白三烯受體拮抗劑李玉琴.ppt

1、白三烯受體拮抗劑 在兒童喘息疾病中的應(yīng)用 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 李玉琴教授,治療兒童哮喘的常見用藥分二大類,長期控制藥物（吸入性糖皮質(zhì)激素/白三烯受體拮抗劑）抗炎劑,速效緩解藥物 （2激動劑） 使氣道長期保持舒張,第1級,第2級,第3級,第4級,第5級,GINA 2006: 治療分級,降級,升級,ICS: 吸入糖皮質(zhì)激素 LABA: 長效2-激動劑,不建議規(guī)律使用短效或長效2-激動劑，除非同時規(guī)律使用吸入糖皮質(zhì)激素,順爾寧TM(孟魯司特鈉) 有效控制哮喘 良好的依從性 良好的安全性 第一個適合2歲以上兒童使用的 口服一天一次白三烯受體拮抗劑 全球70多個國家注冊 400萬左右的病人使用,細胞因

2、子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細胞中釋出,含抗原細胞,過敏原,嗜酸粒細胞,主細胞,嗜堿粒細胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特異性刺激,B 淋巴細胞,IL-4 IL-13,巨噬細胞,TH-2,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE,組胺 類胰蛋白酶,ECP,平滑肌增生 纖維希堡增生 膠原形成,血管滲漏 水腫,氣道高反應(yīng)性,粘液分泌增加,上皮損傷,支氣管平滑肌收縮,氣道狹窄,CysLTs, CAM, NO O2-, PGs, PAF,細胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細胞中釋出,含抗原細胞,過敏原,嗜酸粒細胞,主細胞

3、,嗜堿粒細胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特異性刺激,B 淋巴細胞,IL-4 IL-13,巨噬細胞,TH-2,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE,組胺 類胰蛋白酶,ECP,平滑肌增生 纖維希堡增生 膠原形成,血管滲漏 水腫,氣道高反應(yīng)性,粘液分泌增加,上皮損傷,支氣管平滑肌收縮,氣道狹窄,CysLTs, CAM, NO O2-, PGs, PAF,細胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細胞中釋出,含抗原細胞,過敏原,嗜酸粒細胞,主細胞,嗜堿粒細胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特異性刺激,B 淋巴細胞,IL-4 I

4、L-13,巨噬細胞,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE,組胺 類胰蛋白酶,ECP,血管滲漏 水腫,氣道高反應(yīng)性,粘液分泌增加,上皮損傷,支氣管平滑肌收縮,CysLTs, ACM, NO O2-, PGs, PAF,平滑肌增生 纖維細胞增生 膠原合成,氣道狹窄,細胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細胞中釋出,含抗原細胞,過敏原,嗜酸粒細胞,主細胞,嗜堿粒細胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特異性刺激,B 淋巴細胞,IL-4 IL-13,巨噬細胞,TH2,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE

5、,組胺 類胰蛋白酶,ECP,血管滲漏 水腫,氣道高反應(yīng)性,粘液分泌增加,上皮損傷,支氣管平滑肌收縮,CysLTs, ACM, NO O2-, PGs, PAF,平滑肌增生 纖維細胞增生 膠原合成,氣道狹窄,白三烯生物合成與肺部病理作用,相應(yīng)刺激,磷脂酶,磷脂,花生四烯酸,LTA4,5-HPETE,LTB4,BLTR,LTC4,LTD4,LTE4,從尿中排出，為CysLT生成與強弱的標(biāo)志物,CysLT 1,支氣管痙攣、粘液分泌、 血管滲漏、Eos摹集與激活、平滑肌增生等,5-LO,激活,分解,LTA4水解酶,中心粒細胞摹集與激活,LTC4合成酶,-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶,脫肽酶,CysLT (SRS-A)

6、,PGS,環(huán)氧化酶,半胱氨酰白三烯在哮喘發(fā)病中的生物學(xué)作用,Adapted from Hay DWP Chest 1997;111:35S-45S.,氣道平滑肌,炎癥細胞(例如肥大細胞, 嗜酸性細胞),氣道上皮,感覺神經(jīng)(C-纖維),半胱氨酸白三烯,水腫,血管,黏液分泌增加,降低黏液轉(zhuǎn)運,嗜酸性粒細胞流入氣道,釋放陽離子蛋白, 損傷上皮細胞,收縮 和增殖 (?),白三烯受體在大/小氣道的表達,中心氣道,周圍氣道,Adapted from Evans J, Figueroa DJ Clin Exp Allergy Rev 2001,白三烯受體在炎癥細胞的表達,單核細胞,肺巨噬細胞,B淋巴細胞,嗜

