八年制法文班醫(yī)學免疫學教學講義

上海交通大學醫(yī)學院Shanghai醫(yī)學免疫學教學講義（與第五版教材配套）臨床醫(yī)學專業(yè)八年制法文班免疫學教研室2009年6月前言免疫學是生命科學發(fā)展的前沿領域，是一門生物科學和分子生物學、細胞生物學、遺傳學、神經生物學相互滲透，相互結合的一門新興學科；免疫學又是基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學的主要支撐學科，和疾病的發(fā)生及診治休戚相關，和生物技術的發(fā)展及產業(yè)化緊密相連。免疫學課程包括基礎免疫和臨床免疫兩個部分，基礎免疫學主要論述免疫學的基本概念、免疫器官、組織、細胞和分子；介紹抗原作用下淋巴細胞的激活、分化和效應功能；臨床免疫則著重討論臨床疾病的免疫病理機制。本講義系根據金伯泉主編的《醫(yī)學免疫學》（第五版）教材所編寫，應與教材配套使用。講義僅供教師教學及學生學習參考之用，一切應以教材為準，全面學習、掌握有關內容。本課程教學安排為48學時，其中理論課為36學時；實驗課為12學時。本講義以“講”為基本授課單元，目錄中標題后括號內的阿拉伯數字為教材之章節(jié)，學生應根據每講內容，全面復習、理解相應章節(jié)內容。由于時間倉促，錯誤之處難免，懇請廣大師生指正，以便今后修訂使之日臻完善。參考書目《醫(yī)學免疫學》金伯泉主編，人民衛(wèi)生出版社，2008年?！睹庖邔W》周光炎主譯，人民衛(wèi)生出版社，2002年。譯自RoittIImmunology,6thed.《免疫學原理》周光炎主編，上?？茖W技術出版社，第1版，2007年.《CellularandMolecularImmunology細胞和分子免疫學（影印版）》5thed,AbulK.Abbas,AndrewH.Lichtman,北京大學醫(yī)學出版社2004《KubyImmunology》5thed,RichardA.Goldsby,ThomasJ.Kindt,BarbaraA.Osborne,W.H.FreemanandCompany,NewYork,2006參考網站：moban2/index.htm

目錄緒論（1）------------------------------------------------------------------------1免疫器官和組織（2）-------------------------------------------------------------3抗原（3）-------------------------------------------------------------------------5免疫球蛋白（4）------------------------------------------------------------------9補體系統(tǒng)（5）---------------------------------------------------------------------14細胞因子（6）---------------------------------------------------------------------18白細胞分化抗原和黏附分子（7）--------------------------------------------20主要組織相容性復合體及其編碼分子（8）--------------------------------22B淋巴細胞（9）------------------------------------------------------------------25T淋巴細胞（10）----------------------------------------------------------------29抗原提呈細胞與抗原的處理及提呈（11）---------------------------------34T淋巴細胞介導的免疫應答（12）-------------------------------------------37B淋巴細胞介導的免疫應答（13）-------------------------------------------40固有免疫系統(tǒng)及其應答（14）-------------------------------------------------43免疫耐受（15）-------------------------------------------------------------------50免疫調節(jié)（16）------------------------------------------------------------------53超敏反應（17）------------------------------------------------------------------56免疫學防治（23）---------------------------------------------------------------61免疫學檢測技術的基本原理（22）------------------------------------------65*括號內數字為第五版教材章節(jié)。緒論目的要求：掌握免疫、固有免疫應答、適應性免疫應答的概念掌握免疫系統(tǒng)的基本功能了解不適宜的免疫應答與疾病關系、了解免疫學的應用了解免疫學發(fā)展簡史教學時數：1學時教學內容：一、基本概念免疫(immunity)：指機體免除疫?。▊魅静。┘暗挚苟喾N疾病的功能。免疫系統(tǒng)：機體行使免疫功能的機構，由免疫器官（組織）、免疫細胞和免疫分子組成。其基本功能為：免疫防御功能免疫監(jiān)視功能免疫自身穩(wěn)定免疫應答（immuneresponse）：指免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個過程。固有免疫（innateimmunity）：也稱先天性免疫或非特異性免疫，由固有免疫細胞介導，如單核-巨噬細胞等，藉模式識別受體（pattern-recognitionreceptor,PRR）識別病原體相關分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP），固有免疫細胞活化后吞噬、殺滅病原體；不經歷克隆增殖；特點：先天具有，無免疫記憶，無特異性。適應性免疫(adaptiveimmunity)：亦稱獲得性免疫或特異性免疫。由T、B淋巴細胞介導，通過其表面的抗原受體特異性識別抗原后，T、B淋巴細胞活化、增殖并發(fā)揮免疫效應、清除抗原；須經歷克隆增殖；特點：后天獲得，有特異性、耐受性和記憶性。不適宜的免疫應答可導致免疫性疾病。免疫學及應用：免疫學是研究免疫系統(tǒng)結構及其功能和免疫學技術與醫(yī)學實驗相結合的生物學科學，可應用于（1）傳染病預防（2）疾病治療（3）免疫診斷。二、免疫學發(fā)展簡史經驗免疫學時期*牛痘預防天花科學免疫學時期*克隆選擇學說三、現代免疫學時期。

