梁仲惠-非酒精性脂肪性肝病診治進(jìn)展

非酒精性脂肪性肝病診治進(jìn)展解放軍第三○三醫(yī)院梁仲惠脂肪肝目前已經(jīng)出現(xiàn)超越病毒性肝病的趨勢(shì)，是二十一世紀(jì)肝病領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)；非酒精性脂肪肝對(duì)動(dòng)脈硬化的意義強(qiáng)于對(duì)肝硬化的意義；非酒精性脂肪肝已成為消化、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、心血管等多學(xué)科共同關(guān)注的焦點(diǎn)。這次醫(yī)院體檢我脂肪肝了！郁悶呀?。?/p>

Metoo??！臨床現(xiàn)狀第一：肝外惡性腫瘤死亡第二：冠心病第三：肝病非酒精性脂肪肝臨床死因排序非酒精性脂肪肝并非良性病變！一、定義與類型二、疾病流行病學(xué)三、病理生理機(jī)制四、國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南五、臨床相關(guān)診斷六、臨床綜合治療主要內(nèi)容一、定義與類型定義和類型

定義：

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）：

是一種與遺傳易感、熱量過剩、腸道微生態(tài)失衡、胰

島素抵抗和氧化應(yīng)激等因素密切相關(guān)的復(fù)雜的疾病。是以肝組織病理學(xué)改變與酒精性肝病（ALD）相類似但

無過量飲酒史的臨床病理綜合征。肝內(nèi)TG儲(chǔ)積>肝濕重的5%，>30%的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)脂變。分類非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）非酒精性脂肪性肝炎(NASH)NASH肝硬化隱源性肝硬化定義和類型二、疾病流行病學(xué)隨著肥胖和代謝綜合征的流行，NAFLD已成為發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)慢性肝病和肝臟酶學(xué)異常的首要原因，并且越來越多的慢性乙型肝炎患者合并NAFLD。美國(guó)NAFL患病率高達(dá)25％NASH患病率高達(dá)5％中國(guó)成人NAFLD患病率增長(zhǎng)迅速，部分地區(qū)患病率高達(dá)30％流行病學(xué)范建高,朱嬋等.非酒精性脂肪性肝病的診斷與治療進(jìn)展.

ChinJHepatol,February2016,V01.24,No.2：81-84歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家：

普通成人患病率：NAFLD：20-33%

，其中NASH：10-20%肝硬化：2-3%。

肥胖癥患者患病率:NAFLD：60-90%，其中NASH：20-25%

肝硬化：2-8%。

II型糖尿?。篘AFLD：28-55%。

高脂血癥患者：NAFLD：27-92%。亞洲國(guó)家：

中國(guó)（上海、廣州、香港）：成人患病率在15%左右。有研究顯示在兒童人群中NAFLD的患病率為2.6%-9.6%。

2000年我國(guó)教育部，衛(wèi)生部等五部委聯(lián)合組織的全國(guó)學(xué)生肥胖調(diào)查結(jié)果，城市7一12歲學(xué)生肥胖率為12%，另一項(xiàng)對(duì)100名10一14歲肥胖兒童檢查統(tǒng)計(jì)資料表明，脂肪肝檢出率達(dá)18%，因此，估計(jì)我國(guó)兒童脂肪肝的患

病率為2%-4%。

總體而言，與成人相比，兒童NAFLD的患病率相對(duì)較低。發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且具低齡化特征范建高,朱嬋等.非酒精性脂肪性肝病的診斷與治療進(jìn)展.

ChinJHepatol,February2016,V01.24,No.2：81-84NAFLD進(jìn)展很慢,隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率低(0.6%～3%),而NASH患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%～25%

。NASH和進(jìn)展性肝纖維化的危險(xiǎn)因素：年齡>50歲、肥胖(特別是內(nèi)臟性肥胖)、高血壓、II型糖尿病、ALT增高、AST與ALT比值>1以及血小板計(jì)數(shù)減少等指標(biāo)。疾病進(jìn)展可逐漸演變肝硬化、肝癌三、病理生理機(jī)制脂肪組織分解的脂肪酸食物中的碳水化合物在肝臟合成脂肪酸食物中的脂肪60%25%15%肝臟β-氧化提供能量合成甘油三酯形成低密度脂蛋白或極低密度脂蛋白儲(chǔ)存在脂肪組織正常脂肪在肝臟中的代謝“第一次打擊”—脂肪在肝臟蓄積

