TCI的臨床應(yīng)用40743

1、TCI的臨床應(yīng)用,北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科 許川雅,全憑靜脈麻醉（TIVA）,將藥物經(jīng)靜脈注入，通過血液循環(huán)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生全身麻醉的方法稱為靜脈全身麻醉。所有麻醉用藥（包括鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉鎮(zhèn)痛藥、肌肉松弛藥）均經(jīng)靜脈給藥的麻醉方法稱為全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia） 。,靜脈麻醉的優(yōu)點(diǎn),誘導(dǎo)迅速 對呼吸道無刺激性，患者舒適 操作比較簡單 不造成手術(shù)室內(nèi)的空氣污染 復(fù)蘇后很少有惡心嘔吐、躁動(dòng)等副作用。,靜脈麻醉的缺點(diǎn),可控性差，麻醉效應(yīng)的消除依賴于肝腎功能和機(jī)體內(nèi)環(huán)境。 單種藥物無法達(dá)到理想麻醉狀態(tài)，需采取復(fù)合給藥。藥物之間的相互作用可引起藥效學(xué)和

2、藥動(dòng)學(xué)發(fā)生變化。 存在與劑量相關(guān)的呼吸、循環(huán)抑制作用。,靜脈麻醉發(fā)展概況,靜脈麻醉已有100多年歷史 根據(jù)量-效關(guān)系及經(jīng)驗(yàn)調(diào)節(jié)藥物用量 1930s巴比妥靜脈麻醉 1960s藥代動(dòng)力學(xué)模型用于指導(dǎo)靜脈輸注方案的制定 1986異丙酚用于臨床，經(jīng)驗(yàn)用量612mg/kg/h,靜脈麻醉給藥方法,單次靜脈注射 重復(fù)靜脈注射 持續(xù)靜脈輸注 按一定量和速度以微量泵靜脈持續(xù)輸入 靶濃度控制靜脈輸注（TCI）,靜脈給藥方法-單次和重復(fù)靜脈注射,效應(yīng)室濃度,血漿濃度,治療窗（Therapeutic Window）,不能維持麻醉藥的有效濃度；重復(fù)給藥血藥濃度波動(dòng)大；藥物的血漿濃度與效應(yīng)室濃度不能達(dá)到滿意的平衡狀態(tài),靜

3、脈給藥方法-持續(xù)靜脈注射,單次+ 持續(xù)靜脈給藥,治療窗(Therapeutic Window),持續(xù)靜脈給藥,達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度需4 5個(gè)半衰期，芬太尼等藥物需15 h以上達(dá)穩(wěn)態(tài)，不能滿足臨床麻醉誘導(dǎo)和維持。隨輸注時(shí)間延長，清除速率減慢，血藥濃度逐漸升高產(chǎn)生蓄積作用，難以根據(jù)病人反應(yīng)和手術(shù)刺激強(qiáng)度隨時(shí)調(diào)節(jié)血藥濃度,靶控輸注（TCI）,一、概念 二、理論基礎(chǔ) 三、 TCI 系統(tǒng)的組成和分類 四、 TCI 系統(tǒng)性能的評價(jià) 五、 TCI 系統(tǒng)的臨床應(yīng)用,一、TCI的定義,是以藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)原理為基礎(chǔ)，以血漿或效應(yīng)室的藥物濃度為指標(biāo)，由計(jì)算機(jī)控制給藥輸注速率的變化，達(dá)到按臨床需要調(diào)節(jié)麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛深度的

4、目的。,靶控輸注（Target Controlled Infusion，TCI）,TCI概念和名詞的發(fā)展,計(jì)算機(jī)輔助全憑靜脈麻醉（Computer Assisted Total Intravenous Anesthesia, CATIA） 計(jì)算機(jī)控制靜脈麻醉藥滴注（Titration of Intravenous Agents by Computer，TIAC） 計(jì)算機(jī)輔助連續(xù)輸注（Computer Assisted Continuous Infusion, CACI） 計(jì)算機(jī)控制輸注泵(Computer Controlled Infusion Pump, CCIP）,靶控輸注（TCI）,維持