免疫器官和組織目的要求：掌握免疫系統(tǒng)的組成及基本功能掌握免疫器官、免疫組織的組成及功能熟悉淋巴細胞再循環(huán)的概念及生理意義了解粘膜相關淋巴組織在局部粘膜免疫中的作用教學時數：2學時教學內容：免疫系統(tǒng)是機體執(zhí)行免疫應答、發(fā)揮免疫功能的組織系統(tǒng)，由免疫器官和組織、免疫細胞及免疫分子組成。免疫器官(immuneorgans)又稱淋巴器官，是免疫細胞發(fā)生、分化、發(fā)育、成熟或定居及介導免疫應答的場所，人的免疫器官按其發(fā)生和功能不同分為：一中樞免疫器官(centralimmuneorgans)也稱初級淋巴器官，包括骨髓和胸腺，是免疫細胞發(fā)生、分化、發(fā)育和成熟的場所。骨髓是B細胞分化、成熟及B細胞再次應答的場所，也是各類血細胞和免疫細胞發(fā)生的場所。骨髓的功能。胸腺是T細胞發(fā)育、分化和成熟的場所。胸腺分為皮質和髓質。皮質又分為淺皮質區(qū)和深皮質區(qū)；胸腺提供了T細胞分化、成熟的微環(huán)境；通過胸腺上皮細胞分泌細胞因子、胸腺肽類分子并表達MHC分子等，誘導、促進T細胞的分化、發(fā)育和成熟。胸腺的功能。二外周免疫器官(peripheralimmuneorgans)也稱次級淋巴器官，是成熟T、B細胞定居和啟動初次免疫應答的場所。淋巴結淋巴結表面有被膜，其實質分為皮質區(qū)和髓質區(qū)。淺皮質區(qū)，是成熟B細胞定居的場所，也稱非胸腺依賴區(qū)，區(qū)內含淋巴濾泡（淋巴小節(jié)）、生發(fā)中心（germinalcenter，GC）即次級淋巴濾泡，后者是產生抗體的場所；深皮質區(qū)也稱副皮質區(qū)，是成熟T細胞定居的場所，也稱胸腺依賴區(qū)，該區(qū)內有內皮細胞組成的毛細血管后微靜脈（PCV）也稱高內皮小靜脈（HEV），是淋巴細胞再循環(huán)的通道。髓質區(qū)主要為B細胞和漿細胞，部分T細胞及M。淋巴結的功能。脾脾外層有被膜，脾實質分為白髓和紅髓。白髓內有動脈周圍淋巴鞘（PALA），含大量T細胞，為T細胞區(qū)；脾小節(jié)（淋巴濾泡）為B細胞區(qū)，含大量B細胞。脾內初級濾泡，受抗原刺激后形成生發(fā)中心（次級濾泡）。紅髓由脾索和脾血竇組成。脾索內含B細胞、漿細胞和M及DC。白髓、紅髓交界處為邊緣區(qū)，內含T、B細胞和M；邊緣竇是淋巴細胞由血液進入淋巴組織的重要通道。脾臟的功能。粘膜相關淋巴組織粘膜相關淋巴組織（mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT）指廣泛分布于呼吸道、泌尿道及消化道等粘膜組織中的彌散性淋巴組織和淋巴小節(jié)（如扁桃體、腸集合淋巴結和闌尾等）。包括腸、鼻、支氣管相關淋巴組織，亦被稱為粘膜免疫系統(tǒng)。MALT是人體重要的防御屏障，也是發(fā)生局部特異性免疫應答的主要部位。MALT內含微褶細胞（M細胞），為一抗原轉運細胞；上皮內淋巴細胞（IEL），在粘膜免疫中起重要作用。MALT產生大量分泌型IgA（sIgA），在粘膜局部免疫應答中起重要作用。三淋巴細胞再循環(huán)和歸巢成熟淋巴細胞趨向性遷移并定居于外周免疫器官的特定區(qū)域稱為淋巴細胞歸巢。淋巴細胞在血液、淋巴液、淋巴器官或組織間反復循環(huán)的過程稱為淋巴細胞再循環(huán)，參與再循環(huán)的主要是T細胞（占80%以上）。淋巴細胞再循環(huán)的生理意義：全身各處補充新的淋巴細胞，及時接觸抗原和APC，介導免疫應答、增強機體免疫功能。

抗原目的要求：1．掌握抗原、抗原表位、半抗原、免疫原性、抗原性的概念2．掌握TD抗原和TI抗原的概念及其區(qū)別；T細胞表位和B細胞表位的區(qū)別3．熟悉影響抗原誘導免疫應答的因素4．熟悉特異性反應和交叉反應的概念；5．了解超抗原的概念6．了解佐劑和絲裂原的概念及作用機制教學時數：2學時教學內容：一、概念（一）抗原（antigen，Ag）：是指能與BCR或TCR結合、促使其增殖、分化，產生抗體或致敏淋巴細胞，并與之結合、進而發(fā)揮免疫效應的物質?？乖膬芍靥匦裕好庖咴?immunogenicity)：刺激機體產生免疫應答，誘導產生抗體或致敏淋巴細胞的能力。抗原性(antigenicity)：與其所誘導產生的抗體或致敏淋巴細胞特異性結合的能力。同時具有免疫原性和抗原性的物質稱免疫原（immunogen）或完全抗原。僅具備抗原性的物質，稱為半抗原（hapten），或不完全抗原。（二）半抗原與載體（carrier）交聯或結合可稱為完全抗原。二、抗原的異物性與特異性（一）異物性抗原免疫原性的本質是異物性，是抗原的重要性質。抗原與機體之間的親緣關系越遠，組織結構差異越大，異物性越強，其免疫原性就越強。自身物質在一定情況下也具有免疫原性。（二）特異性抗原的特異性是指刺激機體產生免疫應答及其與應答產物發(fā)生反應所顯示的專一性，由抗原分子中的抗原表位所決定。1．抗原表位（epitope）：又稱抗原決定簇(antigenicdeterminant)，是抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學基團，它是與TCR、BCR或抗體特異性結合的基本結構單位。2．抗原表位的類型（1）構象表位與順序表位：前者指短肽或多糖殘基在空間上形成的特定的構象，也稱非線性表位；后者又稱線性表位，由連續(xù)性線性排列的短肽構成。（2）B細胞表位與T細胞表位：B細胞受體（BCR）或抗體識別的抗原表位可為構象性或線性表位；T細胞識別的抗原表位為線性表位。T細胞表位與B細胞表位的特性比較T細胞表位B細胞表位識別表位受體TCRBCRMHC分子參與必需無需表位性質主要是線性短肽天然的多肽、多糖、脂多糖、有機化合物表位大小8～12個氨基酸（CD8+T細胞）12～17個氨基酸（CD4+T細胞）5～17個氨基酸、或5～7個單糖、核苷酸表位類型線性表位構象表位或線性表位表位位置抗原分子任意部位抗原分子表面3．表位-載體作用：B細胞應答產生抗體需要Th細胞的輔助。半抗原為簡單分子，只能提供B細胞表位；載體則提供Th細胞識別的T細胞表位。4．抗原結合價：指抗原分子中能與抗體結合的抗原表位的總數。5．共同抗原表位和交叉反應不同抗原之間含有的相同或相似抗原表位稱為共同抗原表位。抗體或致敏淋巴細胞對具有相同或相似表位的不同抗原的反應，稱為交叉反應（cross-reaction）。三、影響抗原誘導免疫應答的因素（一）抗原分子的理化性質：1．化學性質：蛋白質（包括糖蛋白、脂蛋白）、復雜多糖、脂多糖都具有免疫原性。脂類和細胞核成分如DNA、組蛋白等免疫原性微弱。2．分子量大?。嚎乖肿恿恳话?gt;10kD，而且分子量越大，含有的抗原表位越多，結構越復雜，故免疫原性越強。大于100kD為強抗原，小于10kD的為弱免疫原，甚至無免疫原性。3．結構的復雜性：結構越復雜，免疫原性越強。某些分子量很大但結構簡單的分子，如明膠，則免疫原性很弱。4．分子構象：抗原分子構象發(fā)生改變，可以影響其抗原特異性甚至免疫原性。此因素主要影響B(tài)細胞免疫。5．易接近性：抗原表位被淋巴細胞抗原受體所能接近的程度。抗原分子中氨基酸殘基所處位置及間距不同，其與淋巴細胞抗原受體之間的可接近性不同，免疫原性也不同。6．物理狀態(tài)：聚合狀態(tài)和顆粒性抗原的免疫原性較強。（二）宿主方面的因素：1.遺傳因素：不同的個體可因遺傳背景不同而對同一抗原產生強弱不同的應答。影響機體免疫應答的最重要的遺傳因素是主要組織相容性復合體（MHC）。2.年齡、性別與健康狀態(tài)：（三）抗原進入機體的方式：抗原的劑量、進入機體的途徑、免疫的次均影響機體對抗原的免疫應答。佐劑的使用。四、抗原的種類（一）根據誘生抗體是否需要Th細胞參與分類（TI抗原）。1.胸腺依賴性抗原（TD抗原）：刺激B細胞產生抗體時依賴于T細胞的輔助。絕大多數是蛋白質。2.胸腺非依賴性抗原（TI抗原）：刺激機體產生抗體時無需T細胞的輔助?？煞譃槎悾海?）TI-1抗原：能誘導成熟和不成熟B細胞應答，例如細菌脂多糖等。（2）TI-2抗原：只能刺激成熟B細胞。許多細菌，例如肺炎球菌莢膜多糖等。這類抗原誘發(fā)的體液免疫是抵抗具有莢膜的細菌的主要機制。（二）根據抗原與機體的親緣關系分類1．異嗜性抗原(heterophilicantigen)：一類存在于不同物種中的共同抗原，又名Forssman抗原。2．異種抗原（xenogenicantigen）：來自另一物種的抗原性物質。例如微生物抗原，動物抗血清（對于人）以及異種器官移植物等。3．同種異型抗原(allogeneicantigen)：同一物種不同個體間存在的抗原。例如不同人體的紅細胞ABO抗原，MHC抗原。4．自身抗原(autoantigen)：可誘導特異性免疫應答的自身成分。例如晶狀體抗原等。5．獨特型抗原(idiotypicantigen)：TCR、BCR或Ab的V區(qū)所具有的獨特的氨基酸順序和空間構型?？烧T導自體產生相應的特異性抗體。獨特型抗原和抗獨特型抗體構成網絡，調節(jié)免疫應答。（三）根據抗原是否在抗原提呈細胞內合成分類1．內源性抗原（endogenousantigen）：在提呈抗原細胞（APC）內新合成的抗原。2．外源性抗原（exogenousantigen）：并非由APC合成，來源于APC外的抗原。五、非特異性免疫刺激劑（一）超抗原(superantigen，SAg)1．定義：某些以極低濃度即可激活2～20%T細胞克隆，產生極強免疫應答的蛋白質稱為超抗原。它一端直接與TCR的Vβ鏈CDR3外側區(qū)域結合，另一端和MHCⅡ類分子的非抗原結合部位結合，以完整蛋白的形式非特異性激活T細胞。2．超抗原的特點：（1）激活CD4+T細胞。（2）無須APC細胞加工。（3）無MHC限制性。（4）多克隆、非特異性激活具有特定TCRVβ的T細胞。超抗原分為外源性超抗原和內源性超抗原。（二）佐劑（adjuvant）預先或與抗原同時注入體內，可增強機體對抗原的免疫應答或改變免疫應答類型的非特異性免疫增強性物質。1．常用的佐劑：明礬、弗氏佐劑（又分為完全與不完全2種）等。2．佐劑的作用機制：（1）改變抗原物理性狀；（2）刺激單核-巨噬細胞系統(tǒng)，增強其加工提呈抗原能力；（3）刺激淋巴細胞增殖和分化。（三）絲裂原（mitogen）亦稱有絲分裂原，通過與淋巴細胞表面的相應受體結合，可刺激某一類淋巴細胞的全部克隆活化，轉化為淋巴母細胞和發(fā)生有絲分裂。常用的絲裂原有PHA、ConA、PWM、LPS和SPA。

