HIV-HCV合并感染者的治療

HIV-HCV合并感染者的治療廣州市第八人民醫(yī)院:蔡衛(wèi)平教授亞洲及太平洋地區(qū)6,7

10.4%*

60-90%?歐洲3

33%*

78%?西班牙4

69%*

88%?美國(guó)1,2

16%*

89%?30%以上的HIV感染者合并HCV感染

約30%的HIV感染患者有HCV混合感染;

在HIV感染的吸毒人群

(IVDUs)中，此比例可升至75-90%中國(guó)8

59%**

總體HIV感染人群?

吸毒人群

澳洲5

13%*

1.

Sherman

K,

et

al.

Clin

Infect

Dis

2002;

34:

831

2.

Strasfeld

L,

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Acquir

Immune

Defic

Syndr

2003;

33:

356

3

Rockstroh

JK

et

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Infect

Dis.

2005;192(6):992-1002.

4.

Roca

B,

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J

Infect

2003;

47:

117

5

Australasian

Society

for

HIV

Medicine

2010.

Co-infection:

HIV

&

Viral

Hepatitis

A

Guide

for

Clinical

Management.

6

UNAIDs.

HIV

in

Asia

and

the

Pacific:

getting

to

zero.

7

Zhou

J

et

al.J

Gastroenterol

Hepatol.

2007;22(9):1510-8.

8

He

N,

et

al.

Biosci

Trends.

2011;

5(1):1-9.中國(guó)HIV人群中HBV和HCV血清學(xué)檢查結(jié)果

HBsAg陽(yáng)性HCV抗體陽(yáng)性

103/517

(19.92%)485/517

(93.81%)

14/449

(3.12%)339/445

(76.18%)

85/466

(18.24%)126/466

(27.04%)檢測(cè)人數(shù)HCV抗體陽(yáng)性率（%）山西，運(yùn)城28776.0浙江，臺(tái)州16321.3新疆，烏魯木齊36061.4云南，盈江30060.3年齡18-2919137.530-3950362.240-4929066.350-599666.360-943043.3性別男性68269.6女性42742.2He

N,

et

al.

Biosci

Trends.

2011;

5(1):

1-9.

中國(guó)HIV感染者丙肝抗體陽(yáng)性率高達(dá)59%

采用橫斷面調(diào)查，評(píng)估在中國(guó)HIV/AIDS患者中HBV、HCV、EBV、HSV-1、HSV-2共感染的流行率和相關(guān)性。

共入組1110例HIV/AIDS患者，分布于山西

(華中,

n

=

287)，浙江

(華東,

n

=

163),

云南

(西南,

n

=

300)和新疆

(西北,

n

=

360)。HIV/AIDS患者中抗-HCV的流行率為59.0%。纖維化分級(jí)（METAVIR評(píng)分體系）材料編號(hào)：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXBenhamou

Y,

et

al.

Hepatology.

1999;

30(4):

1054-8.

HCV-HIV合并感染顯著加快肝病進(jìn)展

合并感染患者的中位纖維化進(jìn)展率0.153

(95%

[CI],

0.117-0.181)

與對(duì)照組

0.106

(95%

CI,

0.084-0.125)

有顯著差異(P

<

0.0001)。

HIV

陽(yáng)性患者

(n=122）

配對(duì)對(duì)照

(n=122）

HCV感染時(shí)間（年）

122例HIV-HCV合并感染患者人群與122例HIV陰性HCV感染患者。根據(jù)年齡、性別、日常飲酒量、HCV

感

染時(shí)的年齡、HCV感染的時(shí)間和途徑進(jìn)行配對(duì)分組。纖維化進(jìn)展率定義為纖維化分級(jí)(METAVIR

評(píng)分體系)

在不同HCV

感染時(shí)間的比例。專業(yè)材料，僅供醫(yī)藥專業(yè)人員參考死亡風(fēng)薈萃分析：從PUBMED、EMBASE和CBM檢索中、英文研究論著，共納入29項(xiàng)研究，16750例HCV陽(yáng)性患者，其中HIV陽(yáng)性

未經(jīng)HAART治療，

HCV患者合并感染HIV顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)HCV感染時(shí)間<15年

Pineda

Lumbreras

Posthouwer

CombinedHCV感染時(shí)間>15年

6242例、HIV陰性10508例TelferMakrisLesensTradatiYeeCombined

0.1

1專業(yè)材料，僅供醫(yī)藥專業(yè)人員參考

險(xiǎn)（HCV/HIV合并與HCV單一感染）材料編號(hào)：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

10Deng

LP,

et

al.

