細(xì)胞自噬與代謝ppt課件

1、精選,1,1,細(xì)胞自噬與代謝,精選,2,目 錄,自噬的機(jī)制與調(diào)控,2,精選,3,自噬（autophagy） 細(xì)胞自噬(autophagy or autophagocytosis)：又稱為型細(xì)胞死亡，是細(xì)胞在自噬相關(guān)基因(autophagy related gene，Atg)的調(diào)控下利用溶酶體降解自身受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)的過程。,比利時(shí)科學(xué)家Christian de Duve在上世紀(jì)50年代經(jīng)過電鏡察看到自噬體（autophagosome）構(gòu)造，并且在 1963 年溶酶體國際會議上首先提出了“自噬”這種說法。因而Christian de Duve被公以為自噬研討的鼻祖。Christian d

2、e Duve 也因發(fā)現(xiàn)溶酶體，于1974年取得諾貝爾獎,精選,4,蛋白酶體途徑：降解細(xì)胞內(nèi)短壽(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白質(zhì)。 原核生物：通過19S的蛋白酶體能識別靶蛋白的特定氨基酸序列并將其降解。 真核生物：則是通過26S的蛋白酶體降解蛋白質(zhì)。 內(nèi)吞途徑：將跨膜蛋白運(yùn)送到溶酶體降解。 細(xì)胞自噬途徑：而長壽蛋白(long-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被的細(xì)胞器是通過細(xì)胞自噬的方式在溶酶體降解。,1.1 細(xì)胞內(nèi)成分的主要降解途徑,精選,5,由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物；,1.2 自噬的分類

3、根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)到溶酶體內(nèi)的途徑不同,溶酶體的膜直接包裹長壽命蛋白等，并在溶酶體內(nèi)降解；,胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔中，然后被溶酶體酶消化。CMA 的底物是可溶的蛋白質(zhì)分子，在清除蛋白質(zhì)時(shí)有選擇性，而前兩者無明顯的選擇性。,精選,6,1.2 自噬的分類根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)到溶酶體內(nèi)的途徑不同,精選,7,通常認(rèn)為大自噬是一種非特異過程。但是，在一些情況下細(xì)胞器，如：線粒體，過氧化物酶體等，似乎是優(yōu)先包裹的對象，提示有一定選擇性或特異性。,1.2 自噬的分類大自噬的非特異性與特異性,精選,8,應(yīng)激功能 細(xì)胞自噬是細(xì)胞在饑餓條件下的一種存活機(jī)制。 當(dāng)營養(yǎng)缺乏時(shí)，細(xì)胞自噬增強(qiáng)，使非關(guān)鍵成分降解

4、，釋放出營養(yǎng)成分，以保證過程的繼續(xù)。 防御功能 在細(xì)胞受到致病微生物感染時(shí)，細(xì)胞自噬起一定的防御作用。 維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài) 在骨骼機(jī)和心肌，細(xì)胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，幫助細(xì)胞漿成分，包括線粒體，進(jìn)行更新。 延長壽命 細(xì)胞自噬可降解損傷的細(xì)胞器、細(xì)胞膜和變性蛋白等胞內(nèi)成分。 如果細(xì)胞自噬受損衰竭，細(xì)胞損傷就會堆積、累加，產(chǎn)生老化。 控制細(xì)胞死亡及癌癥 當(dāng)前，決定細(xì)胞自噬導(dǎo)致細(xì)胞死亡，還是維持細(xì)胞存活的因子尚不完全清楚。所以，細(xì)胞自噬與細(xì)胞死亡之間的因果關(guān)系還沒有最后定論。,1.3 細(xì)胞自噬的生物學(xué)意義,精選,9,1.4 自噬過程,自噬的誘導(dǎo) 自噬體的形成 自噬體的運(yùn)輸