免疫球蛋白目的要求：1．掌握抗體、免疫球蛋白和單克隆抗體概念2．掌握免疫球蛋白的基本結構和抗體特異性的結構基礎3．掌握免疫球蛋白的功能4．熟悉免疫球蛋白水解片段的結構及功能5．熟悉五種免疫球蛋白的特性6．了解免疫球蛋白的的輔助成分和異質性教學時數：2學時教學內容：抗體（antibody,Ab）是B細胞接受抗原刺激后增殖分化為漿細胞所產生的糖蛋白，主要存在于血清等體液中，通過與相應抗原特異性結合，發(fā)揮體液免疫功能。免疫球蛋白（Immunoglobulin,Ig）是具有抗體活性或化學結構與抗體相似的球蛋白?？煞譃榉置谛秃湍ば蛢煞N，前者主要存在于血清等體液中，如Ab；后者稱膜型免疫球蛋白（membraneIg，mIg），是B細胞膜上的抗原受體。一、免疫球蛋白的結構（一）基本結構天然免疫球蛋白分子是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈通過鏈間二硫鍵連接而成，這種四鏈結構為Ig分子的單體，是構成Ig分子的基本單位。1．重鏈和輕鏈（heavychainandlightchain,H鏈和L鏈）(1)重鏈：分子量約為50～75kD，由450～550個氨基酸殘基組成。類：根據H鏈恒定區(qū)氨基酸組成和排列順序不同（即抗原性不同），H鏈可分為γ、α、μ、δ和ε五類，相應的Ig分別被命名為IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。亞類：同一類Ig根據其鉸鏈區(qū)氨基酸組成、H鏈二硫鍵的數目和位置的差別，又可分為不同的亞類。IgG可分為IgG1～IgG4四個亞類，IgA可分為IgA1和IgA2二個亞類。(2)輕鏈：分子量約為25kD，由214個氨基酸殘基組成。型：根據L鏈恒定區(qū)氨基酸序列及抗原性不同可分為κ型和λ型，相應的Ig分別被命名為κ型和λ型。五類Ig中每類Ig都可以有κ型和λ型。根據λ鏈恒定區(qū)氨基酸序列的差異，λ鏈可分為λ1～λ4四種亞型。2．可變區(qū)和恒定區(qū)（variableregionandconstantregion,V區(qū)和C區(qū)）H鏈和L鏈近N端約110個氨基酸序列變化較大的區(qū)域，稱為V區(qū)。H鏈和L鏈的V區(qū)分別稱為VH和VL。而靠近C端氨基酸序列相對穩(wěn)定的區(qū)域，稱為C區(qū)。高變區(qū)（hypervariableregion，HVR）：VH和VL中各有3個區(qū)域的氨基酸組成和排列順序高度可變，這些區(qū)域稱為高變區(qū)。VH和VL的6個高變區(qū)共同組成Ig的抗原結合部位（antigen-bindingsite,ABS）。HVR是抗體和抗原表位互補結合的關鍵部位，所以又稱為互補決定區(qū)（complementarity-determiningregion,CDR）。CDR決定抗體的特異性。H鏈和L鏈的C區(qū)分別稱為CH和CL，它是Ig分類和分型的依據，也是制備第二抗體的抗原基礎。不同類IgH鏈CH長度不一。3．鉸鏈區(qū)（hingeregion）鉸鏈區(qū)位于CH1和CH2之間，富含脯氨酸，使Ig伸曲自如，便于抗體分子與抗原表位結合。鉸鏈區(qū)容易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。4．結構域（domain）Ig分子的每條肽鏈可折疊成幾個球形的結構域，其結構特征相似，均由約110個氨基酸組成，氨基酸的序列具有相似性和同源性，是Ig發(fā)揮各種功能的基本單位，又稱為功能區(qū)。免疫球蛋白的功能區(qū)中肽鏈具有特殊的折疊方式（“β桶狀”結構），這種折疊方式稱為免疫球蛋白折疊。L鏈有VL和CL兩個功能區(qū)；H鏈有1個VH功能區(qū)，IgG、IgA和IgD的H鏈各有3個CH功能區(qū)，IgM和IgE的H鏈則各有4個CH功能區(qū)。（二）免疫球蛋白的其他成分1．J鏈（joiningchain）J鏈是漿細胞分泌的一條多肽鏈，富含半胱氨酸，主要功能是將單體Ig分子連接為二聚體或多聚體，如參與IgA二聚體和IgM五聚體的連接。2．分泌片（secretorypiece,SP）分泌片又稱為分泌成分（secretorycomponent,SC），是分泌型IgA分子上的一個輔助成分，由黏膜上皮細胞合成和分泌的一種含糖的肽鏈，具有保護分泌型IgA免遭水解酶降解的作用，并介導IgA的轉運。（三）免疫球蛋白的水解片段1．木瓜蛋白酶水解片段木瓜蛋白酶（papain）水解IgG得到三個片段：①兩個相同的部分即抗原結合片段（fragmentantigenbinding,Fab）②一個可結晶片段（fragmentcrystalizable,Fc）。2．胃蛋白酶水解片段胃蛋白酶（pepsin）水解IgG產生一個具有雙價抗體活性的F(ab’)2段和若干無活性的小分子片段（pFc’）。二、免疫球蛋白的異質性各種Ig因其結構差異，呈現明顯的異質性。（一）Ig的類型（二）Ig的多樣性（三）Ig的血清型Ig本身又可作為一種抗原，能激發(fā)機體產生特異性免疫應答。Ig有三類不同抗原表位：1．同種型（isotype）：同一種屬所有個體的Ig所共有的抗原表位，存在于Ig的C區(qū)，為種屬型標志?？梢栽诓煌N屬的機體中產生抗同種型抗體。2．同種異型（allotype）：同一種屬不同個體之間Ig具有的不同抗原特異性表位，主要存在于Ig的C區(qū)，為個體型標志?？梢栽诓煌瑐€體中產生抗同種異型抗體。3．獨特型（idiotype,Id）：指同一個體中各種不同的Ig所特有的抗原表位，存在于Ig的V區(qū)。Id可以在機體內刺激產生抗獨特型抗體。三、免疫球蛋白的功能（一）IgV區(qū)功能1.識別并特異性結合抗原：特異性識別和結合抗原是Ig的基本功能。Ig結合抗原表位的個數稱為抗原結合價，單體Ig為雙價，分泌型IgA為4價，五聚體IgM理論上為10價，但實際一般為5價。2.中和作用：抗體與細菌抗原或病毒結合后，具有中和毒素、阻斷病原微生物入侵和清除病原微生物等免疫防御功能。（二）IgC區(qū)功能1.激活補體抗體（IgG1、IgG2、IgG3和IgM）與抗原結合后，可通過經典途徑激活補體系統(tǒng)，產生多種效應功能；聚合的IgA、IgE和IgG4可通過旁路途徑激活補體系統(tǒng)。2.結合Fc段受體IgA、IgE和IgG的Fc段可與多種細胞表面的相應Fc受體結合，產生一系列生物學功能。（1）調理作用（opsonization）IgG的Fc段與巨噬細胞、中性粒細胞表面的IgGFc受體結合，促進吞噬細胞對抗原的吞噬。（2）抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC）具有殺傷活性的細胞通過其表面表達的Fc受體識別包被于靶抗原（細菌或腫瘤細胞）上的抗體的Fc段，通過釋放介質直接殺傷靶細胞。NK細胞是介導ADCC的主要細胞。（3）介導I型超敏反應IgE的Fc段與嗜堿性粒細胞、肥大細胞表面IgEFc受體結合，參與I型超敏反應的發(fā)生。3.穿過胎盤和黏膜在人類，IgG是惟一能通過胎盤到達胎兒體內的免疫球蛋白，從而形成嬰兒的天然免疫；IgA可通過呼吸道和消化道粘膜，是局部免疫的重要因素。四、五類免疫球蛋白的特性和功能（一）IgG重鏈為γ鏈，血清中以單體形式存在，占血清Ig總量的75～80%，半壽期20～23天。