藥物基因組學(xué)ABC課件

1、藥物基因組學(xué)ABC,Email: TEL:9,1,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之定義,歷史 1950s，遺傳藥理學(xué)(Pharmcogenetics) 1980s，基因序列差異對藥物效應(yīng)的影響 1990s，人類基因組計(jì)劃 1997年6月，Abbott和Geneset兩大制藥公司發(fā)起藥物基因組計(jì)劃 2005年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏公司的AmpliChip和TestTaqMan藥物代謝基因分型試劑盒，用于檢測CYP2C19和CYP2D6,2,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之定義,定義 Science* 以提高藥物療效及安全性為目標(biāo)，研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所致

2、的不同患者對藥物的不同反應(yīng)，并由此為平臺開發(fā)新藥、指導(dǎo)合理用藥，提高藥物作用有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的科學(xué)。 FDA藥物基因組學(xué)的命名06.10.25 Pharmacogenomics（PGx）：研究DNA和RNA特征的變異與藥物反應(yīng)相關(guān)性的科學(xué)。,*Evans WE, et al. Pharmacogenomics;Science,1999,286:487-491,3,學(xué)習(xí)交流PPT,4,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之定義,其他相關(guān)定義 基因組（Genome) 指生物體內(nèi)全部DNA的集成，或基因彼此間的巧妙組合。 基因組生物標(biāo)記物(Biomarker) 一種用于測定DNA或RNA特征以顯示正常

3、生理過程、病理過程以及（或）對治療或其它干預(yù)反應(yīng)的指示物；如CYP3A4、NAT2、P-gp、HLA等。,5,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之定義,其他相關(guān)定義 單核苷酸多態(tài)性（SNP） 指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。在人群中，SNPs的差異大約為1%到0.1%。只要單基因變異的發(fā)生率1%，即稱為遺傳多態(tài)性。 等位基因（Alleles） 位于一對同源染色體的相同位置上，控制某一性狀的、不同形態(tài)的基因。以該基因左上角加*表示。,6,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之定義,藥物基因組學(xué)之意義 為特殊人群用藥的利弊分析提供更大的自信，實(shí)現(xiàn)“Fine-tuning”個(gè)體化治療；

4、 最大限度地發(fā)揮藥物的有效性和安全性； 有助于捕捉那些罕見而又嚴(yán)重的不良反應(yīng) 在藥物代謝領(lǐng)域的運(yùn)用用于藥物評價(jià) 提高新藥開發(fā)的成功率。,7,學(xué)習(xí)交流PPT,8,學(xué)習(xí)交流PPT,相代謝 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等 相代謝 巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（NAT）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）等,藥物基因組學(xué)之代謝,9,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之代謝,相代謝的常見P450酶系 CYP2D6 常見底物：普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛、普羅帕酮等；氟哌啶醇、利培酮等；昂丹司瓊等。 中國人群中，CYP2D6*10（C188T

5、）等位基因突變頻率高達(dá)51.6%1 普萘洛爾在不同個(gè)體中的血藥濃度可相差20倍2,樊曉寒等.受體阻滯劑；中華心血管雜志,2006,34(10):947-950 Bertilsson L, et al. Pronouned；Clin Pharmacol Ther,1992,51(4):388-397,10,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之代謝,相代謝的常見P450酶系 CYP2C19 常見底物：奧美拉唑、苯妥英、氯胍等。 中國人群中，CYP2C19*2（G681A）和CYP2C19*3（G636A）等位基因突變頻率分別為30%和3.3% 基因多態(tài)性對奧美拉唑藥動學(xué)和藥效學(xué)有明顯影響1,胡祥鵬等.C

6、YP2C19基因多態(tài)性；中國藥理學(xué)通報(bào),2005,21(10):1210-1213,11,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之代謝,相代謝的常見P450酶系 CYP3A4 常見底物：近50%的藥物經(jīng)CYP3A4代謝，如對乙酰氨基酚、卡馬西平、硝苯地平、喹硫平、環(huán)孢素、地西泮、克林霉素、羅紅霉素、酮康唑、辛伐他汀、尼莫地平、那格列奈等。 CYP3A4變異近20種。,12,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之代謝,相代謝的常見酶 TPMT 常見底物：嘌呤類抗腫瘤藥物，如巰嘌呤。 中國人群中，TPMT多態(tài)性等位基因是A719G，突變頻率約為2.3% TPMT缺陷的病人，使用常規(guī)劑量巰嘌呤，也會導(dǎo)致6-鳥嘌呤核苷