5、、融合 自噬體的裂解,精選,10,1.2 自噬過程,精選,11,研究發(fā)現(xiàn)已有35種Atg（autophagy-related genes） 基因及其編碼的蛋白參與自噬體的形成,2.1 自噬的分子機(jī)制,精選,12,2.1 自噬的分子機(jī)制,mTORC1：哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 Atg12/LC3：兩種泛素樣加工系統(tǒng)，包裹自噬底物形成自噬體。 Atg12-Atg5-Atg16L1:與外膜結(jié)合，促進(jìn)伸展 Atg5:決定膜伸展方向 LC3-：自噬體標(biāo)志分子，判斷誘導(dǎo)或抑制 Atg9:嵌膜蛋白來回循環(huán)移動活化該激酶復(fù)合物從而產(chǎn)生自噬分隔膜。 PE:磷脂酰乙醇胺,精選,13,2.2 自噬的調(diào)控,依

6、賴mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)）途徑的自噬 PI3K-AKT-mTOR信號通路 AMPK-TSC 1/2-mTOR 信號通路 其它的信號通路 3-甲基腺嘌呤（3-MA）通過抑制Class PI3K的活性抑制自噬。 beclin1和UVRAG作為正調(diào)控子，抗凋亡因子bcl-2作為負(fù)調(diào)控子共同參與組成Class PI3 復(fù)合物調(diào)控自噬。 GTP結(jié)合的G蛋白亞基Gi3抑制自噬；GDP結(jié)合的Gi3蛋白活化自噬。 死亡相關(guān)蛋白激酶（death-associated protein linase,DAPK）和DAPK相關(guān)蛋白激酶（DAPK-related protein kinase-1,DRP-1）誘

7、導(dǎo)自噬。 PKA、casein激酶 、MAP激酶、calcium途徑也在自噬錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)格中，但其機(jī)制還不甚清楚。,精選,14,2.2 自噬的調(diào)控,PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶 MAPK：促分裂素原活化蛋白激酶 AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶 TSC 1/2:結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1/2 Rheb:鳥苷三磷酸酶 HIFs:缺氧活化因子 紫色的線表示對自噬的正調(diào)節(jié)作用，而黃線則表示負(fù)調(diào)節(jié)作用。 許多通路都集中于AMPK-mTORC1軸上。綠線指mTOR-獨(dú)立的通路。,精選,15,自噬能清除不正常構(gòu)型的蛋白質(zhì)，并消化受損和多余的細(xì)胞器，是真核細(xì)胞中廣泛存在的降解/再循環(huán)系統(tǒng)。 在細(xì)胞新陳代謝、結(jié)構(gòu)重建

8、、生長發(fā)育中起著重要作用。 在饑餓和新生兒早期，自噬作用明顯加強(qiáng)，自噬體顯著增多,3.1 自噬的代謝功能,精選,16,3.1 自噬的代謝功能,精選,17,3.1 自噬的代謝功能,自噬在成年哺乳動物饑餓時(shí)的作用。 在肝臟和心臟中的自噬產(chǎn)生脂肪酸和氨基酸，異化分解產(chǎn)生能量。在肝臟中，這些能量驅(qū)動著糖原異生和生酮作用的發(fā)生。 氨基酸是生酮作用和糖原異生的底物，而由脂肪酸生成的乙酰輔酶A只能用作生酮作用。 當(dāng)饑餓持續(xù)時(shí)，脂肪和肌肉的降解在為肝臟提供底物時(shí)起著越來越重要的作用，而肝臟則為大腦提供葡萄糖和酮體。,精選,18,精選,19,與正常組織相比，惡性腫瘤內(nèi)通常不能形成正常的血管，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞通常生活在營養(yǎng)不良、生長因子缺乏、氧氣不足的惡劣環(huán)境中。 所以，癌癥中自噬的作用具有兩面性：自噬既能夠抑制某些癌變的發(fā)生，也能促進(jìn)某些腫瘤的生長。 自噬缺乏導(dǎo)致自噬底物p62積聚，通過NF-B信號途徑誘發(fā)腫瘤。 自噬是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中脫離細(xì)胞外基質(zhì)后的重要成活機(jī)制，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,3.2 自噬與腫瘤,精選,20,3.2 自噬與腫瘤,精選,21,總 結(jié),自噬是細(xì)胞代謝的主要貢獻(xiàn)者。 當(dāng)外部的營養(yǎng)物質(zhì)缺乏時(shí)自噬可以提供內(nèi)源性營養(yǎng)，