World

J

Gastroenterol.

2009;

15(8):

996-1003.OR

（fixed)

2.95,[95%

CI

2.52,3.46]OR

（fixed)

9.01,[95%

CI

6.35,2.77]專業(yè)材料，僅供醫(yī)藥專業(yè)人員參考材料編號(hào)：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXRR=

1.35

(95%

CI,

1.11–1.63)死亡風(fēng)險(xiǎn)（HCV/HIV合并與HIV單一感染）

Chen

TY,

et

al.

Clin

Infect

Dis.

2009;

49(10):

1605-15..25.511.35369

HIV患者經(jīng)HARRT治療

合并感染HCV使總體死亡風(fēng)險(xiǎn)增加35%薈萃分析：從PUBMED和EMBASE檢索所有語(yǔ)種的研究論著，共納入27項(xiàng)采用HAART治療的研究，25319例HCV/HIV合并感染患者，61697例HIV單一感染患者

Anderson

et

al

Backus

et

al

Bonacini

et

al

Braitstein

et

al

Crane

et

al

EL-Serag

et

al

Hung

et

al

Jaggy

et

al

Klein

et

al

Marins

et

al

Mayor

et

al

Monga

et

al

Riley

et

al

Rockstroh

et

al

Sulkowski

et

al

Sullivan

et

al

Tedaldi

et

al

Voirin

et

al

Wdber

et

al

Weis

et

alCombined4度肝毒性*發(fā)生率

/100人-

年合并感染HCV增加了ART時(shí)嚴(yán)重肝毒性的發(fā)生1.690864216141210陰性陽(yáng)性HCV

Wit

et

al.

J

Infect

Dis

2002;

186:23–31Nú?ez

M

et

al.

J

Hepatol..

2006;44(1

Suppl):S132-9.*4度轉(zhuǎn)肝毒性：AST和/或ALT升高≥10倍ULN（正常上限），且轉(zhuǎn)氨酶比基線值升高＞200U/L共560例HIV感染者接受ART，

中位隨訪時(shí)間為3年

9.84ART時(shí)肝毒性的發(fā)生機(jī)制美沙酮酒精HCVHBVALT免疫重建直接毒性線粒體毒性脂肪變性線粒體毒性HIVART其他藥物合并癥超敏反應(yīng)胰島素抵抗HCV抗體陽(yáng)性率（%）255/675351/511

HCV合并感染降低ART依從性納入HOMER隊(duì)列研究中1186例初次接受ART的HIV感染者，其中51%HCV抗體陽(yáng)性。

P<0.001Braitstein

P

et

al.

AIDS.

2006;20(3):323-31.

Logistic

回歸分析顯示，HCV合并感染與ART治療第一年的依從性獨(dú)立負(fù)相關(guān)

OR=0.35,

95%CI

0.24-0.51,

p<0.001HCV血清學(xué)狀態(tài)平均CD4+T計(jì)數(shù)增加（總體）平均CD4+T計(jì)數(shù)增加(≥95%依從性)HCV+2070HCV-75104

HCV合并感染影響CD4+T應(yīng)答納入HOMER隊(duì)列研究中1186例初次接受ART的HIV感染者，其中51%HCV抗體陽(yáng)性。CD4+T應(yīng)答情況

Braitstein

P

et

al.

J

Infect

Dis.

2006;193(2):259-68.

Kaplan-Meier曲線

HCV

negative

HCV

positive

AASLD、EACS推薦HIV/HCV合并感染

的規(guī)范篩查、評(píng)估指標(biāo)

HCV/HIV合并感染的篩查、確診

?

所有HIV確診患者都應(yīng)該接受抗-HCV篩查

?

抗-HCV陽(yáng)性或出現(xiàn)臨床癥狀的患者應(yīng)接受HCV

RNA檢測(cè)

肝臟損傷的評(píng)估指標(biāo)

?

纖維化分級(jí)

(如：FibroScan、肝活檢、血清標(biāo)志物)

?

肝功能

(如：血凝、白蛋白)

?

肝硬化患者每6個(gè)月檢查超聲和AFP

(診斷為肝硬化時(shí)，以

及隨后每1–2年行胃鏡檢查)Rockstroh

JK,

et

al.