7、酸（TGNs）積累，產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓移植和肝損傷1,Kubota T，et al. Frequencies；Br J Clin Pharmacol,2001,51(5):475-477,13,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之轉(zhuǎn)運(yùn),生物膜：不僅指細(xì)胞膜，還包括腸道吸收屏障、血腦屏障等 常見轉(zhuǎn)運(yùn)體：MDR、MRP、OAT、OATP、OCT、Pep T及P-GP等 編碼這些蛋白的基因分別是ABC家族和SLC家族1,Sakaeda T，et al.Pharmacogenetics；Curr Top Med Chem. 2004,4(13):1385-1398,14,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之轉(zhuǎn)運(yùn),P-

8、糖蛋白（P-GP），又稱MDR1 介導(dǎo)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，耐藥性重要機(jī)制 常見底物：環(huán)孢素、地高辛等 在中國人群中，該基因多態(tài)性位點(diǎn)C3435T突變頻率為40%，G2677T/A突變頻率為A15%和T52%1,Leschziner GD, et al. ABCB1；Pharmacogenomics. 2007,7(3):154-179,15,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之受體,1受體 477氨基酸，G蛋白偶聯(lián)受體家族 1受體基因（ADRB1）存在2個(gè)SNP A145G：49位SerGly G1165C：389位GlyArg 在中國人群中，G1165C突變頻率70% 389Arg病人美托洛爾作用增強(qiáng)3

9、倍1,Johnson JA, et al. Beta 1-；Clin Pharmacol Ther. 2003,74(1):44-52,16,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之受體,D2受體 D2受體基因DRD2的多態(tài)性位點(diǎn)Ser311Cys的變異影響利培酮療效1 DRD2啟動子區(qū)AA/AG基因型攜帶者，利培酮起效快，-141C缺失型起效慢2,Lane HY, et al. Effects of；Int J Neuropsychopharmacol. 2004,7(4):461-470 Lencz T, et al. DRD2 promoter；Am J Psychiatry. 2006,163(

10、3):529-531,17,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng),藥物不良反應(yīng)： 作用機(jī)制導(dǎo)致，如降糖藥導(dǎo)致低血糖； 不能用作用機(jī)制解釋，如藥物引起的肝毒性。 基因相關(guān)的不良反應(yīng) 藥物代謝酶變異 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體變異 人白細(xì)胞抗原（HLAs）變異,影響藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué),18,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng),HLA-B*1502與卡馬西平 Stevens-Johnson syndrome(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)； Chung*、Hung*和Man*等發(fā)現(xiàn)中國漢族人的HLA-B*1502等位基因的86kb區(qū)域與卡馬西平的SJS/TEN存在強(qiáng)相關(guān)； 白種人中，HLA-B*

11、1502與SJS/TEN不相關(guān)； 苯妥英、丙戊酸、奧卡西平引起的SJS與HLA-B*1502可能相關(guān)。,*Chung WH, et al. Medical genetics;Nature,2004,428:486 *Hung SI, et al. Genetic susceptibility;Pharmacogenetics and Genomics,2006,16(4):297-306 *Man CB, et al. Association between;Epilepsia,2007,48(5):1015-1018,19,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng),HLA-B*5801與別嘌醇

12、 剝脫性皮炎； Lonjou*發(fā)現(xiàn)別嘌醇引起SJS/TEN的患者中，61%的亞裔和55%的歐洲患者攜帶HLA-B*5801等位基因。 HLA-B*5701與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 阿卡巴韋引起斑丘疹(MPE)和超敏反應(yīng)綜合征(HSS)； Martin*發(fā)現(xiàn)HSS患者（白種人）中HLA-B*5701等位基因頻率高達(dá)94.4%。,*Lonjou C, et al. A European study;Pharmacogenet Genomics,2008,18(2):99-107 *Martin A M, et al. Predisposition to;Proc Natl Acad Sci USA,200