5、恒定的血漿濃度 隨意調(diào)節(jié) 保持血漿濃度和效應(yīng)室濃度的平衡,治療窗,為什么使用 TCI,基本出發(fā)點(diǎn) 使靜脈麻醉深淺的調(diào)節(jié)能像吸入麻醉利用標(biāo)準(zhǔn)揮發(fā)罐調(diào)節(jié)那樣簡單,二、靶控輸注（TCI）的理論基礎(chǔ)經(jīng)典的房室藥代動(dòng)力學(xué)理論,房室模型的概念,藥物經(jīng)靜脈注射進(jìn)入血液，就會(huì)自血管向組織間液擴(kuò)散，擴(kuò)散范圍的大?。ㄈ莘e）就是房室概念。如果擴(kuò)散的容積只有1 個(gè)，稱之為一室模型，如果擴(kuò)散的容積是2個(gè)，稱之為二室模型，以此類推有三室、多室模型等。,臨床常用的靜脈麻醉藥多為三室藥代動(dòng)力學(xué)模型。中央室代表血或血漿，外周室1代表血液充盈多的組織，外周室2代表血液充盈少的組織，作用部位（中樞）為效應(yīng)室。,K12、K21、K1

6、3、K31 是房室間分布速率常數(shù)，描述了單位時(shí)間內(nèi)藥物在房室間交換的部分。K10是從中央室的消除速率常數(shù)，K1e是中央室藥物進(jìn)入效應(yīng)室的速率常數(shù),單次注藥后三室模型的血漿濃度變化 在快速分布相，藥物從中央室（V1）向快速周邊室（V2）、慢速周邊室(V3)和體外轉(zhuǎn)運(yùn)。 在慢速分布相，藥物從V2向V1，以及從V1向V3和體外轉(zhuǎn)運(yùn)。在終末相，藥物從V2和V3向V1轉(zhuǎn)運(yùn)，從V1排出,return,效應(yīng)室的概念,藥物入血后不是立即發(fā)生作用，需等待藥物達(dá)到靶部位，如受體、離子通道或酶等，發(fā)揮出生物效應(yīng)。藥物進(jìn)入的這個(gè)空間（部位）稱為效應(yīng)室。效應(yīng)室對研究血藥濃度與藥物效應(yīng)關(guān)系十分重要。效應(yīng)室的藥物濃度是無法

7、測定的，通過觀測血漿藥物濃度與生物效應(yīng)（效應(yīng)監(jiān)測意識、肌松、腦電BIS等）的關(guān)系，計(jì)算出效應(yīng)室藥物濃度的理論值。,Keo和t1/2Keo的概念,Keo ：為效應(yīng)室藥物消除速率常數(shù)，即藥物從效應(yīng)室由轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝等方式消除的速率。 Keo是影響藥物在效應(yīng)室和中央室之間平衡的主要因素。 Keo越大的藥物在血漿和效應(yīng)室之間發(fā)生平衡的速度越快，藥物起效越快，反之亦然。 t1/2Keo ：是指血漿和效應(yīng)部位藥物濃度發(fā)生平衡達(dá)50所需的時(shí)間， t1/2Keo 0.639/ Keo 。即描述藥物自血漿到效應(yīng)室或自效應(yīng)室消除50%的時(shí)間常數(shù)。 Keo小、 t1/2Keo大的藥物在效應(yīng)室達(dá)峰濃度的時(shí)間長，表示最大效

8、應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間滯后明顯。,靜脈麻醉藥的t1/2Keo和其單次注射后作用的達(dá)峰時(shí)間,時(shí)量相關(guān)半衰期(context-sensitive half time)的概念,指持續(xù)靜脈輸注某種藥物一定時(shí)間停藥后，血漿或效應(yīng)部位藥物濃度降低50所需的時(shí)間。 它是與輸注時(shí)間相關(guān)的半衰期，反映了持續(xù)輸注時(shí)間與藥物消除之間的關(guān)系。比消除半衰期更能準(zhǔn)確的預(yù)計(jì)靜脈麻醉后的恢復(fù)時(shí)間。,三、TCI 系統(tǒng)的組成及特點(diǎn),TCI 系統(tǒng)分硬件和軟件兩大部分。 硬件：包括輸注泵、控制輸注泵轉(zhuǎn)運(yùn)的微機(jī)以及當(dāng)微機(jī)發(fā)生錯(cuò)誤時(shí)關(guān)閉系統(tǒng)的安全機(jī)制。 軟件：包括藥動(dòng)學(xué)模型以及與藥物輸注有關(guān)的特殊參數(shù)。,靶控輸注技術(shù)的發(fā)展有賴于計(jì)算機(jī)技術(shù)的成熟與

