基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺課件

殷秋憶20211011GSTP〔-〕心臟上蛋白丙烯醛加合物累積毒性：嚴(yán)重的心肌心包炎心臟填塞心律失常心力衰竭機(jī)制：直接損傷內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷線粒體缺乏GSTP心型脂肪酸結(jié)合蛋白和肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的減少CTX的治療窗較窄，不良反響包括心臟毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其療效和不良反響的個體差異大。藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展提示,與CTX體內(nèi)過程有關(guān)的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體等的基因多態(tài)性,可能與CTX療效及不良反響的個體差異密切相關(guān)。

相關(guān)基因：

CYP2B6、CYP2C19

ABCB1、CBR1

GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4

B-cellNHLCYP2B6CYP2C19為證實Yuleetal.CTX及其代謝產(chǎn)物的去除下降可導(dǎo)致兒童B-cellNHL復(fù)發(fā)風(fēng)險升高M(jìn)ETHODSRESULTSDose5vsdose1CPCL(3.68±1.43vs1.83±1.07L/h/m2〕Dose5vsdose1CPAUC(4.7±1.7vs10.3±5.3mg/ml.min〕Dose1Cmax9.8-114.6ug/ml〔15-120min〕Dose5Cmax〔15-60min〕RESULTSDose5vsDose1所有代謝產(chǎn)物的AUC0-6h顯著增加Dose1DCCPAUC0-6h對無進(jìn)展生存期具有負(fù)相關(guān)影響〔再度惡化患者vs無病生存患者〕Doses1and5DCCPAUC0-6h分別高74%and38%RESULTS與CYP2B6純合子野生型相比dose1

(1.54±0.11

vs2.20±0.31L/h/m2)dose5

(3.12±0.17vs4.35±0.37L/h/m2)2.

CYP2B6*6對CTX

CL有顯著影響，至少1個變異的等位基因與CL下降有關(guān)RESULTSCYP2C19*17對CTX

CL無顯著影響，略有下降趨勢與CYP2C19野生型純合子相比dose1(1.49±0.19L/h/m2vs1.94±0.19L/h/m2)dose5(3.12±0.36L/h/m2vs

3.86±0.25L/h/m2)RESULTSRESULTS(C)Dose

1

DCCPAUC0-6h與生存率的關(guān)系(D)

Dose

5

DCCPAUC0-6h與生存率的關(guān)系相關(guān)基因多態(tài)性對CP代謝產(chǎn)物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未發(fā)現(xiàn)有影響結(jié)論本研究結(jié)果不支持CXT代謝與兒童B-cell

NHL復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系。證實了CYP2B6基因型對CTX藥代動力學(xué)有影響。CTX的藥理學(xué)變化對臨床結(jié)果沒有明確的影響。R-CHOPvs(R)-ACVBP毒性比較分別研究R-ACVBP、R-CHOP與SNP的相關(guān)性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE減少性發(fā)熱嘔吐腹瀉嘔吐黏膜炎CBR1rs20572NE減少性發(fā)熱治療延期rs9024NE減少性發(fā)熱GSTP1rs1695NE減少性發(fā)熱SLC22A16rs714368治療延期結(jié)論Yaoetal.的研究未發(fā)現(xiàn)ABCB1SNP與≥3血液毒性和胃腸毒性的關(guān)系〔CTX和多柔比星治療的乳腺癌患者〕，可能由于未覆蓋本文研究的rs2229109，因此rs2229109被認(rèn)為是特異的多態(tài)性。CBR1的變異型可預(yù)測相關(guān)化療毒性.CBR1的兩個SNP位于21號染色體，位置靠近，處于高鎖鏈狀態(tài)，可能是兩個變異型產(chǎn)生相同的結(jié)果的原因。ABCB1andCBR1多態(tài)性與CHOP相關(guān)方案產(chǎn)生的骨髓及消化道毒性相關(guān)。106例新診斷DLBCL方案：R-CHOP21SNPs：15個基因

19個多態(tài)型基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure1aGSTA1rs3957357CT/TT(3-yearEFS:69.4%〕GSTA1rs3957357CC(3-yearEFS:40.9%)Figure1bCYBArs4673TT(3-yearEFS:42.9%〕CYBArs4673CT/CC(3-yearEFS:62.9%)基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure1cABCC2rs17222723

AT/AA(3-yearEFS:37.5%)ABCC2rs17222723TT(3-yearEFS:65.3%)相關(guān)基因多態(tài)性與2-4度心臟毒性的關(guān)系123/658(18.6%)NCF4rs1883112AG/GG基因型〔P=0.023〕為2-4級心臟毒性的獨立風(fēng)險因子結(jié)論許多基因多態(tài)性影響烷化劑的解毒〔GSTA1rs3957357〕和阿霉素藥效學(xué)〔CYBArs4673〕，可預(yù)測接受R-CHOP21治療的DLBCL患者的EFSNCF4rs1883112(NADPH氧化酶和調(diào)節(jié)ROS產(chǎn)生相關(guān))，可作為R-CHOP21毒性的潛在保護(hù)基因參考文獻(xiàn)DRossi,SRasi,SFranceschetti,etal.AnalysisofthehostpharmacogeneticbackgroundforpredictionofoutcomeandtoxicityindiffuselargeB-celllymphomatreatedwithR-CHOP21.Leukemia(2021)23,1118–1126.CleliaMadeddua,MartinoDeiddab,AlessandraPirasb,etal.Pathophysiologyofcardiotoxicityinducedbynonanthracyclinechemotherapy.ItalianFederationofCardiology,2021,Vol17(suppl1).LarsP.Jordheim,VincentRibrag,HervéGhesquieresetal.SinglenucleotidepolymorphismsinABCB1andCBR1canpredicttoxicitytoR-CHOPtyperegimensinpatientswithdiffusenon-Hodgkinlymphoma.haematologica2021;100:e205.GarethJ.Veal,MichaelCole,GirishChinnasw