麻醉藥理學(xué) 骨骼肌松弛藥及其拮抗藥

第七章

骨骼肌松弛藥及其拮抗藥教學(xué)大綱要求掌握：肌松藥分類、作用原理、特點，臨床應(yīng)用及原則。琥珀膽堿、羅庫溴銨、維庫溴銨、阿曲庫銨的主要特點熟悉：

肌松藥的影響因素、理想條件了解：

其他肌松藥的藥理作用及藥代學(xué)特點中樞神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)骨骼肌心血管腺體、心

——代表膽堿能神經(jīng)纖維代表去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維

NN-R阻滯藥：神經(jīng)節(jié)阻滯藥NM-R阻滯藥：骨骼肌松弛藥NN-R阻滯藥＝N1-R阻滯藥NM-R阻滯藥＝N2-R阻滯藥肌松藥出現(xiàn)前

深麻醉

呼吸循環(huán)代謝抑制

蘇醒緩慢老年危重病人

Jan23，1942

肌松藥首次臨床應(yīng)用

-Griffth&Johnson-HomeopathicHospital

加拿大蒙特利爾現(xiàn)代麻醉新紀(jì)元

深肌松淺麻醉

高危病人高齡病人復(fù)雜心臟手術(shù)器官移植手術(shù)

CompanyLogo箭毒的發(fā)現(xiàn)1516年意大利傳教士Anghera首先描述了南美印地安人使用箭毒。德國化學(xué)家Boehm根據(jù)箭毒的不同配制和儲存方法,將其分為筒箭毒和葫蘆箭毒。

CompanyLogo肌松藥的發(fā)展歷程筒箭毒堿1942潘庫溴銨1972阿曲庫銨1983維庫溴銨1984杜什庫銨19911992美維庫銨哌庫溴銨1991羅庫溴銨19941995順-阿曲庫銨MurrayMJetal,CritCareMed2002;30(1):142-156.代表芐異喹啉類代表甾體類第一節(jié)概述1、與骨骼肌神經(jīng)肌接頭的運動終板上N2-R選擇性結(jié)合，暫時阻礙神經(jīng)肌接頭處神經(jīng)沖動的正常傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛2、根據(jù)作用機(jī)制可分為：去極化肌松藥(depolarizingmuscularrelaxants),如琥珀膽堿非去極化型(nondepolarizingmuscularrelaxants),如箭毒等按時效分為：超短效；短效；中效；長效按化學(xué)結(jié)構(gòu)：甾類；芐異喹啉類神經(jīng)肌肉接頭模擬圖

接頭前膜組成接頭間隙接頭后膜(一)神經(jīng)-肌肉接頭的結(jié)構(gòu)運動終板的特征：①特化的肌膜，厚，形成許多皺襞③表面存在大量膽堿酯酶②存在大量煙堿型受體，能與ACh特異性結(jié)合AcetylcholineSynthesis&storageMobilizationReleaseAch產(chǎn)生、釋放與合成1．神經(jīng)-肌肉接頭興奮傳遞過程運動神經(jīng)元興奮，末梢去極化接頭前膜Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流囊泡向前膜內(nèi)側(cè)面靠攏、融合、破裂囊泡內(nèi)ACh釋放并與后膜ACh受體結(jié)合后膜Na＋內(nèi)流、K＋外流形成終板電位（end-platepotential，EPP）鄰接肌細(xì)胞膜產(chǎn)生動作電位（AP）N2膽堿能受體RESTINGSTATE:uppergateclosedlowergateopenDEPOLARIZATIONuppergateopenlowergateclosessoonafteruppergateopensN2膽堿能受體NicotinicReceptoratadultNMJAChAlphaAlphaEpsilon/GammaDeltaBetaIonChannelAChInfetal&denervatedreceptors:GammareplacesEpsilonSodiumchannelNa=V=TRestingActiveInactiveSodiumchannelNa=V=TRestingActiveInactiveSodiumchannelNa=V=TRestingActiveInactive二、幾個名詞1、去極化阻滯：藥物與N2-R結(jié)合激動N2-R，產(chǎn)生持續(xù)性去極化，肌肉由興奮轉(zhuǎn)入抑制，且防礙遞質(zhì)（ACh）的作用（受體構(gòu)型改變，離子通道開放）。