7、酸性粒細胞,平滑肌細胞,Figueroa DJ et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:226233. American Thoracic Society.,CysLT1 R在許多炎癥細胞均有表達,Adapted with permission from Figueroa DJ et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163: 226233, American Thoracic Society.,中性粒細胞,單核細胞,巨噬細胞,嗜堿粒細胞,造血干細胞,T 細胞,嗜酸粒細胞,B 淋巴細胞,CCR3,CD4+,CD

8、8+,CysLT1R,CD34+,CD19,M-CSF, GM-CSF, IL-3,LTC4, LTD4, LTE4,LN5,肥大細胞,LTC4,LTD4,LTE4,M-CSF,GM-CSF,IL-5,IL-3,GM-CSF,LTC4,LTD4,LTE4,CD14,IL5R,表示 CysLT1 受體,白三烯存在于哮喘患者的氣道,每天吸入糖皮質(zhì)激素的劑量: 1444 g 933 g,*vs. normal control subjects Adapted from Pavord ID et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909.,痰中白三

9、烯的濃度(ng/ml),0,2,4,6,8,10,12,14,對照組,所有哮喘患者,持續(xù)哮喘患者,48小時內(nèi)哮喘急性發(fā)作,p0.02*,p0.05*,p0.02*,即使高劑量吸入糖皮質(zhì)激素也不能抑制白三烯,阻斷 CysLTs的作用,ICS,孟魯司特,Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.,激素敏感的炎癥介質(zhì)在氣道炎癥中具關(guān)鍵作用,CysLTs在哮喘炎癥中具關(guān)鍵作用,激素

10、不能抑制哮喘病人CysLT在氣道的形成,兩條路徑,CysLTs -氣道炎癥的另一路徑,阻斷激素敏感的介質(zhì),孟魯司特減少氣道嗜酸粒細胞,3.7%,-4.0%,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,孟魯司特 4 mg(n=214),安慰劑 (n=216),從基礎(chǔ)值的平均改變率 (%),p=0.01,國際哮喘指南對白三烯受體拮抗劑(LTRA)應(yīng)用的建議,美國的哮喘指南： 輕度持續(xù)性哮喘：LTRA為低劑量ICS的另一種治療選擇 中度持續(xù)性哮喘：LTRA+ICS為LABA+ICS的另一種治療選擇 重度持續(xù)性哮喘：如需要，ICS+LABA+LTRA 意大利的哮喘指南： 輕度持續(xù)性哮喘：建議

11、 LTRA單藥治療，不要單一考慮ICS的加量 中度持續(xù)性哮喘：ICS+LTRA相當(dāng)于ICS加倍量 哮喘急性加重： ICS+LTRA相當(dāng)于ICS+LABA 澳大利亞的哮喘指南： LTRA被推薦為兒童哮喘治療的首選藥物,研究MOSAIC的主要目的： 口服孟魯司特和吸入性氟替卡松對兒童患者哮喘的控制情況，療效評價指標(biāo)為: 1年治療期間哮喘無急救天數(shù)百分比,哮喘無急救天數(shù),孟魯司特 5 mg （n=482）,氟替卡松 200 mg （n=484）,在12個月的治療期間，以無急救天數(shù)所占百分比衡量，孟魯司特與氟替卡松同樣有效。,p=NS,調(diào)整的治療意向性（MITT）分析,平均哮喘無急救天數(shù)比例（%）,*

12、One chewable tablet once daily at bedtime *Two 1 mg puffs four times daily Adapted from Volovitz B et al Curr Ther Res 2000;61(7):490-506.,順爾寧有更好的治療依從性：同吸入治療相比，家長及監(jiān)護人更喜歡口服順爾寧,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Cromolyn 8 mg*,12,Montelukast 5 mg*,88,Percentexpressing preferences,(n=249),p0.001,12-Week

13、Study in 266 Children,什么是毛細支氣管炎?,毛細支氣管炎是呼吸道急性炎癥, 典型癥狀為喘息。 毛細支氣管炎可由病毒感染誘發(fā)。 在嬰幼兒中，90%的毛細支氣管炎可能都是由呼吸道合胞病毒 (RSV) 所引起的。,Hall CB, McCarthy CA. In: Principles and Practice of Infectious Diseases 2000:1782-1801; Panitch HB et al. Clin Chest Med 1993;14:715-731,RSV是導(dǎo)致兒童毛細支氣管炎的常見病毒,阿根廷的一項臨床研究顯示，從小于5歲的兒童急性下呼吸道

