臨床藥理之緒言課件

臨床藥理之緒言臨床藥理學(xué)臨床藥理之緒言第一章緒論臨床藥理之緒言藥理學(xué)臨床藥理學(xué)區(qū)別？臨床藥理之緒言藥理學(xué)基礎(chǔ)藥理學(xué)臨床藥理學(xué)研究對象實(shí)驗(yàn)動物人體藥理學(xué)的研究首先要進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)，然后外推其適應(yīng)癥而進(jìn)行臨床藥理學(xué)研究。

臨床藥理學(xué)研究的必要性藥物作用的種屬特異性。影響情感、行為等方面的藥物對實(shí)驗(yàn)動物的效應(yīng)與人的效應(yīng)存在明顯區(qū)別。許多因素如疾病、心理行為、社會、環(huán)境等均會對藥物作用產(chǎn)生影響。藥物的人體試驗(yàn)存在著實(shí)驗(yàn)技術(shù)、法律法規(guī)及倫理道德等方面的限制。臨床藥理之緒言第一節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況臨床藥理之緒言祖國醫(yī)學(xué)史：“神農(nóng)嘗百草，一日遇七十毒”“君有病飲藥臣先嘗之”臨床藥理之緒言20世紀(jì)30年代，提出臨床藥理學(xué)概念。1947年美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物

HarryGold教授為院士。1954年JohnHopkins大學(xué)建立第一個臨床藥理實(shí)驗(yàn)室，并開始講授臨床藥理課程。60年代初，反應(yīng)停事件后，整個世界才開始大規(guī)模研究。我國：始于20世紀(jì)60年代，1980年建立臨床藥理研究機(jī)構(gòu)，1982年建立臨床藥理學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，1983

年建立臨床藥理研究基地。臨床藥理之緒言第二節(jié)臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容臨床藥效學(xué)臨床藥動學(xué)毒理學(xué)（安全性研究）臨床試驗(yàn)藥物相互作用臨床藥理之緒言一、臨床藥效學(xué)定義：研究藥物對人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。簡言之，即研究藥物對人體的影響。臨床藥理之緒言最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時間03691215182124臨床藥理之緒言量反應(yīng)量效曲線ECminEC50Emax效價效能臨床藥理之緒言藥效學(xué)研究目的確定人體的治療劑量，以便在每個病人身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。臨床藥理之緒言二、臨床藥動學(xué)研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性。簡言之，即研究機(jī)體對藥物的處理。具體包括：健康人體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)、生物利用度、TDM等臨床藥理之緒言生物利用度用藥代動力學(xué)原理來研究和評價藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是評價一種制劑的有效性的常用指標(biāo)。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對藥物的吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影響。分類：絕對生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比相對生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比臨床藥理之緒言三、毒理學(xué)定義：在研究藥物療效時應(yīng)同時觀察藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)。在用藥過程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者的各項(xiàng)主、客觀癥狀，并進(jìn)行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。臨床藥理之緒言四、臨床試驗(yàn)評價新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗(yàn)做出最后判斷我國1999年5月1日實(shí)施《藥品審批辦法》將我國新藥的臨床試驗(yàn)分為四期臨床藥理之緒言表1我國新藥臨床試驗(yàn)分期和要求分期內(nèi)容受試者Ⅰ耐受性試驗(yàn)藥動學(xué)研究健康志愿者Ⅱ?qū)λ幬镉行院桶踩宰鞒龀醪皆u價推薦臨床給藥劑量病人Ⅲ擴(kuò)大的多中心試驗(yàn)，進(jìn)一步評價有效性和安全性病人Ⅳ上市后監(jiān)測，繼續(xù)觀察療效和不良反應(yīng)病人臨床藥理之緒言臨床藥理之緒言Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。對新藥有效性及安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量；臨床藥理之緒言Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對照原則，進(jìn)一步評價有效性、安全性；Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。臨床藥理之緒言五、藥物相互作用研究

定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強(qiáng)或減弱，作用時間延長或縮短，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。臨床藥理之緒言第三節(jié)臨床藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)

新藥的臨床研究與評價市場藥物的再評價藥物不良反應(yīng)監(jiān)察承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作開展臨床藥理服務(wù)臨床藥理之緒言一、新藥的臨床研究與評價歷史發(fā)展：20世紀(jì)80年代以來，西方發(fā)達(dá)國家先后制定“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”(GCP)1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統(tǒng)一各國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調(diào)會議(ICH)1993年WHO公布藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范臨床藥理之緒言我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布試行1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進(jìn)行修定，同年5月1日發(fā)布實(shí)施。臨床藥理之緒言新藥的臨床研究與評價是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)《藥品注冊管理審評辦法》將新藥臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各項(xiàng)數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法。臨床藥理之緒言二、市場藥物的再評價評價已上市的藥品在社會人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則藥物再評價的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、處方藥及非處方藥物等的重要依據(jù)臨床藥理之緒言市場藥物的再評價工作分類：根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計(jì)臨床研究方案進(jìn)行對比研究進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對再評價品種的安全有效性進(jìn)行評價臨床藥理之緒言三、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察定義：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)《不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》

近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件

年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重數(shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)其他甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制阿司匹林(應(yīng)用39-50)確證可致胃出血，氯酶毒應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。

臨床藥理之緒言藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀(jì)60年代，西方國家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報告藥物不良反應(yīng)制度。全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報告，還定期通報藥物安全信息。我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)1997年10月正式加入該組織，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國際義務(wù)臨床藥理之緒言四、治療藥物監(jiān)測（TDM）TDM：是近20年在治療醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)崛起的一門新的邊緣學(xué)科,其目的是通過測定體液（主要是血液）中藥物的濃度,利用藥代動力學(xué)的原理和計(jì)算機(jī)手段,使臨床給藥方案個體

化,以提高療效,避免或減少毒副反應(yīng),同時為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的依據(jù)。近年來國外又將其統(tǒng)稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測（CPM）。臨床藥理之緒言TDM的臨床意義使給藥方案個體化診斷和處理藥物過量中毒進(jìn)行臨床藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率降低治療費(fèi)用避免法律糾紛臨床藥理之緒言

TDM的開展改變了按常規(guī)固定劑量用藥的傳統(tǒng)做法。血藥濃度監(jiān)測有助于實(shí)現(xiàn)劑量個體化，并可解釋藥物常量時無效或中毒的原因。多年來，國內(nèi)外充分肯定TDM對藥物治療的指導(dǎo)與評價作用:

例如，通過TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。

在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達(dá)44％，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5％以下。