氟哌利多的藥理作用、不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

1、. 氟哌利多的藥理作用、不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用評(píng)價(jià) 上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬寶鋼醫(yī)院麻醉科 沈伯雄 上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科 杭燕南n 氟哌利多（又名，氟哌啶）具有強(qiáng)效鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐作用。1970 年得到美國FDA 批準(zhǔn)，作為抗惡心嘔吐藥、全麻輔助藥和神經(jīng)安定麻醉藥在臨床應(yīng)用已達(dá)30 年之久。大量研究證實(shí)，氟哌利多對(duì)預(yù)防各種手術(shù)的PONV，尤其是防治嗎啡鎮(zhèn)痛引起的惡心、嘔吐有良好效果。最近，有關(guān)氟哌利多錐體外系的不良反應(yīng)，特別是2001 年美國FDA 就氟哌利多靜注后延長Q-T 間期和心臟意外事件提出“黑匣子”警告，引起國內(nèi)外學(xué)者的密切關(guān)注。本文就氟哌利多的藥理作用、相關(guān)不良反應(yīng)及其臨床應(yīng)用進(jìn)行

2、綜述性評(píng)估。 氟哌利多的藥代學(xué)特點(diǎn)n 氟哌利多主要阻斷多巴胺受體和a腎上腺素能受體而起作用。靜注后5-8 分鐘起效，10-20 分鐘血濃度達(dá)到峰值，持續(xù)作用時(shí)間3-6 小時(shí)。氟哌利多在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，代謝產(chǎn)物在24 小時(shí)內(nèi)基本排出。藥代動(dòng)力學(xué)呈二室開放模型。分布容積2L/kg，分布半衰期14.3分鐘，清除率14ml.kg-1.min-1，清除半衰期103-134 分鐘。其清除半衰期短于持續(xù)作用時(shí)間，可能系氟哌利多從受體釋放緩慢或在腦內(nèi)潴留所致。n 氟哌利多的藥效學(xué)特點(diǎn)n 鎮(zhèn)靜作用n 氟哌利多通過抑制腦內(nèi)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用是其同類藥氟哌啶醇3 倍，氯丙嗪200 倍，常用于治療精神疾病。

3、圍麻醉期利用其強(qiáng)效鎮(zhèn)靜作用作為麻醉前用藥，全麻誘導(dǎo)藥或神經(jīng)阻滯的輔助用藥。近年來，由于用于麻醉的鎮(zhèn)靜藥不斷更新。在圍麻醉期，利用氟哌利多的鎮(zhèn)靜作用越來越少。而在術(shù)后鎮(zhèn)痛的PCA 藥液中加入氟哌利多可利用其鎮(zhèn)靜作用以提高嗎啡等麻醉性鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果，并減輕和減少惡心、嘔吐作用。但劑量過大易引起倦困、嗜睡和眩暈等癥狀。n 2.2. 鎮(zhèn)吐作用n 氟哌利多鎮(zhèn)吐作用是氯丙嗪700 倍。其鎮(zhèn)吐作用是通過拮抗多巴胺D2 受體。價(jià)格較5-HT3 受體拮抗劑鎮(zhèn)吐藥（奧丹西隆、格列西?。┑?，常用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐，尤其在預(yù)防術(shù)后PCA 嗎啡所致惡心嘔吐具有獨(dú)特價(jià)格優(yōu)勢(shì)。術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率雖報(bào)道不一，但總體發(fā)生率仍

4、高達(dá)20-30%4，在現(xiàn)代麻醉領(lǐng)域日益受到重視。PONV 影響因素包括性別、年齡、麻醉或輔助藥、手術(shù)方式、消化道疾病和家族史等。其危害不僅影響病人康復(fù)，而且延長留院時(shí)間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Hill5和Tang6等報(bào)道認(rèn)為，應(yīng)用氟哌利多防治PONV，總經(jīng)濟(jì)效益優(yōu)于對(duì)照組。Kreisler7 和Tang 8報(bào)告靜注小劑量氟哌利多（1.25mg 或0.625 mg）預(yù)防PONV 作用與奧丹西隆，格雷西隆相似。Millo9 等隨機(jī)雙盲觀察137 例分別應(yīng)用奧丹西隆4mg，每單次注射1mg 嗎啡加奧丹西隆0.13 mg，氟哌利多0.5 mg 和每注射1 mg 嗎啡加氟哌利多0.05 mg 四組，結(jié)果提示，對(duì)

5、于預(yù)防PONV，奧丹西隆并不比氟哌利多更有效。并認(rèn)為預(yù)防PONV 氟哌利多的用量為4 mg/d 較易出現(xiàn)此不良反應(yīng)。Song15 在120 例實(shí)驗(yàn)對(duì)象中，靜注氟哌利多0.065 mg，僅有3 例發(fā)生了神經(jīng)體征，與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Fukushima16 等在145例ASAI-II 級(jí)硬膜外鎮(zhèn)痛病人中，分別單次硬膜外腔注入氟哌利多2.5 mg（50 例），持續(xù)硬膜外腔輸注氟哌利多10mg/48h （46 例）與對(duì)照組比較，無任何不良反應(yīng)出現(xiàn)。Shiniada17等認(rèn)為，硬膜外腔給予氟哌利多2.5 mg/d 是安全的，報(bào)告的3 例錐體外系反應(yīng)，氟哌利多硬膜外給藥量分別為6 mg，8.5 mg