還有很多細(xì)胞因子幫兇:瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子、細(xì)胞色素P450基因、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因、解偶聯(lián)蛋白基因胰島素抵抗是“第一次打擊”的始作俑者胰島素抵抗代謝產(chǎn)物高胰島素血癥脂肪酸增多脂肪在肝臟蓄積脂肪分解“第二次打擊”—氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧自1998年，“二次打擊”學(xué)說被Day等提出；第二次打擊主要為氧化應(yīng)激導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化損傷及其異常細(xì)胞因子的作用致肝臟炎癥和纖維化。甘油三酯的過量?jī)?chǔ)積，F(xiàn)FA在線粒體的大量氧化產(chǎn)生過多的超氧陰離子和活性氧(ROS)ROS與多價(jià)不飽和脂肪酸結(jié)合，引起脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生丙二醛(MDA)和β一羥化壬烯(HNE)促進(jìn)TNF—αt和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β生成，加重炎癥壞死，激活肝星形細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細(xì)胞，促進(jìn)膠原合成，從而參與肝纖維化發(fā)生。HNE和MDA可水解ApoB一100，減少甘油三酯轉(zhuǎn)變?yōu)閂LDLROS可損傷線粒體導(dǎo)致繼發(fā)性β氧化途徑受損進(jìn)一步促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性NAFLD預(yù)后相關(guān)NAFLNAFLD的肝病預(yù)后取決于肝組織學(xué)特征。NASH肝纖維化肝硬化伴有？不伴有？？了解NAFLD臨床特征和自然轉(zhuǎn)歸，早期識(shí)別出NASH特別是合并進(jìn)展期肝纖維化和心血管疾病的高?；颊?，通過多學(xué)科協(xié)作和積極的治療干預(yù)，改善NAFLD患者的預(yù)后。脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制——二次打擊學(xué)說胰島素抵抗高胰島素血癥瘦素抵抗FFA產(chǎn)生↑FFA氧化↓TG運(yùn)輸↓1sthit正常肝臟脂肪變性2ndhit

炎癥、纖維化(NASH)氧應(yīng)激↑脂質(zhì)過氧化↑TNF-α（內(nèi)毒素）↑TGFβ

↑瘦素↑FFA產(chǎn)生↑

Multi-hits?!四、國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南美國(guó)指南：2012年2月22日（AASLD）（ACG）（AGA）

《Hepatology》2012世界胃腸病學(xué)組織（WGO）指南:（JClinGastroenterol.

2014Jul;48(6):467-73.

）

日本指南：2015年2月日本胃腸病學(xué)會(huì)(JSGE)

NAFL\NASHNAFLD的國(guó)際指南20世紀(jì)90年代中后期，我國(guó)開始出現(xiàn)一些有關(guān)脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查、臨床病例報(bào)導(dǎo)和動(dòng)

物實(shí)驗(yàn)研究，但它真正引起我國(guó)醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注是在2000年之后。2001年，起草了《中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》（草案）;2002年，全國(guó)脂肪肝和酒精性肝病組修改《診斷標(biāo)準(zhǔn)》草案；2003年《中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》正式制定；2005年，第二屆全國(guó)脂肪肝和酒精性肝病專題學(xué)術(shù)研討會(huì)召開;2006年，中華肝病學(xué)會(huì)和脂肪肝酒精性肝病學(xué)組制定了《非酒精性脂肪性肝病診療指南》;2010年，中華肝病學(xué)會(huì)和脂肪肝酒精性肝病學(xué)組修定了《非酒精性脂肪性肝病診療指南》;2014年6月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)第三屆肝病與代謝學(xué)術(shù)會(huì)召開；2015年6月26～6月27日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆肝病與代謝學(xué)術(shù)研討會(huì)在上海召開中國(guó)NAFLD紀(jì)事五、臨床相關(guān)診斷（1）無飲酒史或飲酒量男性每周＜140g，女性每周＜70g；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)

致脂肪肝的特定疾??；（3）有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代

謝綜合征相關(guān)組分；（4）血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平有或無輕至中度增高，（小于5倍正常值上限），