人IgG有4個亞類：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，是再次免疫應答產生的、體內主要的抗感染抗體。能通過胎盤，可激活補體，通過Fc受體結合細胞發(fā)揮ADCC和調理作用。IgG與SPA結合的特性可用于抗體純化及免疫診斷。（二）IgM重鏈為μ鏈，血清中以五聚體形式存在，五個單體通過J鏈和二硫鍵聯接而成，是分子量最大的Ig，故又稱為巨球蛋白（macroglobulin）。IgM無鉸鏈區(qū)。IgM占血清Ig的5～10%左右，半壽期10天。也是體內主要的抗感染抗體，感染早期首先出現的抗體是IgM，IgM激活補體的能力遠遠大于IgG。IgM也是B細胞表面抗原受體的主要成分。（三）IgA重鏈為α鏈，血清中以單體形式存在，分泌液中以二聚體形式存在，稱分泌型IgA（secretoryIgA,SIgA）。SIgA由兩個單體、一個J鏈和一個分泌片組成。血清中IgA占血清Ig總量的10～15%，半壽期為6天。SIgA可通過黏膜，主要存在于唾液、淚液、乳汁（尤其是初乳）及呼吸道、消化道、泌尿道的分泌液中和黏膜表面，在機體黏膜局部抗感染免疫中發(fā)揮重要作用。（四）IgE重鏈為ε鏈，在血清中以單體形式存在。IgE無鉸鏈區(qū)。血清中含量極微，半壽期2.5天。IgE與肥大細胞、嗜堿性粒細胞極易結合，主要參與I型超敏反應及抗某些寄生蟲感染。（五）IgD重鏈為δ鏈，分子形式為單體。IgD在血清中含量很低，半壽期3天。對IgD的生物學功能了解甚少，可能和某些超敏反應、自身免疫疾病有關，尚未證實IgD有抗感染作用。和IgM一樣，IgD是B細胞表面抗原受體的成分，現認為IgD和B細胞的分化、成熟有關。五、人工制備抗體一個B細胞克隆識別其特異性抗原表位而被激活后，只產生一種特異性抗體。1.多克隆抗體（polyclonalantibody）:天然抗原往往具有多種表位，刺激機體產生的抗體中包含針對多種不同抗原表位的Ig，系由多個B細胞克隆產生的抗體混合物，故稱為多克隆抗體。多克隆抗體來源廣泛但特異性不高。2.單克隆抗體（monoclonalantibodies,mAb）:由一個B細胞克隆產生的識別單一抗原表位的同源抗體，稱為單克隆抗體。mAb一般通過雜交瘤技術制備，具有結構高度均一、抗原結合部位和同種型相同、純度高、特異性強和效價高等特點。

補體系統(tǒng)目的要求：1．掌握補體的概念、基本組成及命名2．掌握補體的生物學功能3．熟悉補體的三條激活途徑4．熟悉MAC的組成5．了解補體激活的調節(jié)機制6．了解補體與疾病的關系教學時數：2學時教學內容：一、概述補體（complement，C）：是廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面，具有精密調控機制的蛋白質反應系統(tǒng)。由補體固有成分、補體調節(jié)蛋白和補體受體30余種組分組成，發(fā)揮抗微生物免疫防御、免疫調節(jié)及免疫效應等作用。（一）組成1.固有成分：(1)經典途徑：C1q、C1r、C1s、C4、C2(2)甘露聚糖結合凝集素途徑：甘露聚糖結合凝集素（MBL）、MBL相關的絲氨酸蛋白酶（MASP）(3)旁路途徑：B因子、D因子和P因子(4)共同成分：C3、C5、C6、C7、C8、C92.調節(jié)蛋白3.補體受體（二）命名（三）生物合成二、補體激活（一）經典途徑1.參與成分：包括C1（C1q、C1r、C1s）、C4、C2、C3。2.激活物激活物為AgAb免疫復合物（IC），Ab為IgM、IgG1、IgG2或IgG3。每個C1須同時與兩個以上Ig分子的Fc段結合。3.活化過程（1）抗原抗體結合后，抗體構型改變，暴露Fc段中補體結合部位，C1q可主動識別其補體結合位點，啟動經典途徑。當一分子C1q中兩個以上的球形頭部與免疫復合物（IC）中IgM或IgGFc段結合后，C1q的構象發(fā)生改變，C1r活化，并激活C1s的絲氨酸蛋白酶活性；（2）C1s依次裂解C4、C2，產生C4b+C4a和C2a+C2b，C2a與C4b結合成C4b2a復合物（C3轉化酶）（3）C3轉化酶將C3裂解成C3b+C3a，C3b與C4b2a結合形成C4b2a3b復合物（二）旁路途徑1.參與成分：C3、B因子、D因子和P因子。2.激活物：某些細菌、內毒素、酵母多糖等以及凝集的IgA和IgG4等，上述物質實際上是為補體激活提供保護性環(huán)境和接觸表面。3.活化過程：各種因素產生的C3b結合于激活物表面，再與B因子結合產生C3bB，在D因子作用下產生C3bBb（旁路C3轉化酶）。C3bBb與多份C3b結合形成C3bBb3b（旁路C5轉化酶），后者裂解C5，引起共同的末端效應。旁路途徑可以識別自己與非己，具有放大效應。（三）MBL途徑1.參與成分：包括MBL、MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3。2.激活物：含N氨基半乳糖或甘露糖基的病原體。3.活化過程：MBL識別和結合細菌N氨基半乳糖或甘露糖基等糖結構后，通過構象改變激活與之相連的MASP。MASP-2具有類似活化的C1s的活性，可水解C4和C2，產生經典途徑C3轉化酶C4b2a，其后反應過程同經典途徑。MASP-1直接裂解C3生成C3b，形成旁路途徑C3轉化酶（四）補體活化的共同終末過程三條途徑產生的C5轉化酶，均可裂解C5，引發(fā)共同終末效應。C5轉化酶作用于C5，產生C5b和C5a，C5b結合在細胞表面，依次與C6、C7結合形成C5b67復合物，插入細胞膜中，再與C8結合形成C5b678，后者可牢固附著于細胞表面。C5b678再與多分子C9結合C5b6789n，即MAC（攻膜復合物），導致細胞崩解。（五）三條補體激活途徑的特點及比較1.經典途徑（1）激活物是免疫復合物（IC）。（2）C3轉化酶和C5轉化酶分別是C4b2a和C4b2（3）在感染后期或再次感染中發(fā)揮作用。2.旁路途徑（1）激活物是細菌、真菌或病毒感染細胞。（2）C3轉化酶和C5轉化酶分別是C3bBb和C3bBb3b。（3）存在正反饋放大環(huán)。（4）在感染早期或初次感染中發(fā)揮作用。3.凝集素途徑（1）激活物是病原體表面的N氨基半乳糖或甘露糖。（2）C3轉化酶和C5轉化酶分別是C4b2a和C4b2（3）對經典途徑和旁路途徑具有交叉促進作用。（4）在感染早期發(fā)揮作用。三、補體活化的調節(jié)（一）調控經典途徑C3轉化酶和C5轉化酶1.C1抑制物（C1INH）可抑制C1r/C1s和MASP活性，使之不能裂解C4和C2，阻斷C4b2a形成2.補體受體1（CR1）（CD35）與C4b結合，阻斷其與C2結合，抑制C4b2a形成。還可促進I因子對C4b的裂3.C4結合蛋白（C4bp）可抑制C2與C4b結合，阻斷C4b2a形成，或使其滅活；C4bp還可促進I因子對C4b的裂4.衰變加速因子（DAF）（CD55）抑制C4b2a形成，或分解已經形成的C4b25.膜輔助蛋白（MCP）（CD46）可促進I因子對C3b的裂解。6.I因子I因子可將C4b裂解為C4c和C4d，抑制C4b2a活性或阻斷C4b2a（二）調控旁路途徑C3轉化酶和C5轉化酶I因子、H因子、CR1、DAF和MCP均具有負調節(jié)作用，抑制C3bBb的組裝或促進其降解。而P因子可穩(wěn)定C3bBb，加強C3bBb對C3的裂解而具有正調節(jié)作用。（三）針對MAC的調節(jié)1.膜反應性溶解抑制物（MIRL）：即CD59，可阻止MAC組裝。2.同源限制因子（HRF）：也稱C8結合蛋白（C8bp），抑制MAC組裝、并可抑制其對靶細胞的溶解作用。3.S蛋白：又稱玻連蛋白，阻礙C5b67復合物與靶細胞膜結合而抑制MAC形成。4.群集素：抑制MAC組裝，并促進MAC從細胞膜解離。四、補體的生物學意義（一）補體的生物學功能1.溶菌、溶解病毒和細胞的細胞毒作用MAC介導靶細胞及某些細菌、病毒裂解，參與宿主抗細菌和抗病毒防御機制。2.調理作用補體片段C3b、C4b、iC3b附著于細菌或其他顆粒物質表面，再與吞噬細胞表面的CR1結合，可促進吞噬細胞的吞噬作用。3.免疫黏附免疫復合物（IC）經經典途徑激活補體產生的C3b與IC共價結合，再與紅細胞或血小板表面的相應受體如CR1結合而黏附于其上，使得IC隨血循環(huán)到達肝臟和脾，在這里被吞噬細胞吞噬而清除。此效應是機體清除循環(huán)IC的重要機制。4.炎癥介質作用（1）C3a和C5a片段通過與肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的相應受體結合，誘導它們脫顆粒，釋放組胺之類的炎癥介質；（2）C5a能吸引中性粒細胞到達炎癥反應部位，并刺激其產生血管活性物質。（二）補體的病理生理學意義1.機體抗感染免疫的主要機制在抗感染防御機制中，補體是連接固有免疫和適應性免疫的橋梁。補體激活的旁路途徑和MBL途徑在固有免疫的早期抗感染過程中發(fā)揮重要作用，經典途徑將非特異的補體與特異的適應性免疫相連接，成為體液免疫應答的重要效應機制。2.參與適應性免疫應答（1）補體的調理作用可促進APC攝取和提呈抗原，啟動適應性免疫。（2）C3d、CR2可促進B細胞活化。（3）CD55、CD46和CD59參與T細胞活化。（4）誘導和維持記憶性B細胞。（5）補體可抑制IC形成，促進IC的解離及清除。3.補體系統(tǒng)與其它級聯反應系統(tǒng)的相互作用五、補體與疾病的關系（一）遺傳性補體缺損相關的疾?。ǘ┭a體與感染性疾?。ㄈ┭a體與炎癥性疾病（四）補體與異種器官移植

