瑞舒伐他汀依折麥布片I-藥品臨床應(yīng)用解讀

瑞舒伐他汀依折麥布片(Ⅰ)【通用名稱】瑞舒伐他汀依折麥布片（I）【注冊(cè)規(guī)格】本品為復(fù)方制劑，每片含瑞舒伐他汀鈣10mg（按瑞舒伐他汀計(jì)）與依折麥布10mg【適應(yīng)癥】?高膽固醇血癥：本品適用于在飲食控制的基礎(chǔ)上，治療他汀類藥物單藥治療LDL-C無(wú)法達(dá)標(biāo)的成人原發(fā)性（雜合子型家族性或非家族性）高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者?純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）：本品適用于在飲食控制的基礎(chǔ)上，降低HoFH患者的

TC和LDL-C水平（第一批罕見病目錄）【用法用量】

口服,每次一片,每日一次口服。

他汀單藥LDL-C降脂療效不足，指南推薦優(yōu)選他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑

目錄內(nèi)尚無(wú)降脂復(fù)方藥物

，他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑使用率僅2.7%

中國(guó)患者服藥負(fù)擔(dān)重，平均服藥片數(shù)高達(dá)4.1片，依從性差采用雙層壓片工藝，確保片層獨(dú)立互不干擾，提高藥物穩(wěn)定性。瑞舒伐他汀層采用非堿性賦形劑，減少胃黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)；依折麥布層基本不含纖維素，提高依折麥布溶出和藥效??

相比目錄內(nèi)自由聯(lián)合，顯著提高LDL-C達(dá)標(biāo)率?

相比目錄外同類復(fù)方，可進(jìn)一步顯著降低LDL-C瑞舒伐他汀依折麥布優(yōu)選降脂組合

，創(chuàng)新工藝，更好的療效和安全獲益，一片可達(dá)LDL-C降幅目標(biāo)，相比自由聯(lián)合進(jìn)一步顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)?與自由聯(lián)合相比，瑞舒伐他汀依折麥布片可顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)42%參照藥建議：瑞舒伐他汀鈣片10mg與依折麥布10mg自由聯(lián)合用藥，與本品成分相同，治療人群相同且均已納入醫(yī)保目錄目錄內(nèi)口服復(fù)方制劑0個(gè)降脂藥

Vs.16個(gè)降糖藥；22個(gè)抗高血壓藥LDL-C：低密度脂蛋白；

MACE：主要心血管不良事件，包含心肌梗死,卒中,因不穩(wěn)定型心絞痛而住院,心血管死亡ASCVD：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病降脂領(lǐng)域亟需口服復(fù)方制劑在確診ASCVD人群中，以他汀為主的降脂治療后LDL-C達(dá)標(biāo)率

：基

本

信

息優(yōu)選組合，創(chuàng)新工藝更低事件，更多獲益強(qiáng)效降脂，療效更優(yōu)基本信息44.8%當(dāng)前治療策略無(wú)法滿足臨床血脂管理需求，達(dá)標(biāo)率低6,7≥35歲人群血脂

異常整體達(dá)標(biāo)率：在確診ASCVD人群中，以他汀為主的降脂治療后LDL-C達(dá)標(biāo)率：4%44.8%注：整體達(dá)標(biāo)率計(jì)算人群包括治療和未治療患者注：LDL-C目標(biāo)值＜

1.8mmol/L目錄內(nèi)有0個(gè)降脂藥物復(fù)方，相比之下目錄內(nèi)有16個(gè)口服復(fù)方降糖藥和22個(gè)抗高血壓復(fù)方

制劑心血管患者服藥負(fù)擔(dān)重，患者每天服藥藥片數(shù)目高達(dá)4.1片，服用片數(shù)越高，依從性越低他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑比例極低僅2.7%他汀單藥治療比例>90%，但單藥LDL-C降幅不足50%我國(guó)血脂異常患者降脂治療現(xiàn)狀1-5：降脂領(lǐng)域亟需口服復(fù)方制劑提高達(dá)標(biāo)率，填補(bǔ)目錄空白1.Xing

Wang,et

al.J

Cardiovasc

Pharmacol

Ther.2020Jul;25(4)307-315；

2.中國(guó)血脂管理指南修訂聯(lián)合專家委員會(huì).