HIV

Med.

2008;

9(2):

82-8.

Alberti

A,

et

al.

J

Hepatol.

2005;42(5):

615-24.

Ghany

MG,

et

al;

AASLD.

Hepatology.

2009;

49(4):

1335-74.

APASL指南2013

HCV/HIV合并感染患者中，

?

其HCV感染對(duì)HIV疾病的進(jìn)展影響較小。

?

相反的，HIV感染狀態(tài)在不同區(qū)域改變了HCV的自然進(jìn)程

HCV治療上，

?

HIV/HCV合并感染患者中，用PEG-IFN+

RIB

(長(zhǎng)效干擾素α+利巴韋林）

聯(lián)合H治療HCV的SVR（持久病毒學(xué)應(yīng)答）

15–20%，低于HCV單獨(dú)感

染

?

治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素大部分仍為HCV相關(guān)的因素：RVR（快速病毒應(yīng)

答）,

HCV

基因型,

HCV

病毒載量，IL28B

基因多態(tài)性和肝臟疾病分期。

?

PEG-IFN+

RIB治療達(dá)到SVR能減少HIV/HCV合并感染緩則的肝臟相關(guān)疾

病并發(fā)癥和病死率

HCV/HIV合并患者的肝臟失代償發(fā)生率高于HCV單獨(dú)感染者Hepatol

Int.

DOI

10.1007/s12072-012-9342-y

全球HIV人群中合并感染HCV的比例普遍較高，中國(guó)HIV人群中HCV合并感染高達(dá)59%

HIV-HCV合并感染加快疾病進(jìn)展，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。終末期肝病已成為HIV-HCV合并感染者的主要死因

HCV感染增加ART的相關(guān)肝毒性

HCV感染降低ART依從性

HCV感染降低ART的CD4+T應(yīng)答HIV-HCV感染者有抗HCV治療的需求HIVHCVCD4+T計(jì)數(shù)——權(quán)衡抗HCV治療時(shí)機(jī)的重要指標(biāo)HCVRNA水平——低病毒載量者獲得SVR的可能性更高HIVRNA水平HCV基因型——基因1型低病毒載量及基因2/3型獲得SVR的可能性更高是否正進(jìn)行ART（ART方案）——若是，須考慮抗HCV治療的藥物相互作用肝損傷情況——基因2/3型可不肝活檢就治療；基因1/4型需肝活檢。纖維化F3及以上患者尤其需治療是否存在HIV相關(guān)機(jī)會(huì)性感染疾病——若有，先ART是否存在抗HCV治療的絕對(duì)/相對(duì)禁忌考慮抗HCV治療前全面評(píng)估患者HIV及HCV狀態(tài)

Panel

on

Antiretroviral

Guidelines

for

Adults

and

Adolescents.

Guidelines

for

the

use

of

antiretroviral

agents

in

HIV-1-infected

adults

and

adolescents.

Department

of

Health

and

Human

Services.

1–239.

Available

at/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.

3

Rockstroh

JK,

et

al.

HIV

Med.

2008;

9(2):

82-8.

5

EASL.

J

Hepatol.

2011;

55(2):

245-64.

Rockstroh

JK,

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al.

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Med.

2008;

9(2):

82-8.Ghany

MG,

et

al;

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Hepatology.

2009;

49(4):

1335-74.

EASL.

J

Hepatol.

2011;

55(2):

245-64.

CD4+T是權(quán)衡抗HCV治療時(shí)機(jī)的重要指標(biāo)根據(jù)EACS、AASLD、EASL指南：CD4+T>200CD4+T<200ART是否已開(kāi)始ART治療抗HCV治療先抗HCV治療待ART治療穩(wěn)定后再抗HCV治療，防止2種治療的副作用混淆CD4+T監(jiān)測(cè)CD4+T細(xì)胞，根據(jù)CD4+T細(xì)胞的變化調(diào)整治療方案否是艾滋病診療指南（2011版）.中華臨床感染病雜志.2011;4(6):321-330.