通常以ALT增高為主；（5）肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（6）肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床上，凡具備下列第1～4項(xiàng)和第5或第6項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷為NAFLD：NAFLD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)肝功能檢查、糖代謝指標(biāo)、脂代謝指標(biāo)促炎狀態(tài)、促凝狀態(tài)

血管內(nèi)皮功能異常氧應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)自身抗體排除項(xiàng)目：病毒學(xué)指標(biāo)、其他代謝內(nèi)分泌異常等NAFLD的實(shí)驗(yàn)室檢查NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)

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肝活組織檢查：肝活組織檢查有利于準(zhǔn)確了解疾病的分級(jí)和分期，判斷疾病的進(jìn)展和預(yù)后患者；大部分NAFLD患者可通過無創(chuàng)方法進(jìn)行診斷和分期診斷NASH和肝硬化具有重要的預(yù)后和管理意義首次肝活組織檢查存在NASH是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的主要預(yù)測(cè)因素；進(jìn)展性肝纖維化則是肝臟相關(guān)不良轉(zhuǎn)歸的決定因素；NAFLD的診斷與評(píng)估肝活檢指征：經(jīng)常規(guī)檢查和診斷性治療仍未能明確診斷的患者；有進(jìn)展性肝纖維化的高危人群但缺乏臨床或影像學(xué)肝硬化證據(jù)者；入選藥物臨床試驗(yàn)和診斷試驗(yàn)的患者；由于其他目的而行腹腔鏡檢查(如膽囊切除術(shù)、胃捆扎術(shù))的患者；患者強(qiáng)烈要求了解肝病的性質(zhì)及其預(yù)后。NAFLD

的病理學(xué)診斷NAS積分(0~8分）0分1分2分3分肝細(xì)胞脂肪變＜5％5%～33％34％～66％>66％小葉內(nèi)炎癥(20倍鏡計(jì)數(shù)壞死灶)無<2個(gè)2～4個(gè)大于4個(gè)細(xì)胞氣球樣變無少見多見NAS為半定量評(píng)分系統(tǒng)而非診斷程序NAS<3分可排除NASH，NAS>4分則可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。規(guī)定不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變及纖維化但肝脂肪變>33％者為非酒精性單純性脂肪肝，脂肪變達(dá)不到此程度者僅稱為肝細(xì)胞脂肪變。NAFLD

的半定量評(píng)分系統(tǒng)NASH

：GGT↑

60-70%，ATL↑40-50%，AST↑20-30%,線粒體AST、AST/ALT(AAR)↑更有意義美國(guó)NHANES-III：15676人調(diào)查，69％的轉(zhuǎn)氨酶增高主要與NAFLD及MS有關(guān)，單純性FL也可出現(xiàn)ALT增高NASH患者ALT增高通常小于3ULNALT、AST增高是肝細(xì)胞損傷的體現(xiàn)。GGT增高與肝細(xì)胞損傷及修復(fù)相關(guān)，GGT持續(xù)增高為IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素常規(guī)血清學(xué)診斷:

ALT、AST、GGT診斷意義NAFLD

的無創(chuàng)性診斷成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactor21，F(xiàn)GF21)FGF21是主要在盱臟產(chǎn)生的具有類激素作用的細(xì)胞因子，對(duì)維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著有益作用；NAFLD／NASH中FGF21水平增加，血清中高FGF21濃度還成為獨(dú)立預(yù)測(cè)NAFLD的一個(gè)有效值；FGF21參與調(diào)節(jié)脂肪酸的活化和氧化影響脂肪變性和纖維化進(jìn)程N(yùn)AFLD

的無創(chuàng)性診斷特殊血清學(xué)診斷細(xì)胞角蛋白18(cytokeratin，CK）近期CK-18片段這一細(xì)胞凋亡標(biāo)志被認(rèn)為具有臨床應(yīng)用前景；發(fā)現(xiàn)血液中CK-l8片段水平與肝細(xì)胞凋亡程度密切相關(guān)。用于診斷NAFLD，NASH中敏感性和特異性分別達(dá)到88％和89％。CKl8M30和CKM65兩種生物標(biāo)志物都能從健康人群中顯著區(qū)別不同纖維化分期，可以將單純性脂肪變性與健康正常組區(qū)分開。前沿血清學(xué)診斷NAFLD