細胞因子目的要求：掌握細胞因子的基本概念掌握細胞因子的主要特性熟悉細胞因子的分類和生物學活性了解細胞因子的臨床應用教學時數：2學時教學內容：一、基本概念細胞因子：是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細胞所產生的地分子量可溶性蛋白質，為生物信息分子，具有調節(jié)固有免疫和適應性免疫應答，促進造血，以及刺激細胞活化、增殖和分化等功能。（一）細胞因子的共同特點多為小分子多肽在較低濃度下即有生物學活性通過結合細胞表面高親和力受體發(fā)揮生物學效應。大多以旁分泌、自分泌的形式，少數以內分泌的形式發(fā)揮作用。其分泌是一個短時自限的過程。多效性：一種細胞細胞因子可作用于多種靶細胞，產生多種生物學效應。重疊性：幾種不同的細胞因子可作用于同一種靶細胞，產生相同或相似的生物學效應。協同性：一種細胞因子強化另一種細胞因子的功能拮抗性：一種細胞因子抑制其它細胞因子的功能（二）細胞因子的分類：可分為6類1．白細胞介素：已報道有IL-1～352．干擾素：可分為IFN-、和3．腫瘤壞死因子超家族：已發(fā)現19個成員，如TNF、TNF、LTa等。4．集落刺激因子：包括粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、紅細胞生成素（EPO）、干細胞生長因子（SCF）、血小板生成素（TPO）等。5．趨化性細胞因子：為8~12KD的小分子肽，可分為CXC、CC、C、CX3C四個亞家族。主要作用是招募血液中的單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等進入感染發(fā)生的部位，參與免疫應答、免疫調節(jié)、炎癥反應及各種病理生理活動。6．其他細胞因子：包括轉化生長因子b（TGF-β）、表皮細胞生長因子、血管內皮細胞生長因子、成纖維細胞生長因子、神經生長因子、血小板衍生的生長因子等。（三）細胞因子的生物學活性1．調節(jié)固有免疫應答。2．調節(jié)適應性免疫應答。3．刺激造血：EPO、GM-CSF、G-CSF、M-CSF等?？辜毦饔茫篒L-1、TNFa、IL-6、IL-8、IL-12等。2．抗病毒作用：IFN-a、IFN-b等。3．介導和調節(jié)特異性免疫應答：IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ、TGF-β等。4．促進血管的生成：CXC趨化性細胞因子和成纖維細胞生長因子。5．刺激造血。（四）細胞因子受體大多數細胞因子的作用依賴于其靶細胞某些基因的轉錄。細胞因子通過與其靶細胞表面的受體結合，啟動靶細胞內一系列復雜的分子間相互作用，最終啟動某些基因的轉錄。已知的細胞因子受體多是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。1．根據細胞因子受體的結構可將其分為多個家族（1）免疫球蛋白超家族(Igsuperfamily,IgSF)受體（2）Ⅰ型細胞因子受體家族：又稱造血因子受體家族（3）Ⅱ型細胞因子受體家族：又稱干擾素受體家族（4）腫瘤壞死因子受體超家族（5）趨化性細胞因子受體家族2．可溶性細胞因子受體許多細胞因子的受體除跨膜蛋白形式外，還存在著分泌游離的形式，即可溶性細胞因子受體?？勺鳛榧毎蜃拥倪\載體，也可與相應的膜受體競爭配體而起抑制作用。可溶性細胞因子受體與某些疾病發(fā)生有關。3．細胞因子受體拮抗劑一些細胞因子的受體存在天然拮抗劑，如IL-1Rα。（五）細胞因子與臨床

白細胞分化抗原和黏附分子目的要求：1．掌握白細胞分化抗原和粘附分子的基本概念2．熟悉白細胞分化抗原的命名3．熟悉粘附分子的分類及常見功能4．了解CD分子的臨床應用教學時數：2學時教學內容：一、人白細胞分化抗原（一）人白細胞分化抗原的概念白細胞分化抗原：是指血細胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階段及細胞活化過程中出現或消失的細胞表面標記分子。它們大多是穿膜的蛋白或糖蛋白，具有重要的生理功能。在免疫應答過程中，它們參與抗原的識別，細胞間相互作用，細胞的活化、增殖、分化和效應。CD的概念：應用以單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法，可將分化抗原歸為分化群（clusterofdifferentiation），簡稱為CD。分化抗原以CD加序號命名。目前CD的序號已從CD1命名至CD350，大致可劃分為14個組。（二）人白細胞分化抗原的功能二、粘附分子（一）基本概念粘附分子：是眾多介導細胞間或細胞與細胞外基質間互相接觸和結合的分子的統(tǒng)稱。粘附分子以配體-受體配對的方式發(fā)揮作用，導致細胞與細胞間、細胞與基質間或細胞-基質-細胞之間的粘附，并參與細胞間的識別、細胞的活化和信號轉導、細胞的增殖與分化、細胞的伸展與移動，是免疫應答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉移、創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過程的分子基礎。粘附分子的分類：目前按粘附分子的結構特點，將其分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白樣血管地址素、鈣粘素家族以及一些未歸類的粘附分子。（1）整合素家族：在體內分布廣泛，主要介導細胞與細胞外基質的粘附，使細胞得以附著而成整體?；窘Y構為、鏈經共價鍵連接組成的異二聚體。整合素家族至少有17種亞單位和8種亞單位，根據亞單位可將其分為個組（）。（2）選擇素家族：共有L-選擇素、P-選擇素、E-選擇素三個成員。均為單鏈穿膜糖蛋白，其細胞膜外部分通常含有三個結構域，即C型凝集素結構域、表皮生長因子結構域和補體調節(jié)蛋白結構域，C型凝集素結構域是結合配體的部位，配體主要是一些寡糖基團。選擇素在白細胞與內皮細胞黏附、炎癥發(fā)生、淋巴細胞歸巢中發(fā)揮重要作用。（二）粘附分子的常見功能免疫細胞識別中的輔助受體和協同刺激分子。CD4-MHCII、CD8-MHCI、CD28-B7炎癥過程中白細胞與血管內皮細胞粘附。淋巴細胞歸巢（三）CD分子和粘附分子的臨床應用舉例闡明發(fā)病機制在疾病診斷中的應用在疾病預防和治療中的應用