CD4+T是權(quán)衡抗HCV治療時(shí)機(jī)的重要指標(biāo)

中國(guó)艾滋病診療指南（2011版）：

CD4+T>350——抗HCV治療

CD4+T

350>CD4+T>200，伴肝功能異?；蜣D(zhuǎn)氨酶升高

（>2倍正常上限）

——開(kāi)始ART治療前先抗HCV治療,以

降低免疫重建后肝臟疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)

監(jiān)測(cè)CD4+T細(xì)胞，根據(jù)CD4+T細(xì)胞的變化調(diào)整治療方案抗HIV藥抗HCV藥藥物相互作用建議AbacavirRBV(800mg/天)降低利巴韋林體內(nèi)濃度水平，影響抗HCV療效如果RBV用量無(wú)法達(dá)到≥1000mg或≥13.2mg/kg，避免同時(shí)使用AtazanavirIFN/RBV增加高膽紅素血癥的發(fā)生注意觀察DidanosineRBV可致死的乳酸酸中毒禁止同時(shí)使用EfavirenzIFN增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用密切觀察，注意個(gè)體化管理StavudineRBV顯著的線粒體毒性盡量避免同時(shí)使用zidovudineIFN/RBV加重骨髓抑制盡量避免同時(shí)使用

HIV

/

HCV合并感染

抗HCV治療同時(shí)合理計(jì)劃ART

盡量避免ART和抗HCV同時(shí)開(kāi)始

選用肝毒性小并且使CD4增加較快的ART

對(duì)于已開(kāi)始ART的患者：在抗HCV開(kāi)始前，應(yīng)該優(yōu)化ART方案，避免藥物相互作用，保證抗HCV的療效

Ghany

MG,

et

al;

AASLD.

Hepatology.

2009;

49(4):

1335-74

EASL.

J

Hepatol.

2011;

55(2):

245-64.British

HIV

Association

guidelines

for

the

management

of

coinfection

with

HIV-1

and

hepatitis

B

or

C

2010HIV/HCV

合并感染抗HCV治療期間的

HAART方案

TDF+3TC+EFV/(LPV/r)國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)

2012獲得SVR的關(guān)鍵：

HIV-HCV合并感染者首次抗HCV治療應(yīng)保證最大程度獲得SVR

有效抑制HCV

RNA的藥物

足夠的用藥劑量足夠的療程

不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和處理，提高依從性有利于PEG-IFN+RBVIorio

A,

et

al.

Cochrane

Database

Syst

Rev.

2010;

(1):

CD004888.

Cochrane薈萃分析明確了聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴

韋林治療HCV

/

HIV合并感染者的療效優(yōu)于普通干擾素薈萃分析：檢索Cochrane

Hepato-Biliary

Group

Controlled

Trials

Register、Cochrane

Central

Register

ofControlled

Trials

(CENTRAL)

in

The

Cochrane

Library、MEDLINE、EMBASE、SCIE，共納入14項(xiàng)研究，2269例HCV/HIV合并感染患者。

（SUR/總體）

分組所有患者

PEG-

IFN+

RBV246/673IFN+RBV108/667

SVR

RR

(95%

CI)2.25

[1.84,

2.75]基因1/4型患

者基因2/3型患

者109/423130/2303.36

[2.33,

4.86]1.70

[1.36,

2.12]有利于32/419

0.1

0.272/216

IFN+RBV0.5

12

5

10%

SVR兩項(xiàng)比較Peg

IFN/RBV與普通IFN/RBV療效的研究

——Peg

IFN/RBV療效優(yōu)于普通IFNTorriani

F,

et

al.

N

Engl

J

Med

2004;

351:

438Carrat

F

et

al.

JAMA.

2004,

15;292(23):2839-48.27%40%17%29%10%

0%20%30%40%50%Peg-IFN

alfa-2b+RBV

800mg/天

派羅欣?+RBV

800mg/天所有基因型G1RIBAVIC研究6%20%

IFN+RBV

800

mg/天7%12%

IFN+RBV

800

mg/天APRICOT研究治療48周治療48周比較聚乙二醇干擾素alpha-2b和普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療HIV/HCV共感染患者的療效比較派羅欣?和普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療HIV/HCV共感染患者的療效

HIV

/

HCV合并感染

抗HCV治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥方案AASLD、EASL、EACS等各指南均一致推薦——PEG-IFN

alfa聯(lián)合RBV作為HIV-HCV合并感染的抗HCV標(biāo)準(zhǔn)化用藥方案

PEG-IFNalfa-2a

：180μg,

qw

RBV：基因1型

1000mg/d

(<75kg),

1200mg/d

(>75kg)

基因2/3型

800mg/d

Rockstroh

JK,

et

al.

HIV

Med.

2008;

9(2):

82-8.