的無創(chuàng)性診斷

FLI指數(shù)：脂肪肝指數(shù)常規(guī)體檢：身高、腰圍及靜息血壓血液生化檢查：空腹血糖、空腹胰島素，甘油三酯，總膽固醇、

高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇。肝臟酶學(xué)：ALI、AST、GGT等指標(biāo)

FLI在綜合評(píng)估NAFLD中的價(jià)值：具有較高的靈敏度和特異度

FLI≥30作為NAFLD診斷的切點(diǎn)具有較好的應(yīng)用價(jià)值

FLI≥40作為切點(diǎn)具有最高的靈敏度及特異度

FLI≥60的人群更適合進(jìn)行相關(guān)健康宣教及生活方式干預(yù)

FLI<30可基本排除NAFLD的診斷NAFLD

的FLI指數(shù)診斷工具缺點(diǎn)特點(diǎn)超聲CT超聲和CT都不具備區(qū)分單純性脂肪肝和NASH的能力。CT的放射性限制了對(duì)兒童的使用及其對(duì)疾病的動(dòng)態(tài)觀測(cè)。便宜，運(yùn)用最廣泛的檢查方法；圖像表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)內(nèi)回聲增強(qiáng)，敏感度60％～94％，肝脂肪變程度<30％超聲難以檢出。MRI檢測(cè)不能提供纖維化分期情況可較好地評(píng)估肝臟脂肪性變性程度，并且和病理學(xué)有很好的相關(guān)性。對(duì)于較小程度的肝臟脂肪性變檢測(cè)，MRI要優(yōu)于B型超聲。磁共振波譜分(MRS)受呼吸運(yùn)動(dòng)影響；幽閉恐懼癥和植入設(shè)備的存在也是使用方面的限制；花費(fèi)高和難以普及。一種準(zhǔn)確的方法評(píng)估脂肪變性；不受操作者影響和快速檢查；夠檢出5％以上的肝脂肪變，準(zhǔn)確性接近100％，NAFLD

的影像學(xué)評(píng)估診斷工具缺點(diǎn)特點(diǎn)瞬時(shí)彈性超聲基于振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像技術(shù)來測(cè)量肝臟的彈性值以評(píng)估肝纖維化及肝硬化的程度，目前廣泛應(yīng)用于慢性丙型肝炎，慢性乙型肝炎，膽汁淤積性肝病和NAFLD中引起的進(jìn)展期纖維化和肝硬化。在鑒別肝纖維化中較APRI、FIB-4、NFS和BARD評(píng)分中有更高的精確性。受控衰減參數(shù)(CAP)受人體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和皮膚至肝包膜距離(SCD)等因素的影響；難以區(qū)分中度肝脂肪變與重度脂肪變；如果肝脂肪變輕微，計(jì)算機(jī)化體層攝影(CT)不能大幅提高診斷的敏感性，花費(fèi)增加且暴露于輻射。是一種無創(chuàng)性檢測(cè)肝內(nèi)脂肪變性的很有潛力的工具，具有容易測(cè)量、獨(dú)立實(shí)施以及纖維化評(píng)估同時(shí)進(jìn)行等優(yōu)點(diǎn)；能夠定量程度較輕的肝脂肪變，準(zhǔn)確區(qū)分輕度脂肪變與中重度脂肪變；NAFLD

的影像學(xué)評(píng)估六、臨床綜合治療以基本治療為主，藥物治療為輔，肝移植為終末期肝病替代原則。防治其相關(guān)危險(xiǎn)因素逆轉(zhuǎn)NAFLD病變，防止NASH進(jìn)展為肝硬化、經(jīng)末期肝病和肝癌阻止或改善與IR和MS有關(guān)的終末器官病變延長(zhǎng)患者生命并提高其生活質(zhì)量NAFLD治療的原則與宗旨飲食蛋白質(zhì)20%,碳水化合物≥50%,脂類≤30%(7%~10%為SFA)熱量減少500~1000kcl/d以期減重0.5~1kg/w運(yùn)動(dòng)中度以上活動(dòng)60分/d,每周至少5天以每間隔3天增加步行500步至每天步行10000~12000步慢行20~40分/d,騎自行車或游泳45~60分/d,可代替步行以期減少熱卡400kcl/d,促進(jìn)減重