9、改進(jìn)，相關(guān)的應(yīng)用軟件的開發(fā)，以及短效、超短效麻醉藥的發(fā)明與使用。,TCI 系統(tǒng)的組成及特點(diǎn),目前臨床上可以見到另一種整合式TCI系統(tǒng)，它有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：結(jié)構(gòu)緊湊、使用方便、是目前唯一得到有關(guān)管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的系統(tǒng)。目前商業(yè)化的只有1996年由Kenny等設(shè)計(jì)的Diprifusor系統(tǒng)。,* Contact manufacturer for details and availability,裝載Diprifusor的輸注泵,商業(yè)化的輸注系統(tǒng) Graseby 3500 ALARIS IVAC TIVA TCI,Graseby 3500泵,ALARIS IVAC TIVA TCI泵,三、TCI的分類,從生物

10、工程學(xué)的角度來看, TCI 可分為開環(huán)與閉環(huán)2 種。 1）開環(huán)TCI系統(tǒng)：無反饋裝置,由麻醉醫(yī)師根據(jù)臨床需要設(shè)定目標(biāo)濃度,麻醉維持中根據(jù)情況進(jìn)行調(diào)節(jié)。 2）閉環(huán)TCI系統(tǒng)：是指通過一定反饋信號自動(dòng)調(diào)節(jié)的給藥系統(tǒng),其基本組成部分: 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛或肌松監(jiān)測系統(tǒng); 測量藥物效應(yīng)的控制參數(shù); 參數(shù)的設(shè)定點(diǎn)(由麻醉醫(yī)生設(shè)置);輸注泵; 控制輸注泵工作的微機(jī)。,閉環(huán)反饋?zhàn)詣?dòng)麻醉系統(tǒng),通過閉環(huán)反饋，實(shí)現(xiàn)臨床麻醉的自動(dòng)化，是麻醉醫(yī)生多年來的夢想。早在50年代，即有人設(shè)想出理想麻醉醫(yī)生的模樣，他坐在電腦控制臺前，通過屏幕觀察病人的狀態(tài)，通過各種手柄、按鈕、開關(guān)來調(diào)節(jié)麻醉和病人的生理狀況。 但由于同時(shí)監(jiān)測鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛

11、和肌松、應(yīng)激反應(yīng)的設(shè)備缺乏, 監(jiān)測麻醉深度的指標(biāo)還不完善,閉環(huán)系統(tǒng)用于麻醉給藥控制仍受限制。,三、TCI的分類,根據(jù)作用部位可分為: 1)血漿濃度為目標(biāo)的TCI系統(tǒng) 2)效應(yīng)室為目標(biāo)的TCI系統(tǒng),四、靶控輸注系統(tǒng)的性能評價(jià)指標(biāo),計(jì)算機(jī)預(yù)期濃度和實(shí)際濃度的一致性程度反映TCI系統(tǒng)的效能。 實(shí)測濃度和預(yù)期濃度的誤差可以用執(zhí)行誤差（PE）的百分?jǐn)?shù)（PE）表示。 執(zhí)行誤差PE（實(shí)測值預(yù)期值）/預(yù)測值100。 采用偏離性（bias）、精確度（precision）和擺動(dòng)度（wobble）等對TCI系統(tǒng)的效能進(jìn)行評價(jià)。,偏離性（MDPE）：執(zhí)行誤差的中位數(shù)，MDPEimedianPEij，j=1.,ni ,

12、代表系統(tǒng)偏離預(yù)期濃度的誤差。 精確度（MDAPE）：執(zhí)行誤差絕對值的中位數(shù)，MDAPEimedian|PEij|，j=1.,ni，是所有實(shí)測濃度與預(yù)計(jì)濃度的誤差。 擺動(dòng)性（wobble）：用MDADPE（中位絕對偏差值）表示，WimedianPEij-MDAPEi，j=1.,ni，該參數(shù)衡量誤差的變異程度，即代表執(zhí)行誤差的易變性。 一般認(rèn)為MDPE1020，MDAPE20%40%可安全應(yīng)用于臨床。,影響TCI系統(tǒng)性能的因素,系統(tǒng)硬件 系統(tǒng)軟件 藥物的相互作用 血藥濃度的檢測 其他：年齡、手術(shù)因素（時(shí)間，輸液量，出血量等）,影響TCI系統(tǒng)性能的因素,系統(tǒng)硬件：主要指輸液泵的準(zhǔn)確性。目前臨床上大多