6、，5 mg/d。并分別發(fā)生在硬膜外腔給藥后的15、20、和24h。因此須注意延遲性錐體外系反應(yīng)。一旦出現(xiàn)氟哌利多引起的錐體外系反應(yīng)通過靜注或肌注苯二氮唑類藥物即能有效加以控制。n 3.2 氟哌利多所致Q-T 間期延長n 靜注氟哌利多所致Q-T 間期延長和嚴(yán)重心律失常是目前對(duì)氟哌利多不良反應(yīng)關(guān)注的焦點(diǎn)。在20 世紀(jì)60 年代開始報(bào)告精神抑制藥易致意外心搏驟停事件。2001 年12 月，美國FDA針對(duì)靜注氟哌利多后出現(xiàn)的心搏驟停事件，并認(rèn)為小劑量氟哌利多也可能因Q-T 間期延長致心臟意外事件而提出“黑匣子”警告。近來有學(xué)者對(duì)此提出質(zhì)疑，認(rèn)為在30 多年的臨床應(yīng)用和臨床研究已經(jīng)表明，并且在所有生產(chǎn)氟

7、哌利多的地方所正規(guī)出版的專業(yè)刊物中，沒有發(fā)現(xiàn)靜注小劑量氟哌利多預(yù)防PONV 有Q-T 間期延長和心臟意外事件的報(bào)道。許多麻醉專家都認(rèn)同這個(gè)觀點(diǎn)。Phillip 認(rèn)為，氟哌利多引起嚴(yán)重心臟意外事件，大多發(fā)生在應(yīng)用大劑量（25-250mg）控制精神疾病后。FDA 依據(jù)9 例小劑量氟哌利多（7 例2.5mg、2 例1mg）靜注后出現(xiàn)的心臟意外事件而提出警告，不僅缺乏可信的詳細(xì)資料，而且不能確定這些心臟意外事件與靜注小劑量氟哌利多有肯定的因果關(guān)系。一般認(rèn)為在具有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（Tdp）傾向，多源性室性心律失常病人中應(yīng)用易致心臟意外事件。靜注氟哌利多后Q-T間期延長致心臟危險(xiǎn)與個(gè)體易感性有關(guān)，如

8、原發(fā)性Q-T 間期延長綜合癥，心衰，心動(dòng)過緩，電解質(zhì)失衡，藥物過量，憂郁，老齡，肝腎損害，低代謝狀態(tài)等。Q-T 間期是心室從除極到復(fù)極的時(shí)間，當(dāng)心率在60-100 次/分時(shí)，Q-T 間期的正常值為360-440 ms，QTc 是心率校準(zhǔn)后的Q-T 間期值，如QTc 大于500ms，或用藥后QTc 比基礎(chǔ)值提高60ms，可因阻滯心肌離子通道，而增加與劑量有關(guān)的心臟意外事件危險(xiǎn)。Lischke20等分別靜注氟哌利多0.1 mg/kg，0.175 mg/kg，0.25 mg/kg，其QTc 分別比基礎(chǔ)延長37ms，44ms，59ms。Lawrence 等在復(fù)習(xí)19661996 文獻(xiàn)后指出，氟哌利多引

9、起心臟意外事件數(shù)量極低，機(jī)制不清，推測(cè)可能系心室復(fù)極化異常。應(yīng)檢測(cè)血清Mg2+，K1+，以及基礎(chǔ)QTc，對(duì)QTc 超過440ms 的病人，給藥后可能發(fā)生QTc 延長所致心臟意外事件發(fā)生。值得指出美國FDA 批準(zhǔn)的5-HT3 拮抗藥也有Q-T 間期延長和發(fā)生心臟意外事件的潛在危險(xiǎn)。在應(yīng)用止吐藥時(shí)均需加強(qiáng)心電監(jiān)測(cè)。n 3.3 氟哌利多對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響n 氟哌利多的a-腎上腺素能受體拮抗作用并直接松弛平滑肌22。靜注后出現(xiàn)與給藥劑量，濃度和速度相關(guān)的動(dòng)脈收縮壓降低和代償性心率增快。靜注速度太快或劑量偏大更易發(fā)生低血壓。但低溫麻醉時(shí)，靜注給藥可預(yù)防低溫時(shí)全身外周血管阻力增加。Naumenko 報(bào)道，靜注氟哌利多2.5mg，老年人減量緩慢靜注，可以維持良好的心功能和心指數(shù)。在某些特殊疾病如嗜鉻細(xì)胞腫瘤切除術(shù)中，靜注氟哌利多可能出現(xiàn)高血壓反應(yīng)。原因可能與氟哌利多抑制交感神經(jīng)末梢內(nèi)去甲腎上腺素吸收有關(guān)。擴(kuò)容治療對(duì)于靜注氟哌利多后因血管擴(kuò)張致低血壓有治療作用。n 評(píng)估：氟哌利多的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)吐，尤其是對(duì)PONV 的預(yù)防作用效果肯定。其錐體外系反應(yīng)和Q-T 間期延長等相關(guān)不良反應(yīng)均與劑量有關(guān)。小劑量靜注