第35章胰島素和口服降血糖藥.ppt

1、第三十五章胰島素及口服降血糖藥 主要用于治療糖尿病,糖尿病概述,糖尿病是一種全身慢性代謝性疾病。是由于胰島素分泌絕對(duì)或/和相對(duì)不足，胰島素的生物效應(yīng)降低，引起的以高血糖為特征的一組代謝病。 持續(xù)的高血糖會(huì)引起多器官的損害、功能異?；蛩ソ撸缪?、腎臟、神經(jīng)、心、腦、腎及血管等的病理改變。 糖尿病典型的癥狀是“三多一少”，即多飲、多尿、多食及消瘦。,糖尿病的分類(lèi),型糖尿病 - 胰島素依賴(lài)性糖尿病 （insulin dependent diabetes mellitus，IDDM） 型糖尿病 - 非胰島素依賴(lài)型糖尿病 （non-insulin dependent diabetes mellitus，

2、 NIDDM）,第一節(jié) 胰島素,胰島素（insulin）是由胰島B細(xì)胞分泌， 由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)。 藥用胰島素多從豬、牛的胰腺提取。可成 為抗原引起過(guò)敏反應(yīng)。 目前通過(guò)DNA重組技術(shù)人工合成胰島素，也 可將豬胰島素改造獲得人胰島素。,體內(nèi)過(guò)程 口服無(wú)效，注射給藥，皮下注射吸收快。 加入堿性蛋白質(zhì)（如精蛋白、珠蛋白），提 高其等電點(diǎn)，降低溶解度，使吸收緩慢，再加 鋅使之穩(wěn)定，延長(zhǎng)一次給藥的作用時(shí)間。有速 效、中效、長(zhǎng)效、單組分胰島素制劑之分。,藥理作用 1.降糖作用 （）通過(guò)增強(qiáng)載體的作用來(lái)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) （）糖代謝：加速葡萄糖的氧化和酵解，促進(jìn)糖原的合成和儲(chǔ)存；抑制糖原分解和異生，從

3、而使血糖降低。 （）脂肪代謝：增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪的合成抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成，減輕脂肪酸對(duì)葡萄糖氧化的抑制。,（）蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，限量糖異生的原料來(lái)減少糖異生。 .鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn) 激活轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞增加細(xì)胞內(nèi)K+濃度，降低血鉀。,胰島素制劑的作用機(jī)制（糾正教材錯(cuò)誤）,臨床應(yīng)用 1.是治療 I 型糖尿病的最重要藥物 2. 型經(jīng)控制飲食和口服藥物不能控制血 糖水平 3.發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病 4.合并重度感染 5.細(xì)胞內(nèi)缺鉀者,不良反應(yīng) 1.低血糖癥 癥狀：饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等。 注意：掌握癥狀。嚴(yán)重可致

4、休克，甚至死亡。 預(yù)防：很重要，病人掌握“熟知反應(yīng)” 救治：補(bǔ)糖(飲糖水或靜注高糖) 2.過(guò)敏反應(yīng),不良反應(yīng) 3.胰島素抵抗 （）急性抵抗是由于機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)（如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）所致。-體內(nèi)拮抗胰島素的物質(zhì)增多。 （）慢性抵抗與“二體”相關(guān) - 胰島素抗體 - 胰島素受體:數(shù)量減少，結(jié)合力降低 4.脂肪萎縮,胰島素的發(fā)現(xiàn) 古印度的佛教經(jīng)典記載：昆蟲(chóng)追逐一定人群的尿液。 公元前500年，我國(guó)的皇帝內(nèi)經(jīng)將這類(lèi)疾病描述，命名為“消渴癥”。 1889年兩位德國(guó)生理學(xué)家研究胰腺和脂肪消化關(guān)系的時(shí)候意外發(fā)現(xiàn)：狗尿、蒼蠅、嫌疑犯。 1893年，德國(guó)醫(yī)學(xué)生Langerhans在研究鏡下胰腺結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞團(tuán)

5、，后來(lái)被命名為“朗格漢斯島胰島)” 20年后，奧地利兩位學(xué)者通過(guò)研究證實(shí)：去除這些細(xì)胞，糖尿病隨即發(fā)生。 1916年蘇格蘭醫(yī)生沙比謝弗提出“朗氏小島”產(chǎn)生胰島素：拉丁文Insulin “島”,胰島素的發(fā)現(xiàn) 1921年 大學(xué)助教與矯形外科醫(yī)生班廷 多倫多大學(xué)生理與生化專(zhuān)業(yè)學(xué)生貝斯特 多倫多大學(xué)生理學(xué)教授與代謝病權(quán)威麥克勞德 思想汗水實(shí)驗(yàn)室、工具、動(dòng)物 胰島素的專(zhuān)利權(quán)以“1元錢(qián)”的價(jià)格轉(zhuǎn)交多倫多大學(xué),胰島素的發(fā)現(xiàn)機(jī)遇幸運(yùn)堅(jiān)持 1、可憐的法國(guó)人埃東16年前的研究 2、德國(guó)內(nèi)科醫(yī)生曲爾策 3、班廷 （1）經(jīng)費(fèi)有限 （2）借來(lái)的實(shí)驗(yàn)室 賣(mài)掉汽車(chē)、 自身試驗(yàn)證明、 13歲男孩的實(shí)驗(yàn) 4、1923年的諾貝爾