13、數(shù)輸液泵的機(jī)電化設(shè)計(jì)已經(jīng)比較完善，并且有多種報(bào)警功能如意外阻塞、出現(xiàn)氣泡或液體輸完。它們的時(shí)間輸出誤差率為3%5%，對TCI所要求改變速率的頻率（如每隔1015秒改變一次，有的甚至5秒改變一次）均能保證輸出容量的準(zhǔn)確性；因此來源于系統(tǒng)硬件的誤差率很小。,影響TCI系統(tǒng)性能的因素,系統(tǒng)軟件：主要指內(nèi)嵌的藥代動(dòng)力學(xué)模型數(shù)學(xué)化的精度，是影響TCI系統(tǒng)準(zhǔn)確性的最主要因素。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)來自群體，和個(gè)體間存在差異，預(yù)測血藥濃度與實(shí)測血藥濃度間存在差異。,五、靶控輸注的臨床應(yīng)用,TCI的優(yōu)點(diǎn)理論方面,麻醉的控制 麻醉深度的良好控制 改善了對循環(huán)，呼吸功能的影響 誘導(dǎo)期的反應(yīng)可作為預(yù)設(shè)麻醉維持的參考，比手控

14、更精確,TCI的優(yōu)點(diǎn)實(shí)踐方面,使用方便 操作簡單 能持續(xù)顯示所計(jì)算的血藥濃度 對中斷輸注有補(bǔ)償作用 避免了對輸注速率的復(fù)雜計(jì)算,TCI 在鎮(zhèn)靜方面的研究與應(yīng)用,臨床麻醉 自控鎮(zhèn)靜 閉環(huán)控制輸注 ICU 鎮(zhèn)靜,臨 床 麻 醉,異丙酚：由于其線性的量- 效關(guān)系、T1 / 2keo短、即時(shí)輸注半衰期短的特點(diǎn)，使其可控性強(qiáng)、起效快、蘇醒快，適合運(yùn)用于TCI 技術(shù)。單獨(dú)使用異丙酚TCI 或復(fù)合鎮(zhèn)痛藥用于各種手術(shù)、門診的短小手術(shù)、內(nèi)鏡檢查、牙科、眼科、硬膜外麻醉下多種手術(shù)病人鎮(zhèn)靜等已經(jīng)得到臨床廣泛應(yīng)用。,臨 床 麻 醉,咪達(dá)唑侖有消除半衰期短、順行性遺忘等優(yōu)點(diǎn)。趙艷等將咪達(dá)唑侖TCI 系統(tǒng)用于椎管內(nèi)麻醉下

15、手術(shù)病人術(shù)中鎮(zhèn)靜。并對該系統(tǒng)臨床效能進(jìn)行評價(jià)。研究結(jié)果提示該系統(tǒng)的執(zhí)行誤差中位數(shù)（MDPE）為7.9%11.0%，執(zhí)行誤差絕對值中位數(shù)（MDAPE）為20%。該系統(tǒng)所預(yù)計(jì)的咪達(dá)唑侖血藥濃度與實(shí)測血藥濃度的偏差在臨床可接受范圍內(nèi)，證明咪達(dá)唑侖TCI系統(tǒng)可安全有效地用于椎管內(nèi)麻醉時(shí)病人的鎮(zhèn)靜。,臨 床 麻 醉,依托咪酯：蔣奕紅等將靶控輸注依托咪酯用于硬膜外麻醉病人鎮(zhèn)靜，設(shè)定依托咪酯效應(yīng)室濃度分別為0.3、0.4、0.5、0.6 mg/L，結(jié)果顯示椎管內(nèi)麻醉時(shí)運(yùn)用靶控輸注依托咪酯，開始效應(yīng)室濃度設(shè)為0.6 mg/L 為宜，術(shù)中根據(jù)病人情況及時(shí)調(diào)整效應(yīng)室靶控濃度在0.4 mg/L 左右，以獲得滿意的鎮(zhèn)