主要組織相容性復合體及其編碼分子目的要求掌握MHC、MHC分子、HLA基因（復合體）和HLA分子的概念掌握HLA基因結構及其多基因特性掌握經典的MHCⅠ類分子、Ⅱ類分子結構、分布及其生物學功能熟悉MHC的遺傳特點、基因多態(tài)性的概念及其生物學意義熟悉MHC-肽相互作用的分子基礎及特點了解HLA與臨床醫(yī)學了解免疫功能相關基因了解小鼠H-2基因復合體教學時數2學時教學內容：主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)是一組緊密連鎖的基因群，其編碼的產物稱MHC分子，生物學功能是提呈抗原肽，調控免疫應答，在特異性免疫應答中起重要作用。小鼠MHC稱為H-2基因（復合體）；人的MHC稱為HLA基因（復合體），其產物稱為HLA分子或HLA抗原。MHC結構及其多基因特性MHC由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因和多種免疫功能相關基因組成，具有多基因特性。經典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因H-2復合體H-2位于小鼠第17號染色體。Ⅰ類基因包括K、D、L三個基因座位；Ⅱ類基因包括Ab、Aa、Eb、Ea四個基因座位；Ⅲ類基因編碼補體成分。HLA基因HLA基因位于人第6號染色體，經典的HLAI類基因有A、B、C三個基因座位（分別編碼相應I類分子的α鏈）；經典的HLAII類基因有DP、DQ和DR三個亞區(qū)，每一亞區(qū)又包括A、B基因座位，分別編碼II類分子的α鏈和β鏈。I類和II類基因的表達產物——HLA分子（抗原）（1）經典的HLAI類分子經典I類分子包括HLAA分子、B分子和C分子，分布于所有有核細胞表面。I類分子的結構相似，均由α鏈（含α1、α2和α3三個結構域）和β鏈（β2m,由人的15號染色體編碼）組成；其中α1和α2結構域是決定I類分子多態(tài)性的基礎，兩者構成I類分子抗原結合槽，可接納8-10個氨基酸殘基長度的內源性抗原肽；α3結構域是與T細胞上CD8分子結合的部位，α3與β2m構成免疫球蛋白樣區(qū)。（2）經典的HLAⅡ類分子經典Ⅱ類分子包括HLADP分子、DQ分子和DR分子，分布在APC和活化的T細胞表面。II類分子均由α鏈（含α1、α2結構域）和β鏈（含β1和β2結構域）組成；其中α1、β1結構域是決定II類分子多態(tài)性的基礎，兩者構成Ⅱ類分子的抗原結合槽，可接納13-17個氨基酸殘基長度的外源性抗原肽；β2結構域是與T細胞上CD4分子結合的部位，α2、β2構成免疫球蛋白樣區(qū)。免疫功能相關基因HLAⅢ類基因編碼血清補體成份，如C4B、C4A、Bf、C2?？乖庸?、提呈相關基因（位于HLAII類基因區(qū)）蛋白酶體β亞單位（PSMB）基因抗原加工相關轉運物（TAP）基因HLA－DM基因HLA－DO基因TAP相關蛋白基因（3）非經典Ⅰ類基因HLA－E基因HLA－G基因（4）炎癥相關基因（位于HLAⅢ類基因區(qū)）TNF基因轉錄調節(jié)基因MHCⅠ類相關基因(MIC)熱休克蛋白（HSP）基因MHC的多態(tài)性多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）指一個基因座位上存在多個等位基因，系一群體概念，即群體中不同個體可擁有不同的等位基因。連鎖不平衡和單體型HLA多態(tài)性的產生及生物學意義多態(tài)性的產生：自然選擇（選擇壓力）生物學意義：群體水平上賦予人類的生存優(yōu)勢。單元型遺傳HLA遺傳特點共顯性表達連鎖不平衡三．MHC分子和抗原肽的相互作用MHC的生物學功能是通過結合、提呈抗原肽得以實現的。MHC分子和抗原肽相互作用的分子基礎錨定位：抗原肽上和MHC分子結合的特定部位錨定殘基：抗原肽中錨定位上的氨基酸殘基共同基序：能與同一型別MHC分子結合的不同抗原肽具有的相同或相似的錨定殘基。MHC和抗原肽相互作用的特點專一性與包容性。四．MHC的生物學功能提呈抗原、參與適應性免疫應答提呈抗原供T細胞識別，啟動特異性免疫應答。MHCI類分子提呈內源性抗原肽供CD8+T細胞識別；MHCII類分子提呈外源性抗原肽供CD4+T細胞識別。介導T細胞在胸腺中的分化、成熟。疾病易感性個體的主要決定者。調控機體免疫功能參與固有免疫應答MHC免疫功能相關基因參與對非特異性免疫應答的調控補體基因——參與補體反應和免疫性疾病的發(fā)生。非經典Ⅰ類基因——調控NK細胞活性炎癥相關基因——調控炎癥反應五．HLA與臨床醫(yī)學HLA與器官移植：HLA異常表達和臨床疾病HLA與疾病關聯HLA與親子鑒定和法醫(yī)學

B淋巴細胞目的要求：掌握胚系基因、基因重排的基本概念及特點或組成掌握等位排斥的概念及意義掌握BCR—Igα、Igβ的分子的組成、結構特點及功能掌握B細胞亞群、功能及分化成熟過程熟悉BCR基因重排的過程及意義熟悉BCR多樣性產生的機制熟悉B細胞表面共受體、共刺激分子及其功能了解CDR3與BCR多樣性的關系了解膜型Ig和分泌型Ig的差異（基因水平、分子水平）了解B細胞其他表面分子及其功能教學時數：2－4學時教學內容：一、BCR基因及其表達BCR基因（Ig基因）包括鏈基因、κ鏈基因和λ鏈基因。（一）胚系基因和基因重排胚系基因在未分化B細胞中，BCR基因處于胚系狀態(tài)；V區(qū)基因和C區(qū)基因相互分隔；V區(qū)基因由多個基因片段組成，其中VH基因由V、D、J三種片段組成；VL基因由V、J兩種片段組成；而V片段、D片段和J片段本身又具有若干不同的拷貝。VH和VL的胚系基因處于分隔狀態(tài)，無轉錄活性?；蛑嘏呕蛑嘏庞址QDNA重排或體細胞重組，指B細胞在分化、成熟過程中，在特異性重組酶的介導下，無功能的胚系基因片段連接成一個完整的、有轉錄活性的Ig功能基因。重排時，VH基因首先重排：先進行DJ連接（某一D片段和某一J片段相連）再進行V-DJ（某一V片段和已重排的DJ片段相連）連接，形成VDJ片段；后者再與C區(qū)基因相連，形成一個完整的H鏈功能基因。VH基因的重排，可誘導VL基因的重排。VL基因無D片段，直接進行VJ連接，形成有轉錄活性的VJ片段，爾后再與C區(qū)基因連接，形成一個完整的L鏈功能基因。Ig基因重排是B細胞特有的，決定了BCR（包括以后產生的抗體）的特異性。等位排斥B細胞中只有一條染色體中的重鏈或輕鏈基因能重排、表達，同時抑制了另一條染色體上的Ig基因的重排，這就是等位排斥。等位排斥保證了一個B細胞只能進行一次有效的重排，表達一種特異性BCR或產生一種特異性抗體。（二）BCR多樣性產生的機制組合多樣性V、D、J基因片段重排多樣性VH、VL配對多樣性連接多樣性不精確連接（核苷酸丟失）N-區(qū)核苷酸插入（僅發(fā)生在H鏈）體細胞高頻突變多樣性（三）BCR多樣性和CDR3BCR（包括Ab）的VH和VL各有三個CDRS：CDR1、CDR2和CDR3，其中以CDR3變異最大，對BCR（Ab）特異性和多樣性的影響也最大。CDR3由V、D、J三個片段（VH）或V、J兩個片段（VL）編碼，加之連接多樣性也發(fā)生在CDR3，這是CDR3多樣性產生的遺傳基礎。二、B細胞的分化、發(fā)育（一）B細胞來源于骨髓的祖B細胞，在骨髓中分化，成熟，表達功能性BCR。祖B細胞（pro-B）表達Igα/Igβ異源二聚體。前B細胞（pre-B）表達Hμ鏈及替代輕鏈，表達pre-BCR。未成熟B細胞（immatureB）未成熟B細胞表達BCR，為mIgM，如受自身抗原刺激，則發(fā)生免疫耐受，是B細胞中樞耐受的主要機制。成熟B細胞（matureB）成熟B細胞同時表達mIgM和mIgD，受抗原刺激能分化為漿細胞，分泌Ab，介導體液免疫應答。（二）B細胞中樞免疫耐受的形成未成熟B細胞表達mIgM，可通過受體編輯（receptorediting）改變其特異性，即發(fā)生VJ的再次重排，合成新的輕鏈。三、B細胞表面的分子及其作用BCR-IgαIgβ復合物B細胞抗原受體（Bcellreceptor,BCR）與Igα、Igβ共同表達在成熟B細胞表面，BCR識別抗原，Igα、Igβ轉導BCR接受的抗原刺激信號。BCRBCR本質為Ig，即膜表面Ig（mIg）,類別為mIgM和mIgD。BCR由兩條H鏈和兩條L鏈組成，VH和VL組成了BCR的抗原結合部位，故BCR的功能是識別抗原，決定抗原特異性，BCR的胞質區(qū)僅3個氨基酸殘基，無信號轉導功能。Igα、IgβIgα（CD79a）、Igβ(CD79b)為IGSF成員，與BCR非共價結合形成復合物。Igα、Igβ鏈的胞質區(qū)較長，含ITAM，能轉導BCR接受的抗原刺激信號。B細胞共受體CD19/CD21/CD81輔助受體的作用是促進B細胞的活化，其中CD21即CR2亦C3d受體，CD21也是EB病毒的受體。協同刺激分子CD40CD40與活化T細胞表面的CD40L結合，促進B細胞的活化。CD80和CD86B細胞作為APC，其CD80（B7.1）和CD86（B7.2）提供了T細胞活化的第二信號。其他黏附分子如ICAM-1（CD54）、LFA-1（CD11a/CD18）等，能促進T-B細胞的相互作用。其它表面分子CD20、CD22、CD32。四、B細胞亞群B細胞根據其功能，表面標志，可分為B1細胞和B2細胞。B1細胞（CD5+）B1細胞表達CD5，發(fā)生于個體發(fā)育早期，主要分布于黏膜。B1細胞主要介導對非胸腺依賴抗原的免疫應答，具有多反應性特點，主要產生低親和力的IgM類Ab，一般不發(fā)生體細胞突變。B2細胞（CD5-）B2細胞不表達CD5，即通常所指的B細胞。B2細胞對抗原為單特異性，介導對胸腺依賴抗原的免疫應答，主要產生高親和力的IgG類Ab，可發(fā)生體細胞突變。五、B細胞的功能產生抗體，介導體液免疫應答中和作用調理作用參與補體的溶細胞或溶菌作用ADCC提呈可溶性抗原B細胞可藉BCR結合可溶性抗原，對其加工、處理后，以抗原肽－MHC分子復合物的形式提呈給T細胞。