Alberti

A,

et

al.

J

Hepatol.

2005;

42(5):

615-24.Ghany

MG,

et

al;

AASLD.

Hepatology.

2009;

49(4):

1335-74.

EASL.

J

Hepatol.

2011;

55(2):

245-64.n=289EVR

未獲EVRn=204

(71%)n=85(29%)SVR未獲SVRSVRn=114(陽(yáng)性預(yù)測(cè)值

=56%)

n=90

(44%)n=2(2%)

n=83

(陰性預(yù)測(cè)值未獲SVR

=98%)

Torriani

F,

et

al.

N

Engl

J

Med

2004;

351:

438EVR在HIV-HCV合并感染者抗HCV治療中的價(jià)值

派羅欣?+利巴韋林治療獲得的EVR和SVR率ESLD

=

19晚期HIV

=

16

精神癥狀=

6吸毒/酗酒

=

6

HCV

RNA

–ve

=

9

對(duì)于HIV

/

HCV合并感染者HCV相關(guān)疾病認(rèn)知和早期診療率亟待提高

HIV/HCV

共感染患者

患者總體的SVR率僅為0.7%轉(zhuǎn)至丙肝門(mén)診

N=277

完成

≥

1次丙肝門(mén)診訪視

N=185

完成丙肝評(píng)估N=125

N=845未轉(zhuǎn)至丙肝門(mén)診N=568

未完成≥1次丙肝門(mén)診訪視

未完成丙肝評(píng)估N=60開(kāi)始治療N=29暫緩治療

N=40不適合治療N=56

獲得SVR

N=6Mehta

SH,

et

al.

AIDS.

2006;

20(18):

2361-9.無(wú)應(yīng)答

N=23專業(yè)材料，僅供醫(yī)藥專業(yè)人員參考材料編號(hào)：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

盡早治療——可獲得更高的SVR率

研究設(shè)計(jì)：

?

前瞻性、開(kāi)放性研究隨訪24周派羅欣?180μg/周RBV

800-1000mg/周(n=19)HIV合并HCV

急性感染者

（n=25）02448觀察12周，

是否自發(fā)

病毒清除

療程（周）正采用zidovudine和didanosine抗HIV治療的患者，改為其他核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

Dominguez

S,

et

al.

Safety

and

efficacy

of

24-week

course

of

pegylated

interferon-alpha

2a

and

ribavirin

for

thetreatment

of

acute

HCV

infection

in

HIV

positive

patients.

Program

and

abstracts

of

the

56th

Annual

Meeting

of

the

American

Association

for

the

Study

of

Liver

Diseases,

2005

Abstract

1212.應(yīng)答率（%）Dominguez

S,

et

al.

Program

and

abstracts

of

the

56th

Annual

Meeting

of

the

AmericanAssociation

for

the

Study

of

Liver

Diseases,

2005

Abstract

1212.11/1410/14n=

12/1412周內(nèi)未自發(fā)病毒清除者接受抗HCV治療

SVR率高達(dá)71%

HCV

基因型

G1

n=3(21.4%)

G2

n=6(42.9%)

G3

n=5(35.7%)

無(wú)患者需劑量調(diào)整

無(wú)患者使用生長(zhǎng)因子

CD4+計(jì)數(shù)及HIV

RNA

水平未發(fā)生顯著改變Peg-IFN+Rib治療HIV/HCV的病毒學(xué)應(yīng)答

基因1型

基因2/3型J

Acquir

Immune

Defic

Syndr

Volume

47,

Number

1,

2008派羅欣?治療獲得SVR即為真正的病毒學(xué)治愈100

80

60

40

2099.05維持SVR的患者比例

(%)15Th

Conference

on

Retroviruses

and

Opportunistic

Infection.

Oral

Abstract

61LB

209/211

0

HIV-HCV合并感染者HCV

RNA再次陽(yáng)性的患者比例

(%)6/82/8組織學(xué)應(yīng)答比例組織學(xué)應(yīng)答率（%）惡化比例

抗HCV治療后的組織學(xué)改善情況納入APRICOT研究中的401例HIV-HCV合并感染者，第二次肝活檢的平均時(shí)間為治療結(jié)束后26周。5%SVRNon-SVRNon-SVRSVR8/107/12

23%

派羅欣?+RBV組患者

組織學(xué)應(yīng)答定義為HAI評(píng)分降低≥2；惡化定義為HAI評(píng)