16、靜狀態(tài)與清醒時(shí)間。 不同鎮(zhèn)靜藥物的TCI，擴(kuò)大TCI 技術(shù)在臨床上的使用。,自控鎮(zhèn)靜,Gillham 等將TCI 技術(shù)和病人自控鎮(zhèn)靜技術(shù)結(jié)合起來應(yīng)用于做逆行性胰膽管造影檢查的患者。在該實(shí)驗(yàn)中異丙酚TCI 的血藥靶控濃度開始為1 g/mL，病人在1 s 中內(nèi)按壓2 次可增加0.2 g/mL，最大允許血藥靶控濃度為3 g/mL。研究發(fā)現(xiàn)血藥靶控濃度在1.22.6 g/mL 時(shí)鎮(zhèn)靜效果滿意。有1 /5 的患者鎮(zhèn)靜過度，但在操作結(jié)束后5 min 內(nèi)意識恢復(fù)。 Rodrigo 等將TCI 技術(shù)和病人自控鎮(zhèn)靜技術(shù)結(jié)合起來應(yīng)用于局麻下行小型牙科手術(shù)。異丙酚平均血藥濃度2 g/mL 得到最佳鎮(zhèn)靜效果。 這種病

17、人自控鎮(zhèn)靜并不能夠保證對所有病人提供鎮(zhèn)靜，故麻醉醫(yī)生仍須仔細(xì)觀察以確保病人安全。,閉環(huán)控制輸注,TCI 方式因存在病人個(gè)體差異較大而影響其精密性。因此，為了使個(gè)體達(dá)到適宜的鎮(zhèn)靜程度，現(xiàn)在發(fā)展成為能反應(yīng)個(gè)體信息的監(jiān)測指標(biāo)即效應(yīng)信息對TCI 系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控的反饋TCI，即形成所謂的閉合環(huán)路（close-loop）。,ICU 鎮(zhèn)靜,Barr 等在30 名內(nèi)科及外科ICU 病人中行靶控輸注異丙酚鎮(zhèn)靜。維持Ramsay 評分為25 分，測量血漿異丙酚濃度和鎮(zhèn)靜評分。維持病人Ramsay 鎮(zhèn)靜評分為2、3、4、5 的血藥濃度分別是0.25、0.6、1.0 和2.0 g/mL，異丙酚維持輕度鎮(zhèn)靜（Ramsay

18、 鎮(zhèn)靜評分為32）24 h、72 h、7 d、14 d 的復(fù)蘇時(shí)間分別為13、34、198、203min，維持深度鎮(zhèn)靜（Ramsay 鎮(zhèn)靜評分為54）的復(fù)蘇時(shí)間則分別為25、59、71 和74 h。 McMurray 等用DiprifusorTM TCI 系統(tǒng)在ICU 病人中靶控輸注異丙酚鎮(zhèn)靜，被選對象包括心臟術(shù)后、腦損傷和普通ICU 病人，用改良后的Ramsay 鎮(zhèn)靜評分調(diào)整異丙酚靶控濃度，以取得理想的鎮(zhèn)靜深度。靶控輸注異丙酚的同時(shí)，輔以局部注射嗎啡或芬太尼、阿芬太尼。結(jié)果顯示，達(dá)理想鎮(zhèn)靜水平時(shí)，異丙酚時(shí)間加權(quán)平均值中位數(shù)目標(biāo)設(shè)定分別為：心臟術(shù)后病人1.34 g/mL，腦外傷病人0.98 g

19、/mL，普通ICU 病人0.42 g/mL，平均獲得理想鎮(zhèn)靜水平的時(shí)間為9.9 min。,TCI 在鎮(zhèn)痛方面的研究與應(yīng)用,臨床麻醉 術(shù)后鎮(zhèn)痛 自控鎮(zhèn)痛,瑞芬太尼,瑞芬太尼（remifentanil）是最新的阿片受體激動(dòng)劑，藥效強(qiáng)，起效迅速，劑量容易控制，安全可靠。此藥在1990年首先在人體中作試驗(yàn)，1996年美國FDA批準(zhǔn)用于臨床。 1化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)特性 瑞芬太尼是哌啶衍生物，化學(xué)名為3 4-甲氧羰基- 4- （L-氧丙基）芐氨基-L- 六氫吡啶丙酸甲基酯。臨床制劑為鹽酸鹽，為白色凍干粉劑。市售制劑還含有甘氨酸，每支劑量含瑞芬太尼1mg、2mg或5mg，需用注射用水、5%葡萄糖注射液、氯化鈉注射液溶解成25mg.L-1或50mg.L-1溶液 。,瑞芬太尼,2.藥代動(dòng)力學(xué) （1）體內(nèi)過程 瑞芬太尼靜脈注射后起效快，分布容積小，再分布和清除快，血漿蛋