13、4,10(12):4180-4185,20,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng),SLCO1B1與他汀類藥物 SLCO1B1是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽(OATP1B1)編碼基因； SEARCH*研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀所致肌病的患者中約60%出現(xiàn)SLCO1B1變異；等位基因變異的純合子和雜合子的患者應(yīng)避免使用高劑量的辛伐他汀，可使肌病發(fā)生率降低60%。 CYP2C19和CYP2D6與苯妥英(PHT) 黃越等*發(fā)現(xiàn)PHT血藥濃度在變異基因攜帶者中明顯升高，且與變異等位基因的數(shù)量呈正比，弱代謝的血藥濃度比強(qiáng)代謝高34%，易引起濃度相關(guān)的不良反應(yīng)。,*Nakamura Y. Pharmacogenomics;N

14、 Engl J Med,2008,359:856-858 *黃越, 等 Cyp2C19和Cyp2D6基因型與苯妥英;中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,91(6):1123-1128,21,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng),華法林 CYP2C9*2和CYP2C9*3 Joffe*等研究發(fā)現(xiàn)CYP2C9*2和CYP2C9*3基因攜帶者使用華法林時(shí)出血的發(fā)生率增加，普通野生型、雜合子、復(fù)合雜合子/純合子基因攜帶者發(fā)生出血的比率分別為4.5%、7.9%和14.7%。 VKORC1 華法林敏感的患者為VKORC1基因型AA純合子，對華法令耐受的患者為AG或GG型，AA型易出血*。,*Joffe HV, et

15、 al. Warfarin dosing; Thromb Haemost,2004,91(6):1123-1128 *Rieder MJ, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on; N Engl J Med,2005,352:2285,22,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng),多巴胺D3受體(DRD3)與抗精神病藥物 遲發(fā)性運(yùn)動障礙（TD）； Basile等*發(fā)現(xiàn)白種人中，TD的發(fā)生與DRD3基因多態(tài)性顯著相關(guān)，且Gly/Gly型患者的AIMS評分明顯高于Gly/Ser型和Ser/Ser型。 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GSTs)與奧沙利鉑 GSTP1的105Va

16、l多態(tài)性與奧沙利鉑的神經(jīng)毒性間存在顯著聯(lián)系，純合子GSPT1 105Ile基因攜帶者應(yīng)避免使用奧沙利鉑*。,*Basile V, et al. Association of MscI; Neuropsychopharmacology,1999,21(1):17-27 *Stoehlmacher J, et al. Association between; J Natl Cancer Inst,2002,94(12):936-942,23,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之不良反應(yīng),二氫吡啶酶(DPD)與氟尿嘧啶(5-Fu) 85%的5-Fu經(jīng)DPD代謝失活； DPD的剪切位點(diǎn)突變IVS14+1GA

17、，DPD失活，導(dǎo)致5-Fu嚴(yán)重的毒性反應(yīng)*。 TPMT與硫唑嘌呤 硫唑嘌呤的血液毒性與TPMT的活性和遺傳多態(tài)性密切相關(guān)，TPMT活性低，骨髓抑制發(fā)生率高*； TPMT*3A、*3C、*9、*11、*16、*17、*18均被證實(shí)能夠?qū)е耇PMT活性降低，易引發(fā)骨髓抑制。,*Van Kuilenburg AB. Dihydropyrimidine; Eur J Cancer,2004,40(7):939-950 *Weinshiboum R, et al. Thiopurine; Drug Metab Dispos,2001,29(4):601-605,24,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,

18、抗腫瘤藥物 氟尿嘧啶 DPD：IVS14+1GA（DPYD*2A）； 嘧啶核苷合成酶（TS）：在結(jié)腸癌患者中，與攜帶純合子TSER*2/2或雜合子*2/3基因型的患者相比，攜帶*3/3純合子的患者TS mRNA表達(dá)顯著降低，對5-Fu靈敏度增加*。 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）：晚期大腸癌患者接受含5-Fu的治療，MTHFR677C/C型有效率47%，C/T型有效率67%，T/T型100%；MTHFR突變后，對5-Fu更敏感*。,*Amatori F, et al. Thymidylate synthase; Pharmacogenet Genomics,2006,16(11):809-

