原發(fā)性骨髓纖維化ppt課件

1、.,1,原發(fā)性骨髓纖維化,(primary myelofibrosis,PMF),.,2,原發(fā)性骨髓纖維化(PMF),是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN) ，與真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）均屬于Ph染色體陰性的MPN，隨病程進(jìn)展部分可轉(zhuǎn)化為其他疾病或各亞型之間相互轉(zhuǎn)化。,.,3,IWG-MRT骨髓纖維化推薦術(shù)語,原發(fā)性骨髓纖維化（PMF） 真性紅細(xì)胞增多癥(PV)后骨髓纖維化 (Post-PV MF) 原發(fā)性血小板增多癥(ET)后骨髓纖維化 (Post-ET MF),.,4,PMF,表現(xiàn)為不同

2、程度的血細(xì)胞減少和/或細(xì)胞增多，外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、淚滴形紅細(xì)胞，骨髓纖維化和髓外造血，常導(dǎo)致肝脾腫大。,.,5,發(fā)病機(jī)制,MF是骨髓造血干細(xì)胞異常克隆引起的成纖維細(xì)胞反應(yīng)性增生。 增生的血細(xì)胞異常釋放血小板衍化生長因子（ PDGF ）及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF- ） 等，剌激成纖維細(xì)胞的分裂和增殖及膠原合成增多，形成骨髓纖維化。 肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓樣化生不是骨髓纖維化的代償作用，而是異常造血細(xì)胞累及髓外臟器的表現(xiàn)。,.,6,臨床表現(xiàn),中位年齡60歲，偶見于青年或兒童。 起病隱匿，30%的患者診斷時(shí)無明顯癥狀，由常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)脾大或血常規(guī)檢查出現(xiàn)貧血或血小板升高等而就診。,.,7,臨床表現(xiàn),

3、早期可表現(xiàn)為乏力、食欲減退，低熱、盜汗、體重減輕等高代謝癥候群。 隨病情進(jìn)展?jié)u出現(xiàn)脾大，左上腹隱痛、脹滿不適，稍進(jìn)食即感飽脹。后期以骨髓衰竭和髓外造血癥狀為主，貧血、出血，明顯消瘦，肝、脾腫大，偶可出現(xiàn)肝、脾、淋巴結(jié)以外其他部位的髓外造血，呈相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。,.,8,臨床表現(xiàn),巨脾是本病的特征性表現(xiàn)，可引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周圍炎或脾梗死時(shí)出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚至劇痛。 少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。 肝大占50-80%，因肝及門靜脈血栓形成，可導(dǎo)致門靜脈高壓癥。,.,9,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,白細(xì)胞數(shù)增多或正常，但很少超過 50 k/ul 以上，以

4、成熟粒細(xì)胞為主，可見中幼及晚幼粒細(xì)胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細(xì)胞。約 70% 患者的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。晚期白細(xì)胞減少。,.,10,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,貧血屬正細(xì)胞正色素性，外周血有少量幼紅細(xì)胞。成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，常發(fā)現(xiàn)淚滴形紅細(xì)胞，有輔助診斷價(jià)值。,.,11,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,血小板計(jì)數(shù)不定，可正常、增高或減低。,.,12,骨髓,骨髓穿刺“干抽”。 病程早期,常見骨髓有核細(xì)胞明顯增生,特別是粒系和巨核系細(xì)胞,但后期增生低下,可局灶性增生。 骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查，骨髓活檢病理切片顯示纖維組織明顯增生，巨核細(xì)胞增生、形態(tài)異常；,.,13,細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查,

5、Ph染色體和（或）BCR/ABL融合基因陰性。,.,14,細(xì)胞遺傳學(xué),30%的患者有克隆性染色體異常。 del(13)(q12-22)或der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3)高度提示PMF,但不是PMF特征性的遺傳學(xué)異常。,.,15,分子生物學(xué)檢查,約50%的纖維化期PMF患者存在JAK2V617F點(diǎn)突變。 10%的PMF出現(xiàn)MPL W515FK/L突變。,.,16,分子生物學(xué)檢查,JAK2V617F、MPL W515FK/L突變可鑒別PMF與反應(yīng)性骨髓纖維化,但不能與其他類型MPN鑒別。 JAK2V617F點(diǎn)突變也見于95%以上的PV及約50%的ET。 MPL突變也可出現(xiàn)于ET

6、。,.,17,診斷標(biāo)準(zhǔn)：,采用2014年修訂的2008年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn) 由于80-90%的PMF患者有JAK2V617F、CALR或MPL基因突變，因此將主要診斷標(biāo)準(zhǔn)中第3條修訂為“有JAK2V617F、CALR或MPL基因突變”；在次要診斷標(biāo)準(zhǔn)增加“有克隆性標(biāo)志或無反應(yīng)性骨髓纖維化證據(jù)”。,.,18,主要診斷標(biāo)準(zhǔn),有巨核細(xì)胞增生和異型巨核細(xì)胞， 常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維化;或無顯著的網(wǎng)狀纖維增多,巨核細(xì)胞改變必須伴有以粒細(xì)胞增生、紅系造血減低為特征的骨髓增生程度增高；,.,19,主要診斷標(biāo)準(zhǔn),不能滿足PV、CML(BCR-ABL融合基因陰性)、MDS或其他髓系腫瘤的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)； 有JAK