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Tatsuya

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J

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1689

-

1697；5.國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、

工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2023

年）

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7,Yuan

Lu

et

l.JAMA

Netw

Open.

2021

Sep

1;4(9):e2127573.LDL-C：低密度脂蛋白；

ASCVD：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病疾

病

負(fù)

擔(dān),采用非堿性賦形劑配方原研瑞舒伐他?。–restor?)添加了堿性賦形劑

，用于保障瑞舒伐他汀穩(wěn)定性1基本不含纖維素?

不影響依折麥布溶出?

減少胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)?

同樣可以保障瑞舒伐他汀的穩(wěn)定性?

優(yōu)化藥物溶出模式:依折麥布達(dá)峰時(shí)間更快?

暴露量增加，可能帶來(lái)療效獲益體內(nèi)研究3：一項(xiàng)在健康中國(guó)受試者空腹?fàn)顟B(tài)下開展的

I期BEQ研究。旨立達(dá)?

中總的依折麥布

相比益適純?

,其Cmax和AUC0-t更大，達(dá)峰時(shí)間也更快，暴露量增加體外研究2：旨立達(dá)?*依折麥布層基本不含纖維素，低助流劑，使得依折麥布溶出速度更快賽諾菲創(chuàng)新制劑工藝（R40/E10）（依折麥布層僅顆粒外相含10%微晶纖維素）旨立達(dá)?可定?

+益適純?

自由聯(lián)合總依折麥布暴露峰濃度（Cmax）70.5ng/ml60.2ng/ml達(dá)峰時(shí)（Tmax）0.75h1.0hAUC0-t664ng·h/ml648ng·h/ml游離依折麥

布暴露峰濃度（Cmax）4.14ng/ml3.80ng/ml達(dá)峰時(shí)（Tmax）1.5h2.0hAUC0-t89.7ng·h/ml89.7ng·h/ml瑞舒伐他汀依折麥布片(Ⅰ)采用創(chuàng)新雙層工藝，優(yōu)化藥物溶出以提高藥效，減少胃黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)雙層壓片創(chuàng)新技術(shù)片層獨(dú)立，各自優(yōu)化，互不干擾，成分穩(wěn)定其他制劑方案（R10/E10）（依折麥布層微晶纖維素含量：顆粒內(nèi)5%

，

顆粒外相10%）1.中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局發(fā)明專利CN

110418637

A;2.瑞舒伐他汀依折麥布專利申請(qǐng)書;3.AdvTher.2023

May;40(5):2205-2216賽諾菲創(chuàng)新制劑工藝（R10/E10)（依折麥布層基本不含纖維素）創(chuàng)

新

性依折麥布層

瑞舒伐他汀層依折麥布wt.%與無(wú)降脂使用的基線水平相比瑞舒伐他汀依折麥布聯(lián)顯著降低LDL-C水平2基線LDL-C6周-

59.7%

瑞舒伐他汀10mg+依折麥布10mg2旨立達(dá)?

治療6周后較瑞舒伐他汀10mg基線1導(dǎo)入期6周瑞舒伐他汀10mg基線LDL-C-

27.02%（95%

CI-35.19,

-18.85）1*研究根據(jù)2016年ESC血脂異常指南高?；颊叨x分型；

#根據(jù)2016年ESC血脂異常指南高?；颊週DL-C達(dá)標(biāo)定義為治療后＜2.6mmol/L,或較基線降幅不低于50%(基線2.6-5mmol/L)^研究總體分為高危組與極高危組,高危組接受10mg瑞舒伐他汀治療,極高危組接受20mg瑞舒伐他汀治療,本內(nèi)容僅展示了高危組情況。1.CatapanoAL,etal.JCardiovascPharmacolTher.2022;27:10742484221138284.2.BallantyneCM,,etal..Atherosclerosis.2014;232(1):86-93.