表現(xiàn)為有肌束收縮幾個名詞2、脫敏感阻滯：去極化肌松藥與N2-R結(jié)合產(chǎn)生持續(xù)性去極化，受體敏感性下降或D-R復(fù)合物解離減慢，肌松（受體構(gòu)型不變，離子通道不開放）

產(chǎn)生原因：去極化肌松藥用量過大，給藥時間過長，伍用藥物等3、非去極化阻滯：即阻滯藥。藥物與受體結(jié)合不產(chǎn)生效應(yīng)，但防礙遞質(zhì)（ACh）與N2-R結(jié)合（受體構(gòu)型不變，離子通道不開放）幾個名詞4、四個成串刺激(TOF)：2Hz,波寬0.2～0.3ms5、強(qiáng)直刺激：50Hz6、單刺激：1Hz7、ED95（肌松藥等效強(qiáng)度指標(biāo)）：指在N2O、巴比妥類和阿片類藥物平衡麻醉時，肌松藥抑制單刺激肌顫搐95%的藥量肌松藥的藥效動力學(xué)1、不同部位的骨骼肌對肌松藥敏感性不同顏面肌（眼瞼、眼球外肌），喉頸肌，上、下肢呼吸肌（肋間、膈肌），最后松馳最早恢復(fù)2、監(jiān)測：刺激尺神經(jīng)引起的拇內(nèi)收肌的收縮3、NN-R、M-R有作用（分子結(jié)構(gòu)與ACh相似）

非去極化肌松藥：芐異喹啉類：促進(jìn)組胺釋放甾類：抗迷走神經(jīng)作用Typesofblock受體阻斷比例與肌松效果受體安全限理論

PatonWard1967

抑制>78%抽搐反應(yīng)消失>91%冰山理論

WardWard

顫搐反應(yīng)75%強(qiáng)直反應(yīng)50%

100Hz肌松藥的藥代動力學(xué)季銨鹽:口服難吸收，不易通過血-腦屏障分布：細(xì)胞外液，VB＝0.2～0.3L/kg，呈二室模型消除：主要經(jīng)腎排泄（無重吸收）:泮庫溴銨、哌庫溴銨、多庫氯銨（長效藥）主要經(jīng)肝、膽消除:羅庫溴銨、維庫溴銨(40～70%)（中）Hofmann消除：不依賴肝、腎的消除；季銨化合物在堿性介質(zhì)中去掉β位的H，α位C-N斷裂的降解（阿曲庫銨，順式阿曲庫銨）（中）主要經(jīng)假性chE：米庫氯胺（另外可能細(xì)胞攝?。ǘ蹋╃昴憠A（短）T?＝2～4minPharmacologicvariables

Definitions

Onset

0100255075RecoveryIndexTimeto25%recoveryTimeto95%recovery臨床應(yīng)用

用于氣管插管麻醉中肌松的維持用于復(fù)合麻醉用于控制嚴(yán)重驚厥，強(qiáng)直第二節(jié)去極化肌松藥【特點】1、N2-R的激動劑，受體親和力大于Ach，且解離慢，持續(xù)去極化2、首次注射肌松前一般有肌纖維成束收縮3、對強(qiáng)直刺激或TOF肌顫搐不出現(xiàn)衰減，T4:T1＞0.94、對強(qiáng)直刺激后單刺激肌顫搐不出現(xiàn)易化5、為非去極化肌松藥可拮抗，但為抗AChE藥增強(qiáng)6、劑量過大，長時間用藥可出現(xiàn)脫敏感阻滯（Ⅱ相阻滯）,T4:T1≤0.7或≤0.5琥珀膽堿

（succinycholine、司可林）1、兩分子ACh組成，去極化肌松藥，對N2-R親和力＞ACh，持續(xù)去極化2、具有去極化肌松藥的特點:起效快、維持時間短3、被血漿假性chE水解，T?