7、2V617F、CALR或MPL基因突變。,.,20,次要標(biāo)準(zhǔn),有一個(gè)克隆性標(biāo)志或無反應(yīng)性骨髓纖維化證據(jù)； 貧血或可觸及的脾臟腫大； 幼粒幼紅血象或血清乳酸脫氫酶(LDH)水平增高。,.,21,診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷需符合 3條主要標(biāo)準(zhǔn)， 或第1和第2條主要標(biāo)準(zhǔn)和所有3條次要標(biāo)準(zhǔn)。,.,22,鑒別診斷,除外其他繼發(fā)性骨髓纖維化，包括真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓增生異常綜合征、急性白血病、毛細(xì)胞白血病、骨髓轉(zhuǎn)移瘤等反應(yīng)性骨髓纖維化。 感染(主要是結(jié)核)、自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病、轉(zhuǎn)移性腫瘤或暴露于某些毒物和電離輻射后也可導(dǎo)致反應(yīng)性骨髓纖維化。,.,23,預(yù)后,國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPS

8、S）預(yù)后因素 年齡65歲; 體質(zhì)性癥狀(診斷前1年內(nèi)體重減輕10%和/或不能解釋的發(fā)熱或明顯盜汗持續(xù)1個(gè)月); Hb25109/L; 外周血原始細(xì)胞1%； 各積1分,.,24,預(yù)后,分為4組: 低危組:0分,中位生存期135個(gè)月; 中危-1組:1分,中位生存期95個(gè)月; 中危-2組:2分,中位生存期48個(gè)月; 高危組:3分,中位生存期27個(gè)月。 對(duì)高危組、中危-2組患者推薦異基因造血干細(xì)胞移植。,.,25,預(yù)后,病程依疾病診斷早晚而差異極大，可120年，中位生存期5年。 約5%30%的患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病。 主要死因?yàn)楣撬杷ソ?、血栓、門脈高壓、心功能衰竭。,.,26,治療,目前PMF的治療

9、多為姑息性的，處于纖維化前狀態(tài)的PMF患者和無癥狀的纖維化PMF患者生存期較長，所以治療大多針對(duì)有癥狀者。僅為減輕貧血、脾大等癥狀,改善造血功能。,.,27,治療貧血,伴貧血和/或血小板減少的患者初治時(shí)可聯(lián)合雄激素（司坦唑醇6mg/d或達(dá)那唑200mg每日3次）和糖皮質(zhì)激素（潑尼松30mg/d）至少3個(gè)月。如果療效好，雄激素繼續(xù)使用，糖皮質(zhì)激素逐漸減量。 EPO主要適用于血清EPO100u/L的貧血患者，常用劑量每周3000050000u。 小劑量沙利度胺（50mg/d）聯(lián)合潑尼松（0.5mg/kg/d）。 來那度胺單藥或聯(lián)合潑尼松臨床試驗(yàn)顯示有效。,.,28,治療脾大,首選羥基脲，也可用于控

10、制有癥狀的血小板增多和/或白細(xì)胞增多。 脾區(qū)照射可暫時(shí)獲益。 脾切除為藥物治療無效的脾大患者可行的治療選擇。,.,29,治療體質(zhì)性癥狀,蘆可替尼（Ruxolitinib）可顯著改善PMF的體質(zhì)性癥狀。,.,30,治療非肝脾內(nèi)造血,胸椎椎體是最常見部位，其他包括：淋巴結(jié)、肺、胸膜、小腸、腹膜、泌尿生殖道和心臟。 當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)可采用低劑量病灶局部放療。,.,31,脾切除術(shù),指征有：有癥狀的門脈高壓（如靜脈曲張出血、腹水）；藥物難治的顯著脾大伴疼痛或合并惡病質(zhì)；依賴輸血的貧血。 術(shù)前推薦預(yù)防性應(yīng)用降細(xì)胞藥物和抗凝藥物，應(yīng)維持PLT400109/L，因?yàn)樾g(shù)后可能出現(xiàn)極度血小板增多。,.,32,JAK2抑制劑,2010年首次報(bào)道蘆可替尼對(duì)MF有效。 英國骨髓纖維化研究和診治指南（2014）推薦以下情況首選蘆可替尼：癥狀性脾臟腫大；影響生活質(zhì)量的MF相關(guān)癥狀；MF導(dǎo)致的肝臟腫大和門脈高壓。 蘆可替尼最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)為3/4級(jí)貧血、血小板減少以