一項(xiàng)為期12周開放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照多中心研究

，

納入833例患者

，

經(jīng)6周飲食導(dǎo)入期、

隨機(jī)分

組接受他汀單藥治療6周、后續(xù)接受相同他汀并聯(lián)合依折麥布10mg治療6周。主要終點(diǎn)為12

周時(shí)LDL-C較基線改變。

一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)雙盲雙模擬活性藥物對(duì)照Ⅲ期研究

，

納入208例高?；颊唠S機(jī)接受

R10/E10或R20治療

，

旨在評(píng)估新型瑞舒伐他汀/依折麥布FDC在原發(fā)性高膽固醇血癥人群

中的療效與安全性。

主要終點(diǎn)：治療6周后較基線LDL-C%。瑞舒伐他汀依折麥布聯(lián)合強(qiáng)效降脂，可降低LDL-C水平59.7%性

瑞舒伐他汀10mg+依折

麥布10mg瑞舒伐他汀

10mg有

效6周6周更優(yōu)依從，更高降幅，更高達(dá)標(biāo)率隨訪第一年達(dá)到LDL-C目標(biāo)值的患者比例46.9%35.4%23.1%CV極高風(fēng)險(xiǎn)

CV高風(fēng)險(xiǎn) 瑞舒伐他汀依折麥布復(fù)方制劑 瑞舒伐他汀+依折麥布自由聯(lián)合*研究使用治療覆蓋天數(shù)比例(PDC)來(lái)衡量患者對(duì)治療的依

從性，

PDC≥80%被認(rèn)為具有依從性顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)42%1**未發(fā)生MACE的患者百分比MACE風(fēng)險(xiǎn)降低4

%里程事件后天數(shù)**此終點(diǎn)為對(duì)比FDC與FCT起始治療與主要心血管不良事件（MACE）之間關(guān)聯(lián)的探索

性分析

在法國(guó)和比利時(shí)進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性人群隊(duì)列分析，從THINO電子數(shù)據(jù)庫(kù)中納入2017年1月1日至2022年11月30日的接受瑞舒伐他汀依折麥布10mg/10mg單片復(fù)方制劑（FDC）或自由聯(lián)

合用藥（FCT）成年患者8333例，旨在（1）比較兩種方案的用藥持續(xù)性/依從性；

（2）評(píng)估用藥持續(xù)性/依從性與LDL降低的相關(guān)性；

(3)評(píng)估用藥持續(xù)性/依從性與主要不良心血管事件

（MACE）的相關(guān)性。相比目錄內(nèi)自由聯(lián)合瑞舒伐他汀依折麥布片能進(jìn)一步提高LDL-C達(dá)標(biāo)率，顯著降低42%MACELDL-C：低密度脂蛋白；

FDC：?jiǎn)纹瑥?fù)方制劑；

FCT：自由聯(lián)合治療；

MACE：主要心血管不良事件，包含心肌梗死,卒中,因不穩(wěn)定型心絞痛而住院,心血管死亡1.LukeSchmerold

I

K

P

P.

Persistence,Adherence,and

Low-Density

LipoproteinCholesterol

GoalAchievement

in

a

Population

Receiving

Fixed-Dose

Combination

of

Rosuvastatin

10mg/

Ezetimibe

10mg:The

17thQianjiangInternationalCardiovascularConference,Hangzhou,2023[C].

2.

PerezDe

Isla

L,

et

al.

EuropeanJournalof

PreventiveCardiology,

2023,

30,

Suppl

1:111332倍OR:

3.0695%CI

2.57

~

3.64顯著提高LDL-C達(dá)

標(biāo)率2-11.2%95%CI

16.1-6.3依從性*較自由聯(lián)

合顯著提高1依從患者LDL-C

進(jìn)一步降低1HR：0.5895%CI

0.35

-0.96有

效

性無(wú)MACE百分比23.8%瑞舒伐他汀10mg依折麥布10mg固定復(fù)方制劑較辛伐他汀20mg依折麥布10mg固定復(fù)方制劑進(jìn)一步降低LDL-C13%5瑞舒伐他汀10mg聯(lián)合依折麥布10mg在LDL-C療效上顯著優(yōu)于辛伐他

汀20mg聯(lián)合依折麥布10mg，LDL-C進(jìn)一步降低13%(p=0.0005）

LDL-C達(dá)標(biāo)率顯著更高LDL-C13%84.80%68.20%45.40%15.90%LDL-C<100mg/dL

LDL-C<70mg/dLp=0.0257p=0.