19、816 *Cohen V, et al. Methylenetetrahydrofolate; Clin Cancer Res,2003,9(5):1611-1615,25,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗腫瘤藥物 鉑類藥物 GSTP1與奧沙利鉑的神經(jīng)毒性； 大腸癌患者存在ERCC1-118的基因多態(tài)性，用奧沙利鉑治療，C/C型的中位生存時(shí)間(MST)為15.3月，T/T或C/T型的MST僅為11.1月*。 接受5-Fu/L-OHP治療的直腸癌患者，XRCC1的Arg/Arg型患者有效率73%，Arg/Gln和Gln/Gln型患者有效率不足34%*。,*Park DJ, et al. E

20、RCC1 gene polymorphism; Clin Adv Hematol Oncol,2003,1(3):162-166 *Stoehlmacher J, et al. A polymorphism of the XRCC1; Anticancer Res,2001,21(4B):3075-3079,26,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗腫瘤藥物 伊立替康（CPT-11） CPT-11的劑量限制性毒性（腹瀉、中性粒細(xì)胞減少）均與SN-38水平增高有關(guān)*； SN-38經(jīng)UGT1A1轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的SN-38G； UGT1A1啟動子區(qū)存在多態(tài)性，隨著TA重復(fù)序列增加，UGT1A1活性下

21、降，SN-38G，SN-38； Third Wave的invader UGT1A1基因檢測試劑盒。,*MaMK, et al. Lessons learned from; Curr Med Chem,2003,10(1):41-49,27,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗腫瘤藥物 甲氨蝶呤（MTX） 正常細(xì)胞內(nèi)葉酸減少可使MTX毒性增加；MTHFR變異可導(dǎo)致正常細(xì)胞內(nèi)葉酸減少；MTHFR T/T型患者對MTX耐受性小于C/C和C/T型患者*； MTX經(jīng)SLC19A1轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用；接受MTX治療，SLC19A1的A/A及G/A型患者較G/G型者無事件生存率降低，且A/A型者血藥濃

22、度高*； 胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶的表達(dá)影響MTX療效。,*Chiusolo P, et al. Preponderance of; Ann Oncol,2002,13:1915-1918 *Laverdiere C, et al. Polymorphism G80A; Blood,2002;100:3832-3834,28,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗腫瘤藥物 阿糖胞苷（Ara-C） 胞嘧啶核苷脫氨酶(CDA)水解Ara-c使失活；CDA的A70T變異后，水解Ara-c的活性僅為野生型32%。 人類平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(hENT-1)負(fù)責(zé)Ara-c的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；Ara-c的療效與hEN

23、T-1的表達(dá)水平有關(guān)*。 他莫昔芬 與正常功能CYP2D6基因型患者相比，攜帶*4、*5等基因的患者endoxifen形成受阻，療效降低*。,*Stam RW, et al. Differential mRNA expression; Blood,2003,101:1270-1276 *Schroth W, et al. Breast cancer treatment outcome; J Clin Incol,2007;25(33):5187-5193,29,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗排異藥物 環(huán)孢素（CsA） CYP3A5*1/*1基因型患者比CYP3A5*1/*3基因型患者需

24、要更大劑量的CsA才能維持相同的血藥濃度*；中國人CYP3A5*1*1的分布頻率約6%。 CYP3A4*18B/*18B基因型患者比CYP3A4*1/*18B或/和CYP3A4*1/*1基因型患者需要更大劑量的CsA才能達(dá)到CsA的靶濃度*；CYP3A4*18B的突變頻率約24.5% 。,*王漢平，等. CYP3A5基因的多態(tài)性及其臨床意義的研究; 中國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2005,22:423-426 *胡永芳，等. 從藥代動力學(xué)到藥物基因組學(xué); 中國執(zhí)業(yè)藥師,2009;6(6):10-12,30,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗排異藥物 他克莫司（FK506） CYP3A5*3/*3基因

