病的突變基因診斷與產前診斷基因診斷遺傳性并多指（

synpolydactyly

，

SPD

）基因診斷家系調查

ⅠⅡⅢⅣⅤ1212345612345671412348910128910111213155671112131434基因診斷臨床表型特征基因診斷家系臨床特點?

先天性發(fā)?。?

嚴重程度不同，家系中患者有表現(xiàn)度差異；?

手部畸形嚴重，影響手部功能；?

主要表現(xiàn)為

3/4

指完全并指，

4/5

趾并趾并伴有多趾；?

X

線檢查有并多指（趾）表現(xiàn)；?

呈常染色體顯性遺傳?；蛟\斷臨床分型根據典型的臨床特征及放射線檢查和系譜分析結果，可以確診此家系患者為Ⅱ型并指，

SPD1

型，

A4

亞型基因診斷2q31

，

HOXD13(

最常見類型）22q13.31,

FBLN114q11-q12

基因診斷

遺傳異質性

同一種疾病由不同致病基因引起遺

傳

性

并

多

指

（

趾

）

：

目

前

已

知

存

在

3

個

位

點?

首先將

HOXD13

基因作為候選基因?

在候選基因的兩側選取緊密連鎖的多態(tài)位點

D2S1238

和

D2S1245

進行連鎖分析D2S1238MD2S1245基因診斷11D2d1D2d1d1d1D2D

d2

1d1d1d1d1d1D2d1D2d1d1d1d1d1d1d1d1d1D2連鎖分析基因診斷11D1d1D2d1d1d1D2D

d2

1d1d2d1d1d1D2d1D2d1d1d1d1d1d1d1d1d1D2LOD

Score

:

>

+3

連鎖；

<

-2

排除連鎖基因診斷D2S1245

聚丙烯酰胺凝膠電泳結果基因診斷D2S1238

聚丙烯酰胺凝膠電泳結果突變分析插入

27bp第

14

和

15

位丙氨酸殘基之間插入

9個丙氨酸殘基（15

－

24

）基因診斷單體型圖基因診斷SPD

大家系中的一個核心小家系基因診斷Ⅲ

1Ⅱ

2Ⅱ

1Ⅱ

3Ⅰ

2Ⅰ

1？

基因診斷核心家系

D2S1238

位點變性聚丙烯酰胺凝膠電泳圖Ⅲ

1Ⅱ

2Ⅱ

1Ⅱ

3Ⅰ

2Ⅰ

1？

基因診斷核心家系

D2S1245

位點變性聚丙烯酰胺

凝膠電泳圖單倍型分析結果基因診斷超聲產前診斷結果基因診斷新生兒出生后手足圖片基因診斷?T

.T

G

.T

G

.T

GTTTGG

基因診斷自嗜性肌病產前診斷

VMA21

c.164-6T>G

change

in

Intron

2GG/T患者攜帶者基因診斷家系中正常人家系中患者家系中攜帶者基因診斷引

物

1

測

序

結

果引

物

2

測

序

結

果引

物

2

測

序

結

果羊水細胞測序結果

引

物

1

測

序

結

果.TT

G

.T

G

.T

GTTTGG?

T

基因診斷VMA21

c.164-6T>G

change

in

Intron

2.T1T

G3

2

.T

G1

2

.T

G1

2T2T

T1

3G2G2?

T

1

基因診斷VMA21

c.164-6T>G

change

in

Intron

2DXS1073基因診斷基因診斷基因診斷基因診斷基因診斷基因診斷遺傳性痙攣性截癱

(HSP)?

一組以雙下肢進行性肌無力

、肌張力增高和剪刀步態(tài)為特征的具有顯著遺傳和臨床異質性的綜合征。?

HSP

的

主

要

病

理

改

變

為

脊

髓

中皮質脊髓束的軸索變性和脫髓鞘。?

可分為單純型和復雜型?

遺傳方式：

AD,

AR,

XR基因診斷HSP已定位和發(fā)現(xiàn)的致病基因基因診斷名稱基因定位致病基因遺傳方式臨床特征SPG1Xq28L1CAMXR復雜型SPG2Xq22PLP1XR復雜型SPG3A14q12-q21ATL1AD單純型SPG42q22SPASTAD單純型SPG58q21.3CYP7B1AR單純型SPG615q11-q12NIPA1AD單純型SPG716q24.3SPG7AR復雜型SPG88q24KIAA0196AD單純型SPG1012q13KIF5AAD復雜型SPG1115q21.1SPG11AR復雜型已發(fā)現(xiàn)的

HSP

致病基因及臨床特征名稱基因定位致病基因遺傳方式臨床特征SPG132q24-34HSPD1AD單純型SPG1514q24.1ZFYVE26AR復雜型SPG1711q12-q14BSCL2AD復雜型SPG2013q12.3SPG20AR復雜型SPG2115q21-22SPG21AR復雜型SPG22Xq13.2SLC16A2XR復雜型SPG312p12REEP1AD單純型SPG3516q23.1FA2HAR單純型SPG3919p13.3NTEAR復雜型SPG487p22.1KIAA0415AR復雜型已發(fā)現(xiàn)的

HSP

致病基因及臨床特征山東威海一

HSP

家系基因診斷舉例基因診斷

在

SPG4

第

15

外顯子檢測到一

14bp

的缺失c.1630-1643delTACTCAGGAAGTGA

，

p.tyr544profsX28基因診斷山東威海一

HSP

家系基因診斷舉例基因診斷HSP山東青島家系基因診斷基因診斷排除已知位點基因診斷基因診斷基因診斷致病基因定位到

3q24-26

上的

22

cM

區(qū)域基因診斷致病基因候選區(qū)域基因診斷c.339T→GS113R

基因診斷SLC33A1

基因突變分析突變與疾病表型共分離基因診斷突變蛋白結構預測正常突變SLC33A1

突變導致

AD-HSP

基因診斷S113

突變位點在進化上的保守性分析????????

基因診斷

SLC33A1

基因突變導致

AD-HSP突變與疾病共分離突變不出現(xiàn)在正常對照突變導致蛋白質結構改變突變氨基酸在進化中高度保守抑制斑馬魚基因表達導致表型異常人類野生型基因能拯救斑馬魚異常人類突變型不能拯救斑馬魚異常抑制斑馬魚基因影響運動神經生長產前診斷T/GT/GTT基因診斷產前診斷基因診斷基因診斷基因診斷癥