14、感染者獲得的臨床樣本中，最常見的病毒就是RSV。,Carballal G et al. J Med Virol 2001;64:167-174,在華盛頓特區(qū)兒童醫(yī)院開展一項研究，共分析了14,293例因呼吸道疾病接受治療的嬰兒及6歲以下兒童的咽拭子樣品，其中4,387例還接受了血清樣品的分析。病毒分離和血清學(xué)檢測從總體上證實了，在所有呼吸道疾病住院患兒中，有25%感染了RSV，40%的毛細支氣管炎有RSV感染。,RSV感染的流行情況,在一項隨訪研究中，包括了125例由出生至12月齡的兒童和92例24至60月齡的兒童 ，結(jié)果顯示幾乎所有的兒童在24個月之前都感染過RSV。,Glezen WP e

15、t al. Am J Dis Child 1986;140:543-546,100.0%,97.1%,68.0%,0,20,40,60,80,100,0-12,13-24,25-36,年齡 (月),兒童感染 RSV的 比例(%),RSV毛細支氣管炎包括幾個階段,I期,II期,III期,長期,病毒感染,急性期,持續(xù)性喘息,喘息和哮喘,天,周,月,(未按比例),RSV感染上皮細胞,胞漿滲漏,生成白三烯,氣道高反應(yīng)性,病毒感染上皮組織,神經(jīng)系統(tǒng)活化,粘液過度分泌,炎性細胞的 募集和活化,上皮細胞被破壞,Adapted from Gern JE, Busse WW. J Allergy Clin Im

16、munol 2000;106:201-212,RSV感染啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng),半胱氨酰白三烯(CysLTs),TNFa,b RANTES IL-1 IL-6,T細胞活化,IFNg,Th1,IL-4, IL-5,Th2,巨噬細胞 NK細胞 嗜中性粒細胞,Adapted from van Schaik SM et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138,嗜堿性粒細胞肥大細胞嗜酸性粒細胞,炎性反應(yīng) 介導(dǎo)因子,喘息,毛細支氣管炎之后喘息仍可持續(xù),研究顯示，在83例小于2歲的兒童毛細支氣管炎住院患兒中，繼發(fā)喘息占很高的比例。,Korppi M et al. Am J Dis

17、 Child 1993;146:628-631,喘息兒童 的比例(%),58%,76%,0,20,40,60,80,100,1-2 (n=83),2-3 (n=76),年齡 (歲),RSV毛細支氣管炎可能與哮喘的進展有關(guān),兒童在7.5歲時發(fā)生哮喘的比例 (%),Sigurs N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1501-1507,對140例兒童的研究顯示，嬰兒期曾經(jīng)感染過RSV的兒童在7.5歲時發(fā)生哮喘的比例明顯高于對照組。,發(fā)生RSV毛細支氣管炎的危險因素,男性 3-6月齡 未接受母乳喂養(yǎng) 居住條件擁擠 臍血清RSV抗體滴度較低 母親有吸煙

18、史 上托兒所 早產(chǎn)兒,Panitch HB et al. Clin Chest Med 1993;14:715-731,呼吸道感染對哮喘的影響,RSV, 呼吸道合胞病毒; PIV, 付流感病毒,喘息性疾病,Inception,健康嬰兒,特應(yīng)質(zhì),痊愈,哮喘,RSVPIV,過敏/哮喘,Prevention, Th2 過敏/哮喘, Th1, Th1,嬰兒,病毒感染 類型/ 頻度/嚴(yán)重度/年齡,Persistence,持續(xù)哮喘,成人(? 持續(xù)性哮喘),支原體 衣原體,哮喘兒童/成人,哮喘急性加重,急診 住院,鼻病毒,Exacerbation,問題: 對 ICS治療哪些有反應(yīng)、哪些無反應(yīng)? LTS治療有

19、沒有作用?,CysLTs與喘息癥狀有關(guān),哮喘進展的重要調(diào)控因子 可能在毛細支氣管炎中起重要作用 其生物學(xué)效應(yīng)包括: 有效促進支氣管收縮 募集嗜酸性粒細胞 刺激粘液生成 提高血管通透性,Bisgaard H. Pediatrics 2001;107:381-390,RSV 感染期間 LTs 產(chǎn)生增加?,鼻癥狀評分,鼻分泌物,局部 LTC4濃度*,研究天數(shù),(gms),(pg/ml),Gentile DA, Skoner DP, et al. Ann Allergy, Asthma, 91:270-274,(n=21),CysLTs在RSV毛細支氣管炎中的作用,對73例兒童的研究顯示，RSV毛細支