25、型者使用FK506后，谷濃度(C0)和服藥后2小時(shí)的血藥濃度(C2)較CYP3A5*1/*1或*1/*3基因型患者高*。 腸黏膜表面的P-gp可將FK506從細(xì)胞內(nèi)泵到細(xì)胞外，直接減少FK506的吸收；MDR1基因G2677T位點(diǎn)中，GG型比GT或TT型需要更高劑量的FK506；C3435T位點(diǎn)中，CC型比CT或TT型需要更高劑量的FK506*。,*胡永芳，等. 從藥代動力學(xué)到藥物基因組學(xué); 中國執(zhí)業(yè)藥師,2009;6(6):10-12 *金昭，等. 他克莫司基因組學(xué)在肝移植的; 中國臨床藥理學(xué)雜志,2009,24(2):165-168,31,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗排異藥物 霉

26、酚酸酯（MMF） MMF的代謝活性成分霉酚酸(MPA)存在明顯的個(gè)體藥動學(xué)差異； MPA經(jīng)UGT1A9代謝為無活性的MPAG； UGT1A9外顯子基因突變型-331/-440、-665或-1887位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性會導(dǎo)致MPA葡萄苷酸化活性增加1.621.66倍*。,*Girard H, et al. Identification of common; Pharmacogenetics,2004;14:501-515,32,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗高血壓藥物 ACEI 血管緊張素原(AGT)的T235等位基因者(即M/T和T/T基因型)使用卡托普利治療后，血壓下降比M/M基因型

27、患者更顯著*。 ACE存在三種基因型(I/I、I/D和D/D)，福辛普利在降低收縮壓及舒張壓的作用上，D/D型者較I/I、I/D型者更明顯。,*李金恒. 高血壓的藥物基因組學(xué)研究與個(gè)體化用藥; 中國處方藥,2005;5(5):16-17,33,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗高血壓藥物 利尿劑 同時(shí)攜帶ACE的I型等位基因及-內(nèi)收蛋白（-adducin）的Trp460等位基因的患者，氫氯噻嗪療效最好；而攜帶ACE的D/D等位基因及-adducin的Gly/Trp等位基因的患者，氫氯噻嗪治療后血壓下降最少。 1受體阻滯劑 ADRB1(見“藥物基因組學(xué)之受體”),34,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基

28、因組學(xué)之藥物,調(diào)脂藥物 辛伐他汀 CYP3A5基因多態(tài)性是他汀類藥物效應(yīng)存在種族差異的重要遺傳因素；非洲-美洲人近50%是CYP3A5表達(dá)者，相同劑量的辛伐他汀，非洲-美洲人較白種人難以達(dá)到LDL-C的目標(biāo)值*。 CYP3A4*4是與CYP3A4功能下降相關(guān)的等位突變基因，中國大陸人群的發(fā)生率3.32%；CYP3A4*4的表達(dá)可能增強(qiáng)辛伐他汀療效*。,*Williams ML, et al. Racial differences; Ethn Dis,2002;12(1):S1-58-62 *Wang A, et al. Ile118Val genetic; Eur J Clin Pharmac

29、ol,2005,60(12):843-848,35,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,調(diào)脂藥物 辛伐他汀 CYP2D6純合子突變患者使用低劑量辛伐他汀時(shí)可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)*。 用辛伐他汀治療，膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CRTP)的Taq IB的B1/B1型患者降低TC及LDL-C的程度明顯超過B2攜帶者*。 載脂蛋白(Apo E)的基因型與辛伐他汀的療效密切相關(guān)；與E3或E4等位基因攜帶者相比，E2等位基因攜帶者治療后載脂蛋白B下降的百分率較高*。,*Mulder AB, et al. Association of polymorphismin; Clin Pharmacol Ther,2001

30、;70(6):546-551 *朱燕林, 等. 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Taq IB; 中國臨床藥理學(xué)雜志,2004,20(3):183-185 *Ye P, et al. The influence of apolipoprotein B; Chin Med Sci J,2003,18(1):9-13,36,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,調(diào)脂藥物 阿托伐他汀 CYP3A5：同辛伐他汀。 CYP3A4*4：同辛伐他汀。 Apo E：同辛伐他汀。 MDR1基因多態(tài)性與阿托伐他汀療效有關(guān)：CC型女性血清LDL-C下降最少；升高HDL-C幅度依次為CCCTTT*。 膽固醇7羥化酶(CYP7A1)A20