β＝2～4min，代謝產(chǎn)物

琥珀酰單膽堿肌松作用弱，但作用時間長4、輸注50～100μg/kg·min30～60min可產(chǎn)生快速耐受5、兒童、嬰幼兒相對不敏感，用量要大【不良反應(yīng)及并發(fā)癥】1、Ⅱ相阻滯：劑量過大，假性chE異常，重癥肌無力，電解質(zhì)紊亂，合用普魯卡因、利多卡因、安氟醚、已芴溴銨等2、心血管：激動M-R及NN-R、竇性心動過緩、結(jié)性心律、心室逸搏、心搏驟停，阿托品可預(yù)防3、高血鉀：去極化結(jié)果,產(chǎn)生心律紊亂、心臟停搏4、肌纖維成束收縮5、眼內(nèi)壓升高：眼外肌收縮，脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張6、顱內(nèi)壓升高：時間短暫、已升高時應(yīng)注意7、胃內(nèi)壓升高：反流誤吸8、術(shù)后肌痛：9、惡性高熱：與遺傳有關(guān)，多見與氟烷合用者。下頜不松、高熱、肌僵硬、心律失常、酸中毒、腎衰等(丹曲林)10、類過敏反應(yīng)：組胺釋放，Bp↓，支氣管痙攣等第三節(jié)非去極化肌松藥【特點】1、N2-R的阻滯劑2、肌松前無肌纖維成束收縮3、給予強(qiáng)直刺激或TOF、肌顫搐出現(xiàn)衰減4、對給予強(qiáng)直刺激后單刺激肌顫搐出現(xiàn)易化5、其肌松作用可被ACh抑制藥所拮抗，對去極化肌松藥有一定的拮抗作用【分類】作用時間：短時效：米庫氯銨中時效：維庫、羅庫溴銨、阿曲庫銨長時效：泮庫溴銨、哌庫溴銨、多庫氯銨化構(gòu)：甾類：維庫、羅庫、哌庫溴銨芐異喹啉：順式、阿曲庫銨、多庫、米庫氯銨長時效：泮庫溴銨（pancuronium、本可松）甾類強(qiáng)度是筒箭毒的5倍，ED95為0.07mg/kg無組胺釋放作用抗迷走和CA釋放作用：尤其大劑量，心動過速、心肌缺血者禁用靜脈注射90s即可插管，恢復(fù)指數(shù)為25min主要經(jīng)腎、肝、膽消除，代謝產(chǎn)物3-OH化合物作用較強(qiáng)禁忌癥：高血壓、心動過速、心肌缺血注：恢復(fù)指數(shù)：肌松消退中肌顫搐幅度由25%到75%的時間長時效：多庫氯銨（doxacurinum)芐異喹啉類目前最強(qiáng)的一個肌松藥ED950.03mg/kg主要經(jīng)腎排泄，幾乎不被代謝，腎功能影響無組胺釋放，無心血管不良反應(yīng)，適用于心肌缺血病人中時效：維庫溴銨（vecuronium

）

又名“萬可松、去甲本可松”化構(gòu)與泮庫溴銨相似，甾類，A環(huán)上季銨去甲基，起效增快，作用增強(qiáng)，肝攝取增加無抗迷走和組胺釋放，適用于心肌缺血病人主要在肝消除，梗塞性黃疸及肝硬化病人作用延長腎功能衰竭病人可以使用（有肝代償）肝代謝產(chǎn)物3-OH化合物肌松作用強(qiáng)ED95為0.05mg/kg，起效4～6min，恢復(fù)指數(shù)10～15min與β-阻滯藥、鈣通道阻滯藥合用易引起心動過緩、停搏中時效：阿曲庫銨（Atracurium，卡肌寧、