20、氣管炎患兒的白三烯C4水平比上呼吸道感染(URI)患兒高5倍以上。,發(fā)病后0-7天的平均LTC4 濃度 (pg/0.1 ml),Volovitz B et al. Pediatr Res 1988;24:504-507,毛細支氣管炎 (n=43),URI(n=21),p0.02,毛細支氣管炎和病毒性喘息都有CysLTs釋放,對129例嬰兒的研究顯示，病毒性毛細支氣管炎和喘息患兒都可以觀察到較高水平的CysLTs,呼吸道分泌物中CysLTs的濃度 (log pg/ml),500,50,急性URI (n=17),毛細支氣管炎 (n=35),喘息復(fù)發(fā) (n=10),p=0.009,p=0.006,v

21、an Schaik SM et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:630-636,RSV毛細支氣管炎成功治療的目標(biāo),成功的治療必須包括 充分緩解毛細支氣管炎的臨床癥狀 解決各種根本的致病因素 (即, 炎癥反應(yīng)),支氣管擴張劑在毛細支氣管炎的治療中顯示有一定的益處,對8項試驗的回顧分析無法得出確切的有效性證據(jù) 住院時間沒有顯著減少 氧合功能未有顯著改善 臨床評分有統(tǒng)計學(xué)的顯著改善，但改善的程度無法確證它的臨床重要性 用藥可導(dǎo)致高水平開支 年度總開支的估算值: $37,500,000,Kellner JD et al. The Cochrane Library

22、, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software,皮質(zhì)激素對毛細支氣管炎幾乎沒有任何作用,在2項獨立的試驗中 喘息患兒接受地塞米松治療后，與安慰劑組對比， 癥狀消除的時間并未有顯著的縮短。 布地奈德治療組與安慰劑組患兒對比，在急性病毒性毛細支氣管炎后，繼發(fā)喘息的發(fā)生率并未明顯減少。 一項Meta分析顯示皮質(zhì)激素治療可減少住院時間0.43天 對10項對照試驗的回顧性分析 (隨訪期從7周到12年)，其中6項試驗顯示皮質(zhì)激素治療對預(yù)防喘息復(fù)發(fā)無任何作用,Garrison MM et al. Pediatrics 2000;105(4):1-6; Roosevelt G

23、 et al. Lancet 1996;348:292-295; Fox GF et al. Arch Dis Child 1999;80:343-347; Kimpen JL. Respir Res 2002;3(Suppl 1):S40-S45,臨床研究顯示順爾寧對RSV毛細支氣管炎的效果,一項隨機雙盲，以安慰劑為對照的臨床試驗研究了順爾寧 (Montelukast) 對感染后RSV毛細支氣管炎治療的效果 130例3-36月齡患兒被隨機分為2組，給予順爾寧或安慰劑治療 研究過程中， 患兒每晚服用4 mg順爾寧咀嚼片或安慰劑，共持續(xù)28天 癥狀由護理人員登記在每日記錄卡上,Bisgaard

24、H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療. 關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細的藥物處方信息.,臨床研究顯示順爾寧可以改善RSV毛細支氣管炎的癥狀,Montelukast能顯著改善全天無癥狀的情況 (每日中位值),全天無癥狀 中位值(%),Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,天,缺失數(shù)據(jù)計為癥狀發(fā)作。,目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療. 關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請參考詳細的藥物處方信息.,孟魯司

25、特 減少 RSV-毛細支氣管炎喘息急性加重,急性加重患者 (%),Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,0,5,10,15,20,25,安慰劑,孟魯司特,6.6%,18.2%,# 孟魯司特 不能治療 RSV 感染.,Previa 研究說明： 使用順爾寧可以明顯降低因病毒感染導(dǎo)致的哮喘癥狀加劇，減少激素的應(yīng)用。,詳見Previa Study Slides,孟魯司特顯著降低癥狀加劇,2.34,1.60,0,1,2,3,Montelukast 4 mg (n=265),Placebo (n=257),Exacerbationepisode rate / year,32%,p0.001,孟魯司特顯著降低激素的使用,1.19,1.74,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0