003 瑞舒伐他汀依折麥布

辛伐他汀依折麥布一項(xiàng)頭對(duì)頭臨床研究分析在常規(guī)劑量組合的固定復(fù)方制劑瑞舒伐他汀依折麥布FDC

（R/E10mg/10mg）與辛伐他汀依折麥布FDC的療效與耐受性瑞舒伐他汀10mg聯(lián)合依折麥布10mg較阿托伐他汀

20mg聯(lián)合依折麥布10mg進(jìn)一步降低LDL-C5.7%4瑞舒伐他汀10mg聯(lián)合依折麥布10mg在LDL-C療效上顯著優(yōu)于阿托伐

他汀20mg聯(lián)合依折麥布10mg，LDL-C進(jìn)一步降低5.7%(95%CI0.39%-10.01%）LDL-C5.7%一項(xiàng)網(wǎng)狀meta分析，查詢PubMed,

Embase,Cochrane

Library,和ClinicalTwebsite中他汀聯(lián)合依折麥布臨床研究，納入17項(xiàng)研究來(lái)評(píng)估分析不同他

汀聯(lián)合依折麥布的療效和安全性，聯(lián)合治療包括單片復(fù)方制劑或者自由聯(lián)合有

相比目錄外同類產(chǎn)品，優(yōu)選組合，降脂效果更佳性

優(yōu)選他?。喝鹗娣ニ∈歉鼜?qiáng)效、更優(yōu)肌肉和肝臟安全性、唯一有延緩斑塊進(jìn)展適應(yīng)癥的他汀1-3；

較目錄外同類品種，可額外降低LDL-C水平1.Jones

PH,etal.AmJCardiol2003;92:152-60.

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4.

Systematic

Evaluation

and

Meta-analysis

ofthe

EfficacyandSafetyofAdding

Ezetimibeto

StatinMonotherapy.2024

OCCJune;5.A.C.A.Vattimo,

F.A.H.

Fonsecaand

D.C.

Moraiset

al.

CurrentTherapeutic

Research93

(2020)

100595

：1-9.效?

中等強(qiáng)度的他汀類藥物是中國(guó)人群降脂治療的首選策略(I,A)；?

中等強(qiáng)度他汀類藥物治療LDL-C不能達(dá)標(biāo)者，聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑治療(I,A)；?

降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用是當(dāng)前血脂異常干預(yù)策略的趨勢(shì),主要目的是提高血脂達(dá)標(biāo)率,進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn),減少藥物的不良反應(yīng)。也可使用他汀類藥物和(或)膽固醇吸收抑制劑固定復(fù)方制劑進(jìn)一步提高依從性。?中等強(qiáng)度他汀/膽固醇吸收抑制劑固定劑量復(fù)方制劑機(jī)制協(xié)同，可避免高強(qiáng)度他汀不良反應(yīng)

，減少患者“藥片負(fù)擔(dān)”?

對(duì)于使用中等強(qiáng)度他汀類藥物不達(dá)標(biāo)或預(yù)期不達(dá)標(biāo)者，可考慮使用他汀/依折麥布固定劑量復(fù)方制（IIa，

B）?FDC治療可提高患者服藥依從性和連續(xù)性；能提高患者生活質(zhì)量

，緩解患者對(duì)服用多種藥物的心理負(fù)擔(dān)。?FDC廣覆蓋后將帶來(lái)對(duì)ASCVD多重風(fēng)險(xiǎn)因素更加全面的管理和心血管預(yù)后的進(jìn)一步改善，可以減輕全社會(huì)長(zhǎng)期的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?

他汀類藥物聯(lián)合特異性腸道膽固醇吸收抑制劑FDC

可以成為ASCVD超高危風(fēng)險(xiǎn)患者LDL-C達(dá)標(biāo)管理的主要手段?

雙層壓縮片劑制劑工藝可以實(shí)現(xiàn)兩種活性成分有效隔離、減少兩種藥物相互干擾；此外，瑞舒伐他汀依折麥布片中瑞舒伐他汀層因不含堿性賦形劑，可減少胃黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)，而依折麥布層嚴(yán)格控制輔料成分及含量，確保依折麥布穩(wěn)定溶出?中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑：考慮到復(fù)方制劑的優(yōu)勢(shì)優(yōu)先推薦他汀類藥物/依折麥布單片復(fù)方制劑?