阿屈可林）芐異喹啉類組胺釋放，大劑量時可致Bp↓HR↑，支氣管痙攣2/3為酯酶代謝，1/3為Hofmann消除，反復(fù)用藥無蓄積酶代謝產(chǎn)物N-甲四氫罌粟堿有CNS興奮作用，使氟烷麻醉變淺ED95為0.2mg/kg，恢復(fù)指數(shù)10～15min適用于：肝腎功能不全、嗜鉻細(xì)胞瘤、體外循環(huán)和門診手術(shù)順式阿曲庫銨阿曲庫銨10個異構(gòu)物之一，強(qiáng)度增加4倍ED95為0.05mg·kg-1恢復(fù)指數(shù)不受給藥總量及方式的影響消除主要通過Hofmann消除組胺釋放減少，主要代謝產(chǎn)物N-甲四氫罌粟堿也減少臨床基本已全面取代阿曲庫銨屬于甾類中時效肌松藥，新近用于臨床肌松作用快，弱，短（強(qiáng)度相當(dāng)于萬可松的1/7，時效為其2/3不釋放組胺，對心血管無明顯影作用肝消除為主，其次為腎消除適用于禁用琥珀膽堿作氣管插管的病例羅庫溴銨（Rocurorium)短時效：米庫氯銨（mivacurium）芐異喹啉類，又稱“美維松”血漿chE代謝，T?

β＝2min，血漿chE異常者（包括肝、腎功能衰竭）影響代謝大劑量可致組胺釋放（與阿曲庫銨相似）ED95為0.08mg/kg，起效3～6min，恢復(fù)指數(shù)6～8min術(shù)后肌張力恢復(fù)快理想肌松藥具備的條件作用機(jī)制為非去極化型肌松作用起效迅速，且很快達(dá)最大效應(yīng)作用消退，神經(jīng)接頭傳遞能迅速恢復(fù)正常消除應(yīng)不依賴于機(jī)體器官，如肝，腎等反復(fù)應(yīng)用無蓄積性和耐受性其代謝產(chǎn)物無肌松作用和不良反應(yīng)有合適的拮抗藥作用強(qiáng)度高，無組胺釋放作用，對心血管系統(tǒng)無不良作用第四節(jié)肌松藥的拮抗藥一、抗chE藥（新斯的明等）二、鉀通道阻滯藥（4-氨基吡啶）阻滯鉀外流，APD延長，Ca2+內(nèi)流增加，Ach釋放↑特異性不高，不良反應(yīng)多目前中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)芍藥也是鉀通道阻滯劑。

環(huán)糊精（Sugammadex，Org25969）一種經(jīng)修飾的γ－環(huán)糊精，合成性環(huán)糊精為基質(zhì)的宿主的分子。呈水溶性，親脂核心和親水外端親脂內(nèi)心環(huán)糊精包裹外來分子形成宿主－外來分子融和復(fù)合物

分子結(jié)構(gòu)的孔徑深度正適合包裹羅庫溴銨的四個疏水甾體環(huán)，羅庫溴銨的正四價氮和Sugammadex的負(fù)價羧基形成靜電反應(yīng)，以1:1形成穩(wěn)定緊密復(fù)合物阻礙甾體類肌松藥神經(jīng)肌接頭處的功能羅庫溴銨特異拮抗藥SugammadexORG25969對氨基甾類肌松藥高度親合力穩(wěn)定復(fù)合物迅速完全拮抗深阻滯獨立于酸堿狀態(tài)不代謝腎排除Mg2+抗菌素?zé)o再阻滯對血壓心率無影響阿曲庫銨米伐庫銨作用不受影響靜脈注射羅庫溴銨0.6靜脈注射羅庫溴銨0.6mg/kg和

ORG25969表：非去極化肌松藥和去極化肌松藥的特點比較非去極化肌松藥去極化肌松藥Ⅰ相Ⅱ相N2－R拮抗激動肌顫無有-強(qiáng)直性衰減有無有強(qiáng)直后易化有無