6、獎(jiǎng) 5、1941年二戰(zhàn)飛機(jī)失事與“世界糖尿病日”11.14,胰島素的合成與分離 1、20世紀(jì)40年代：氨基酸的紙上色層浸分離法。 英國(guó)生物化學(xué)家：馬丁、辛格1952年諾貝爾獎(jiǎng) 氣相色譜儀馬丁 2、英國(guó)科學(xué)家桑格 發(fā)現(xiàn)胰島素分子中氨基酸排列1958年諾貝爾獎(jiǎng) 分解和解析分子排序方法 1984年諾貝爾獎(jiǎng) 3、胰島素合成競(jìng)賽 1965年9月，中國(guó)科學(xué)家首次人工合成結(jié)晶牛胰島素 中國(guó)唯一獲得諾貝爾獎(jiǎng)提名的成果。 歐、美、德隨后發(fā)表合成信息。,第二節(jié) 口服降血糖藥 胰島素增敏藥、 磺酰脲類(lèi)、 雙 胍 類(lèi)、 其它類(lèi)（-糖苷酶抑制藥、餐后調(diào)節(jié)血糖藥） 一、胰島素增敏藥 羅格列酮 rosiglitazone

7、吡格列酮 pioglitazone 改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗和相關(guān)的代謝紊亂，對(duì)型糖尿病和心血管并發(fā)癥療效明顯。,藥理作用 1.改善胰島素抵抗、降低高血糖 明顯降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血漿 胰島素及游離脂肪酸水平。 2.改善脂肪代謝紊亂 顯著降低型糖尿病者的甘油三酯，增加總 膽固醇和HDL-C水平。,作用機(jī)制 過(guò)氧化物酶增殖體受體（PPAR）在調(diào)控脂肪細(xì)胞分化和調(diào)控糖、脂肪、能量代謝等多種代謝中起著重要作用。本類(lèi)藥物是PPAR強(qiáng)激動(dòng)劑，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，減少肝葡萄糖生成。 臨床應(yīng)用 用于治療胰島素抵抗和型糖尿病。 不良反應(yīng) 嗜睡、肌肉和骨骼

8、痛、頭痛、消化道癥狀等。曲格列酮對(duì)極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性。,二、磺酰脲類(lèi),第一代,甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860,氯磺苯脲 chlorpropamide,第二代,格列苯脲 gluburide， 格列吡嗪 glipizide 格列美脲 glimepiride,格列奇特 gliclazide,活性強(qiáng)百倍,體內(nèi)過(guò)程 口服吸收快而完全，血漿蛋白結(jié)合率高。 藥理作用及機(jī)制 1.降血糖 對(duì)正常人和胰島功能尚存者有效。 主要機(jī)制：刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素 與磺酰脲受體結(jié)合阻滯ATP敏感鉀通道細(xì)胞膜去極化鈣通道開(kāi)放細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 胰島素釋放； 降低血清糖原水平； 增加胰島素與靶組織的親和

9、力。,2.抗利尿作用 格列苯脲和氯磺苯脲具有，用于尿崩癥。 3.抑制血小板聚集，降低血小板粘附力，刺激纖溶酶原合成 應(yīng)用 1.胰島功能尚存且經(jīng)飲食控制無(wú)效的型糖尿病； 2.尿崩癥 不良反應(yīng)常見(jiàn)皮膚過(guò)敏，胃腸不適，嗜睡，神經(jīng)痛。肝損害，白細(xì)胞減少等。嚴(yán)重為持續(xù)低血糖，老年、肝腎功能低下者易發(fā)生。,三、非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌藥瑞格列奈、那格列奈、藥理作用（）降低餐后血糖水平作用機(jī)制同磺酰脲類(lèi)特點(diǎn)：對(duì)胰島的作用依賴(lài)于葡萄糖水平；起效快、維持時(shí)間短。（）長(zhǎng)期使用可降低糖基化血紅蛋白水平，延緩細(xì)胞功能衰竭。、臨床應(yīng)用：主用于降低型糖尿病者餐后血糖,四、雙胍類(lèi) 甲福明 metformin，苯乙福明 phe

10、nformin 、藥理作用：明顯降低糖尿病患者血糖。 2、降血糖機(jī)制： （1）抑制肝內(nèi)糖異生，使肝葡萄糖生成減少； （2）促進(jìn)組織攝取葡萄糖； （3） 促進(jìn)脂肪酸氧化，增強(qiáng)肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。 3、體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)：口服吸收快而完全，不與蛋白結(jié)合 4、應(yīng)用：輕癥糖尿病，尤其肥胖者。,、不良反應(yīng)：乳酸性酸血癥、酮血癥，應(yīng)嚴(yán)格控制適應(yīng)癥；尚有胃腸道反應(yīng)，低血糖等。 特點(diǎn)：不降低正常人血糖水平，因此又稱(chēng)“抗高血糖藥” 五、其他類(lèi) 阿卡波糖 acarbose -糖苷酶抑制劑 抑制多糖、蔗糖分解，延緩糖吸收，降低餐后血糖 主要在胃腸道發(fā)揮作用，很少吸收。主用于輕癥糖尿病,飲食與注意 一、飲食 1、水果類(lèi)： 蘋(píng)果、梨、桃、橙子、柚、荔枝、櫻桃、楊梅等 2、五谷雜糧類(lèi)： 小麥、燕麥、蕎麥、莜麥、小米、玉米、大豆、黑豆、薏米、綠豆、豌豆、扁豆、豆腐、豆腐皮等。 3、水產(chǎn)類(lèi)： 青魚(yú)、泥鰍、蚌、黃鱔、海參等。,二、注意 1、飲酒問(wèn)題：可給糖尿病人帶來(lái)四大危害： （1）干擾體內(nèi)糖、脂、蛋白質(zhì)代謝; （2）促進(jìn)糖尿病急、慢性并發(fā)癥的發(fā)展; （3）阻滯降糖藥分解與排泄，易引起低血