T淋巴細胞目的要求:掌握TCR-CD3分子的組成、結構特點及功能掌握T細胞亞群功能及分化成熟過程掌握T細胞陽性選擇、陰性選擇的過程及生物學意義熟悉T細胞表面共受體、共刺激分子及其功能了解T細胞其他表面分子及其功能教學時數:2學時教學內容:T淋巴細胞（Tlymphocyte）簡稱T細胞，來源于骨髓中的淋巴樣前祖細胞，在胸腺中發(fā)育成熟。T細胞可分為不同亞群，T細胞的主要功能是介導細胞免疫和免疫調節(jié)。T細胞在胸腺中的發(fā)育來源于骨髓的祖T細胞在胸腺中分化、成熟，表達功能性TCR，并獲得MHC限制性和自身免疫耐受兩個重要生物學特性。雙陰性階段剛進入胸腺的祖T細胞，既不表達CD4分子，亦不表達CD8分子，故稱雙陰性（DN）T細胞，即CD4-CD8-T細胞，此時也不表達CD3。雙陽性階段此時T細胞表達CD4+CD8+即為雙陽性（DP）細胞；先表達TCRβ鏈和pTCRα，爾后表達功能性αβTCR及CD3。單陽性階段DPT細胞進一步分化為CD4+或CD8+T細胞，即單陽性（SP）T細胞。T細胞的陽性選擇和陰性選擇（1）陽性選擇（positiveselection）在胸腺皮質中，CD4+CD8+雙陽性T細胞，其TCR能與胸腺基質細胞表面的MHCⅠ/Ⅱ類分子-抗原肽結合，且具適當親和力的DP細胞分化為單陽性（SP）T細胞，其中與Ⅰ類分子結合的DP細胞分化為CD8+T細胞（SP）；與Ⅱ類分子結合的DP細胞分化為CD4+T細胞（SP）；而不能與MHC-抗原肽結合或親和力過高的DP細胞則發(fā)生凋亡遭克隆清除。此過程也稱為胸腺的陽性選擇。生物學意義：賦予成熟的T細胞具有MHC限制性。（2）陰性選擇（negativeselection）經歷陽性選擇的SP細胞在胸腺的皮髓質交界處及髓質區(qū)還須經歷陰性選擇：凡是能識別自身抗原-MHC復合物、且具有高親和力的SP細胞發(fā)生凋亡遭克隆清除，其實質是清除自身反應性T細胞，即陰性選擇。生物學意義：賦予成熟的T細胞具有自身免疫耐受的特性。T細胞經三個發(fā)育階段及胸腺選擇后成為成熟T細胞，遷出胸腺進入外周T細胞庫。T細胞表面的分子及作用TCR－CD3復合物T細胞抗原受體（Tcellreceptor，TCR）與CD3組成TCR－CD3復合物，共同表達在成熟T細胞表面。TCR識別MHC-抗原肽，CD3分子轉導TCR接受的抗原刺激信號TCR為T細胞特征性表面標志，為異二聚體結構。根據其組成不同，分為αβTCR和γδTCR。大部分T細胞表達αβTCR。TCR的α、β鏈的胞外部分可分為可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)（C區(qū)），V區(qū)識別MHC-抗原肽。胞內區(qū)很短，不能轉導信號，故TCR的功能是識別抗原，決定抗原特異性。CD3分子由6條肽鏈εγ、εδ和ζζ組成（少數為εγ、εδ和ζη），與TCR經非共價鍵形成TCR－CD3復合物。CD3分子的胞內區(qū)較長，含有免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）。ITAM含2個YxxL/V保守序列，其Y磷酸化后可與帶有SH2結構域的酪氨酸蛋白激酶（如ZAP-70）結合，轉導TCR接受的抗原刺激信號。CD4分子和CD8分子CD4分子和CD8分子作為T細胞的輔助受體（co-receptor），主要功能是輔助TCR識別抗原，參與T細胞的活化。CD4和CD8分子胞漿區(qū)結合有酪氨酸蛋白激酶（p56lck）,參與CD3分子的信號轉導。CD4分子還是HIV外殼蛋白gp120受體，是HIV感染CD4+T細胞的機制之一。協同刺激分子T細胞活化需兩個信號，TCR-CD3識別的抗原為第一信號，協同刺激分子則提供第二信號。CD28CD28為同源二聚體，與APC表面的B7.1（CD80）或B7.2(CD86)結合，提供T細胞活化的第二信號。CTLA-4（CD152）表達于活化的T細胞表面，其胞漿區(qū)含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），故CTLA-4與B7結合后，可抑制T細胞的活化。ICOS(induciblecostimulator)表達于活化的T細胞表面，配體為B7-H2，在CD28后起作用，能調節(jié)活化T細胞，產生細胞因子，促進T細胞增殖。PD-1PD-1表達于活化的T細胞，配體為PD-L1和PD-L2。CD40L(CD154)表達于活化的T細胞表面，與APC和B細胞表面的CD40結合后，可促進APC及B細胞的活化，并誘導抗體的類別轉換，誘導記憶性B細胞的分化。CD2、LFA-1和ICAM-1T細胞亞群及其功能T細胞按表面標志，功能不同分為不同亞群。初始T細胞未經抗原刺激的成熟T細胞，表達CD45RA和CD62L。效應T細胞表達高親和力IL-2R，CD44和CD45RO，介導免疫效應。記憶T細胞表達CD45RO，CD44，介導再次免疫應答。αβT細胞和γδT細胞γδT細胞γδT細胞占T細胞總數的5%以下，大多為CD4-CD8-，主要分布于皮膚，黏膜。γδT細胞識別CD1分子提呈的脂類或糖脂抗原，在抗微生物感染中起重要作用。αβT細胞αβT細胞占T細胞總數95%以上，識別由MHC分子提呈的蛋白質抗原，具有MHC限制性，是介導細胞免疫及免疫調節(jié)的主要細胞。CD4+T細胞和CD8+T細胞CD4+T細胞識別由MHCⅡ類分子提呈的外源性抗原肽，活化后分化為Th細胞CD8+T細胞識別由MHCⅠ類分子提呈的內源性抗原肽，活化后分化的效應細胞為Tc（CTL）細胞，可特異性殺傷靶細胞，是細胞免疫的主要效應細胞。Th、CTL和Treg細胞CD4+Th細胞CD4+T細胞可分化為Th1、Th2和Th17三類效應細胞，Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ、LTα，介導細胞免疫；Th2細胞主要分泌IL-3、4、5、6、10，介導體液免疫；Th17細胞主要分泌IL-17，參與固有免疫和某些炎癥的發(fā)生。CD8+CTL（Tc）細胞CD8+CTL是細胞毒T淋巴細胞，能特異殺傷靶細胞。CTL殺傷靶細胞的機制：分泌穿孔素(perforin)、顆粒酶（granzyme）和顆粒溶解素(granulysin)及LTα殺傷靶細胞。穿孔素能在靶細胞膜上形成跨膜通道，引起靶細胞因滲透壓改變導致溶解性死亡，顆粒酶和LTα則介導靶細胞凋亡；活化的CTL能表達FasL，介導Fas+的靶細胞凋亡。CD8+CTL是介導細胞免疫的主要效應細胞。調節(jié)性T細胞（Treg）Treg表達IL-2R的α鏈（CD25）和Foxp3+，主要發(fā)揮免疫負調節(jié)作用；抑制抗原特異性T細胞增殖，抑制APC的功能，在免疫耐受中發(fā)揮重要作用。自然調節(jié)性T細胞（nTreg）直接從胸腺中分離而來。nTreg的表型為CD4+CD25+Foxp3+，除通過與靶細胞的直接接觸外，還分泌TGF-適應性調節(jié)性T細胞又稱誘導性調節(jié)性T細胞（iTreg），表型與nTreg相同，iTreg中主要分為Tr1和Tr3兩種亞群。Tr1細胞主要分泌IL-10和TGF-β；Tr3細胞主要產生TGF-β，兩者均有下調免疫應答的特性。其他調節(jié)性T細胞包括CD8+Treg，對自身反應性CD4+T細胞具有抑制活性，并可抑制移植物排斥反應。T淋巴細胞的功能CD4+Th細胞的功能CD4+Th細胞的亞群Th1細胞分泌IFN-γ、TNF、IL-2；Th2細胞分泌IL-2、IL-4、IL-10、IL-13等；Th3細胞分泌TGF-β；Th0細胞可分泌Th1、Th2、Th3樣細胞因子。CD4+Th細胞的分化調節(jié)CD4+效應T細胞亞群的功能Th1細胞的功能Th1細胞重要效應功能是增強吞噬細胞介導的抗感染免疫，特別是抗胞內病原體的感染。Th2細胞的功能Th2細胞的重要作用是誘導和促進B細胞介導的體液免疫應答。CD8+殺傷性T細胞的功能CTL的主要功能是特異性直接殺傷靶細胞。主要是通過兩種機制發(fā)揮細胞毒作用：一是分泌穿孔素、顆粒酶、顆粒溶解素及淋巴毒素直接殺傷靶細胞；二是通過Fas/FasL途徑誘導靶細胞凋亡。調節(jié)性T細胞的功能nTreg的主要功能是通過CD4+和CD8+T細胞的活化與增殖，達到免疫負調作用。