其中瑞舒伐他汀/依折麥布復(fù)方制劑降幅達(dá)57.5%中國(guó)血脂管理指南（2023）2中國(guó)血脂管理指南（基層版2024）

3中國(guó)慢性冠脈綜合征患者診斷及管理指南（2024）4單片固定劑量復(fù)方制劑在心血管疾病防控中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)（2023）5FDC：復(fù)方制劑ASCVD：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病LDL-C：低密度脂蛋白1、中國(guó)循環(huán)雜志2024年

5月第

39卷第5期2.

中華心血管病雜志2023

年3

月第

51

卷第

3

期；3、臨床心血管病雜志2024,40(4):249-256

4.

臨床心血管病雜志2024,40(4):249-256；5.

中國(guó)循環(huán)雜志

2023

年

9

月第

38

卷

第

9

期；降膽固醇單片復(fù)方制劑臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2024年)1多項(xiàng)指南共識(shí)推薦：?jiǎn)嗡幉贿_(dá)標(biāo)建議聯(lián)合降脂，優(yōu)先推薦降脂復(fù)方制劑，創(chuàng)新工藝得到認(rèn)可指

南

推

薦與自由聯(lián)合均安全可耐受，發(fā)生嚴(yán)重不良事件人數(shù)更少2一項(xiàng)I期、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、兩項(xiàng)治療、兩周期、兩序列、交叉研究，

評(píng)估健康中國(guó)受試者使用瑞

舒伐他汀譯者麥布復(fù)方制劑與相應(yīng)單藥自由聯(lián)合的生物等效性。目的在于比較FDC與單藥聯(lián)合服用

在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和安全性上的差異2。與10mg瑞舒伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)1中國(guó)III期研究納入瑞舒伐他汀穩(wěn)定日劑量10

mg或其他等效他汀類藥物治療4周血脂控制

不佳的原發(fā)性高膽固醇血癥患者（LDL-C

>100

mg/dL或者＞2.6mmol/L

）

512例

，

隨機(jī)

接受R10（n=152）或E10/R10FDC（n=153）治療8周

，

旨在分析瑞舒伐他汀/依折麥布FDC在他汀類單藥治療后血脂控制不佳患者中的療效和安全性128.9%瑞舒伐他汀10mg（n=152）瑞舒伐他依折麥布片10mg/10mg（n=152）9.9%6.6%3.3%

2.0%任何TEAE任何治療相關(guān)TEAEALT增高AST增高CK增高胃腸道不適*對(duì)照組有1例藥物治療相關(guān)的胃腸道不適，

旨立達(dá)組記錄的胃腸道不適均與藥物治療本身無(wú)關(guān)

TEAE：治療期間出現(xiàn)的不良事件；ALT=谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST=谷草轉(zhuǎn)氨酶；CK=肌酸激酶不良事件特征概述：用藥期間不良事件-安全性人群n(%)旨立達(dá)?（N=66）益適純?

10mg+可定?

10mg聯(lián)合用藥（N=67）發(fā)生任何TEAE的受試者9(13.6)6(9.0)發(fā)生重度TEAE的受試者01(1.5)發(fā)生任何用藥期間SAE的受試者00發(fā)生任何永久終止治療的TEAE的受試者01(1.5)發(fā)生導(dǎo)致終止研究的TEAE的受試者01(1.5)發(fā)生任何特別關(guān)注的TEAD（AESI）的受試者00TEAE：用藥期間不良事件，

SAE：嚴(yán)重不良事件；

AESI：特別關(guān)注的不良事件注：使用NCI-CTCAE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，任何重度TEAE均與仍和3級(jí)TEAE對(duì)應(yīng)N=每組接受的受試者例數(shù)，

n(%)=各類別中至少1起TEAE的受試者例數(shù)和百分比（%）注：如果不良事件發(fā)生在從研究藥物（IMP）

首次給藥（含）至每個(gè)用藥周期后最長(zhǎng)5天（含），則該不良事件被視為用藥期間不良事件瑞舒伐他汀依折麥布片具有良好的安全性和耐受性性

1.

SuQ,etal.Adv

Ther.

2023

Sep

282.Yujing

Dietal.AdvTher.2023

May;40(5):2205-2216.3.3%

3.3%0.7%不良事件發(fā)生率(23.0%安

全2.6%3.3%1.3%%）用法用量明確，易于管理

適合中國(guó)患者的強(qiáng)效降脂方案，臨床使用條