Bellentani2008美國(guó)NIH及DHHS/ADG對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)的推薦方案胰島素增敏劑：二甲雙胍,噻唑烷二酮減肥藥：

orlistat（舒爾佳奧利司他）,Sibutramine,Rimonabant（西部曲明、利莫納班）調(diào)脂藥：Statins,Fibrates,Probucol,Carnitine,Omega-3FA降壓藥：Sartanicagents抗氧化劑/細(xì)胞保護(hù)劑PPC,UDCA,VitE,VitC，甘草酸制劑，NAC,SAME,Betaine,silymarin,Taurine,PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺抗炎細(xì)胞因子PTX，Infliximab(在AH中有臨床研究報(bào)告)腸道微生態(tài)調(diào)整劑Problotics（益生菌）NAFLD對(duì)因的藥物治療二甲雙胍聯(lián)合雙環(huán)醇或維生素E治療合并糖調(diào)節(jié)受損和轉(zhuǎn)氨酶升高的NAFLD患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果滿意。美國(guó)NAFLD診療指南推薦：皮格列酮和維生素E治療肝活組織檢查證實(shí)的無糖尿病的NASH患者，然而這些藥物并不能改善肝纖維化，并且長(zhǎng)期治療的效果和安全性令人擔(dān)憂。法尼酯x受體激動(dòng)劑奧貝膽酸可以改善NASH患者肝脂肪變、炎癥和纖維化，但有皮膚瘙癢和誘發(fā)血脂紊亂等不良反應(yīng)。盡管不少有前景的治療藥物被試用于NASH患者，但均未被證實(shí)對(duì)50％以上的患者有效，至今尚無一種藥物得到美國(guó)食品與藥品管理局的批準(zhǔn)用于治療NASH。聯(lián)合使用胰島素增敏劑保肝抗炎抗肝纖維化藥物當(dāng)前NASH和肝纖維化治療的新方向抗炎保肝是NAFLD綜合治療的重要內(nèi)容之一；[1]NAFLD患者接受基礎(chǔ)治療并輔以抗炎保肝藥物治療以阻止其肝病進(jìn)展；[2]NASH/進(jìn)展性肝纖維化的高危人群,難以長(zhǎng)期堅(jiān)持基礎(chǔ)治療的患者，輔助使用抗炎保肝意義重大；[3]指南推薦：基礎(chǔ)治療過程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高者，輔助使用抗炎保肝藥[4]抗炎保肝輔助NAFLD治療的必要性曾民德.重視費(fèi)酒精性脂肪性肝病的綜合處理[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐,2008,3(1):1-4.田艷麗,陸倫根.保肝藥在脂肪性肝病治療中的地位[J].臨床肝膽病雜志,2010,26(3):253-254.施軍平,范建高.保肝抗炎藥物在非酒精性脂肪性肝病治療中的作用[J].世界臨床藥物,31(9):526-529.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2010,19(6):483-486.抗炎保肝藥物能修復(fù)生物膜；拮抗氧化應(yīng)激及(或)脂質(zhì)過氧化;具有抗凋亡、抗炎及抗纖維化等作用，從而阻止肝病進(jìn)展，減少肝硬化和肝功能衰竭的發(fā)生?？寡妆８嗡幬锟捎行Х乐胃窝缀屠w維化施軍平,范建高.保肝抗炎藥物在非酒精性脂肪性肝病治療中的作用[J].世界臨床藥物,2010,31(9):526-537.保肝抗炎藥

甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等；指南建議

根據(jù)疾病活動(dòng)度和病期及藥物效能和價(jià)格合理選用，選用1-2種中西藥，療程通常需6-12個(gè)月。指南推薦的保肝抗炎藥物中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2010,19(6):483-486.甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2016版）高遷移率蛋白族1（HMGB1）是已知炎癥反應(yīng)中的核心作用蛋白；甘草酸制劑通過抑制HMGB1發(fā)揮抗炎作用；甘草酸還通過PLA-2/花生四烯酸與NF-κB等通路發(fā)揮抗炎作用。18-β甘草酸抗炎保肝治療的分子機(jī)制18-β甘草酸制劑類醛固酮樣不