抗原提呈細胞與抗原的處理及提呈目的要求：掌握抗原提呈細胞的概念與種類。掌握抗原加工、提呈的兩條基本途徑。熟悉專職APC的主要特點。熟悉蛋白酶體、TAP、Ii鏈、CLIP和HLA-DM分子在抗原加工、提呈中的作用。了解抗原的交叉提呈。教學時數：2學時教學內容：抗原提呈細胞能夠攝取、處理（加工）抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細胞的一類細胞稱為抗原提呈細胞(antigen-presentingcells，APC)。通常所說的APC，指樹突狀細胞(DC)、單核-巨噬細胞(Mo/M)和B淋巴細胞。APC分為兩大類：專職APC：即DC、M和B細胞兼職APCAPC的特點（一）樹突狀細胞（Dendriticcell,DC）類型與特點（1）根據來源不同，DC分為淋巴系DC和髓系DC兩大類。（2）根據分化成熟狀態(tài)分為：（３）根據分布不同DC又包括：功能（1）抗原提呈與免疫激活作用：DC是專職APC中唯一能直接激活初始T細胞啟動免疫應答的細胞。（2）免疫調節(jié)作用：通過細胞間直接接觸和分泌多種細胞因子和趨化因子，調節(jié)其它免疫細胞的功能。（3）免疫耐受的誘導與維持：胸腺內DC參與T細胞的陰性選擇，誘導中樞免疫耐受。未成熟DC參與誘導外周免疫耐受。（二）單核-巨噬細胞Mo來源于骨髓中前體細胞，Mo進入組織分化為M。單核/巨噬細胞表達調理性受體和模式識別受體，吞噬和清除病原體的能力很強。在Th1細胞和IFN-等作用下，其表達MHC分子和共刺激分子的水平顯著提高，分泌多種細胞因子，參與抗原加工、提呈及免疫調節(jié)作用，能夠激活效應T細胞和記憶T細胞。（三）B淋巴細胞可通過BCR攝取低濃度抗原，向Th細胞提呈抗原，在B細胞對TD抗原產生應答中發(fā)揮重要作用?？乖奶幚砗吞岢矢拍羁乖募庸ぃㄌ幚恚┡c提呈：抗原加工指APC將抗原分子降解并加工成多肽，以抗原肽-MHC分子復合物形式表達于細胞表面；抗原提呈指將抗原信息傳遞給T細胞識別的過程。外源性抗原：來源于細胞外的抗原，如APC吞噬的細菌。內源性抗原：細胞內合成的抗原，如腫瘤細胞和病毒感染細胞內合成的腫瘤抗原和病毒抗原。內源性抗原的加工（MHCⅠ類途徑）內源性抗原經蛋白酶體降解成肽，通過抗原加工相關轉運體（TAP）轉運進入內質網，與MHCⅠ類分子（在內質網合成）結合成肽－MHCＩ類復合物，通過高爾基體表達于細胞表面。外源性抗原的加工（MHCⅡ類途徑）APC攝取的外源性抗原在內體中降解成肽，與MHCⅡ類分子（在內質網合成）結合后表達于細胞表面。外源性抗原加工中需要Ii鏈和HLA-DM分子的參與。Ii鏈與MHCⅡ類分子的裝配和轉運有關，并通過CLIP封閉MHCⅡ類分子的肽結合部位，阻止Ⅱ類分子在內質網中與內源性抗原肽結合。HLA-DM分子促使CLIP從MHCⅡ類分子肽結合區(qū)解離，有利抗原肽與MHCⅡ類分子結合?？乖奶岢蔆D4+Ｔ細胞通過TCR識別MHCⅡ類分子提呈的外源性抗原肽，CD8+Ｔ細胞通過TCR識別MHCⅠ類分子提呈的的內源性抗原肽?？乖岢实倪^程中需要黏附分子的參與。MHC分子對抗原的交叉提呈

T淋巴細胞介導的細胞免疫應答目的要求：掌握抗原的識別、T細胞活化的雙信號、Th1細胞和Th2細胞的生物學作用、效應CTL的作用機制。掌握記憶T細胞的概念、特點及其形成。熟悉T細胞信號轉導過程中產生的三個核轉錄因子的生物學作用。了解T細胞活化信號轉導途徑；抗原特異性T細胞克隆性增殖。教學時數：2學時教學內容：一、T細胞對抗原的識別APC向T細胞提呈抗原的過程MHCⅠ類分子將內源性抗原提呈給CD8+T細胞識別，MHCⅡ類分子提呈外源性抗原給CD4+T細胞識別。APC與T細胞的相互作用T細胞與APC非特異結合T細胞上的LFA-1和CD2分別與APC表面的ICAM-1、LFA-3結合，使得TCR與MHC-肽接近。如TCR不能識別MHC-肽，T細胞與APC分離。T細胞與APC特異性結合如TCR能識別MHC－肽，則兩個細胞發(fā)生特異性結合，細胞膜形成免疫突觸，增強TCR與MHC-肽結合的親和力，促進T細胞信號轉導分子的相互作用，信號通路的激活，促進T細胞活化。二、T細胞的活化、增殖和分化T細胞活化涉及的分子T細胞活化的第一信號TCR識別MHC-肽產生第一信號，由CD3分子（含ITAM）轉導。輔助受體CD4或CD8分別與MHCⅡ類分子或MHCⅠ類分子結合，參與第一信號的產生。T細胞活化的第二信號主要由共刺激分子CD28/B7相互作用提供，其主要作用是促進IL-2基因轉錄和穩(wěn)定IL-2mRNA，從而促進IL-2合成。接受了第一信號的T細胞如未接受第二信號，將變成無能（anergy）。細胞因子促進T細胞充分活化IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等多種細胞因子在T細胞激活中發(fā)揮重要作用。T細胞活化的信號轉導途徑MHC-肽與TCR結合，使TCR有關的CD3、CD4或CD8等分子交聯，偶聯于其胞內尾段的PTK（lck、fyn）聚集而激活。lck、fyn使CD3分子中的ITAM發(fā)生磷酸化，磷酸化的ITAM可以結合胞質中的PTK（ZAP-70）而使之被募集。ZAP-70受lck催化發(fā)生磷酸化后被激活。ZAP-70活化產生2條通路T細胞活化信號啟動的靶基因轉錄因子（NFAT、NF-κB、AP-1）轉入核內，與T細胞效應分子編碼基因調控部位結合，增強啟動子的活性，促使基因轉錄。其中包括細胞原癌基因、細胞因子及其受體基因、黏附分子基因和MHC基因。IL-2對于T細胞的活化是必需的?？乖禺愋訲細胞克隆性增殖和分化增殖：IL-2與IL-2Ｒ結合是促進T細胞增殖的重要因素。分化：IFN-三、效應性T細胞的效應功能Th細胞的效應Th1細胞的生物學活性：Th2細胞的生物學活性：CTL的效應殺傷病毒感染細胞和腫瘤細胞。效應機制為：穿孔素/顆粒酶途徑：效應CTL分泌穿孔素（perforin）和粒酶（granzyme），穿孔素在靶細胞膜上形成孔道，使細胞裂解；顆粒酶通過孔道進入細胞，激活凋亡相關酶系統(tǒng)介導靶細胞凋亡。Fas/FasL途徑：效應CTL表達FasL；分泌TNF-、TNF-，激活caspase信號轉導途徑，誘導靶細胞凋亡。記憶T細胞的形成：T細胞增殖后一部分分化成記憶細胞，其表型為CD45RO+，有較長的壽命。記憶細胞對特異性抗原有記憶能力，再次遇到抗原后能迅速活化、增殖、分化為效應細胞，產生更迅速、更強、更有效的應答。

B淋巴細胞介導的體液免疫應答目的要求：1．掌握B細胞對TD抗原的識別；B細胞活化的雙信號；體液免疫應答的一般規(guī)律。2．熟悉B細胞的激活、增殖與分化；B細胞對TI抗原的免疫應答。3．熟悉B細胞在生發(fā)中心內的分化與成熟。4．了解B細胞活化的信號轉導途徑。教學時數：2學時教學內容：一、B細胞對TD抗原的免疫應答（一）B細胞對TD抗原的識別BCR交聯介導的信號轉導途徑：基本與TCR介導的信號轉導途徑相同，簡述如下：BCR交聯、激活Ig-Ig相連的PTK（Lyn、Fyn、Blk）↓Ig-Ig胞內的ITAM磷酸化↓激活激活激活激活裂解↓PLCγ和鳥嘌呤核苷酸置換因子（GEF）↓↓PIP2Ras、Rac↓IP3DAGMAP激酶激活相關基因↓細胞增殖、分化2．3．T、B細胞相互作用與B細胞免疫應答B(yǎng)細胞通過BCR攝取抗原后作為APC活化特異性Th細胞，活化的Th細胞則通過CD40L為B細胞活化提供第二信號，Th細胞分泌的IL-4等細胞因子則在B細胞的活化、增殖和分化過程中發(fā)揮重要作用。（三）B細胞的增殖和終末分化抗原特異性B細胞和Th細胞在外周淋巴器官的T細胞區(qū)相互作用，B細胞在Th輔助下活化后進入B細胞區(qū)（淋巴小結），通過分裂增殖形成生發(fā)