31、4C的AA型使用阿托伐他汀后，LDL下降39%，AC型下降37%，CC型下降34%*。,*Kajinami K, et al. Polymorphisms in the; Am J Cardiol,2004;93(8):1046-1050 *Kajinami K, et al. A promoter polymorphism; Atherosclerosis,2005,180(2):407-415,37,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,調(diào)脂藥物 氟伐他汀 CYP2C9*3/*3基因型患者口服氟伐他汀后，AUC是*1/*1型的3倍，Cmax是*1/*1的2倍*。 普伐他汀 普伐他汀總清除率和

32、非腎清除率在MDR1基因C521T的各基因型中依次為CCCTTT。,*Kirchheiner J, et al. Influence of CYP2C9; Clin Pharm col Ther,2003;74(2):186-194,38,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,硝酸甘油 線粒體乙醛脫氫酶2(ALDH2)具有酯酶的活性，催化硝酸甘油水解生成1,2-GDN和NO2-，NO2-繼而轉(zhuǎn)化為NO，發(fā)揮舒張血管的作用； ALDH2*1/2的活性僅為ALDH2*1/1的6.25%，*2/2型沒有活性；亞洲人中，ALDH2變異率為29%*。,*Yifeng Li, et al. Mitochon

33、drial aldehyde dehydrogenase2; Clin Invest,2006;116:506-511,39,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗癲癇藥物 苯妥英 CYP2C9*3編碼的酶催化活性下降20倍，Vmax下降5倍，因此，雜合子型較野生純合子患者每日苯妥英用量低。 卡馬西平：HLA-B*1502與不良反應(yīng)。 丙戊酸 CYP2C19參與了丙戊酸的代謝，突變型基因攜帶者血藥濃度偏高*。,*王育琴, 等. 丙戊酸藥物濃度與CYP2C19基因多態(tài)性的研究; 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2003;23:670-673,40,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗精神病藥物 P-gp影響

34、非典型抗精神病藥物的腦內(nèi)濃度 親和性維拉帕米喹硫平利培酮奧氮平氯丙嗪氟哌啶醇=氯氮平*。 MDR1基因G2677T位點(diǎn)含T等位基因（TT或攜帶一個(gè)T的基因型）與奧氮平療效有關(guān)*。 MDR1基因C3435T位點(diǎn)的C/C或C/T型患者使用溴哌利多療效好*。,*Boulton DW, et al. In vitro P-glycoprotein affinity for; Life Sci,2002;71(2):163-169 *Nada B, et al. Associations between MDR1 gene; J Psychiatr Res,2008,42(2):89-97 *Norio

35、 YF, et al. Association between multidrug; Prog Neuro Biol Psy,2006,30(2):286-291,41,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,抗精神病藥物 P-gp影響非典型抗精神病藥物的腦內(nèi)濃度 中國漢族人C1236T位點(diǎn)的多態(tài)性與利培酮臨床療效相關(guān)，而且該位點(diǎn)攜帶有T/T基因型的精神分裂癥個(gè)體比其他C/C、C/T型在簡明精神評定量表(BPRS)總分上表現(xiàn)出較大的改善*。,*Xing QH, et al. Polymorphisms of ABCB1/MDR1; Pharmacogenomics,2006,7(7):987-993,42,學(xué)習(xí)交流PPT,藥物基因組學(xué)之藥物,阿片類藥物 受體基因 阿片受體編碼基因-OPRM1基因是阿片類藥物遺傳差異的主要候選基因，其中N40D（A118G）是最常見的多態(tài)性；中國人群N40D突變頻率為30%； 攜帶有G118等位基因的患者阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用明顯下降，嗎啡和嗎啡-6-葡萄糖醛酸(M-6-G)效能下降*。 CYP2D6多態(tài)性 CYP2D6是可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫考酮、曲馬多等的代謝酶，這些藥物在酶作用下產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物。,*Campa D, et al. Association of ABCB1/MDR1;