單抗在人體內(nèi)的應(yīng)用PPT課件

1、.,1,單克隆抗體在人體內(nèi)的應(yīng)用,.,2,主要內(nèi)容 歷史回顧及現(xiàn)狀 腫瘤治療 免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療 在人體內(nèi)的應(yīng)用 器官移植 其它 我國(guó)單克隆抗體藥物的研究,.,3,單抗藥物的歷史回顧及現(xiàn)狀,抗體被用于治療可追溯到19世紀(jì)90年代的血清治療，主要用于一些細(xì)菌感染性疾病的早期被動(dòng)免疫治療。雖然具有一定的療效，但異源性蛋白引起的較強(qiáng)的人體免疫反應(yīng)限制了這類(lèi)藥物的應(yīng)用，因而逐漸被抗生素類(lèi)藥物所代替。但目前隨著純化技術(shù)的改進(jìn)和人血清來(lái)源制品的使用，多克隆抗體仍用于一些疾病的治療和預(yù)防，但以?xún)H限于很小的范圍。,.,4,單抗在人體內(nèi)治療上的應(yīng)用發(fā)展緩慢，主要原因是：、鼠源性單抗應(yīng)用于人類(lèi)有較強(qiáng)的免疫原性

2、，誘發(fā)產(chǎn)生人抗小鼠抗體(human anti-mouse antibody,HAMA)反應(yīng)；,、鼠單抗通常不能有效地激活人體的生物效應(yīng)功能，如補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒（）及抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒（）作用。,單抗藥物的歷史回顧及現(xiàn)狀,.,5,單抗藥物的歷史回顧及現(xiàn)狀,減少或避免HAMA反應(yīng)的主要途徑是使鼠源性單抗人源化或研制完全的人源性抗體。 鼠單抗人源化（嵌合抗體，改型抗體，鑲面抗體）、抗體庫(kù)技術(shù)及轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)成為人源化和人源性抗體制備的三大主要技術(shù)，在治療性抗體的研制中起到關(guān)鍵作用。,.,6,表1FDA批準(zhǔn)上市的治療性人源化抗體,.,7,.,8,一、腫瘤治療,已上市的單抗 Herceptin(trast

3、uzumab，曲妥珠單抗 )由Genentech公司生產(chǎn)，商品名為赫賽汀。 人源化IgG1單抗，其靶向抗原為人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER一2)。 1998年9月被FDA批準(zhǔn)上市，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，與化療藥物paclitaxel聯(lián)合作為一線治療，單藥作為二線和三線治療。另?yè)?jù)Bucbler等報(bào)道，Herceptin還可用于胰腺癌的治療， 體內(nèi)外試驗(yàn)已證明，Herceptin對(duì)與高表達(dá)HER一2抗原的胰腺癌細(xì)胞有抑制生長(zhǎng)作用。,.,9,已上市的單抗,Rituxan(Rituximab,Mabthera，利妥昔單抗 )，Genentech公司生產(chǎn),商品名為美羅華。 IgG1人-鼠嵌合抗體，靶

4、向抗原為CD20 。 是1997年第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于人腫瘤治療的基因工程抗體，最初被用于治療非霍奇金氏淋巴瘤， 總有效率達(dá)60%，現(xiàn)在正在探索用于治療抗體病相關(guān)淋巴瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。 是抗癌市場(chǎng)上取得商業(yè)化成功的第一只單抗產(chǎn)品。,.,10,已上市的單抗,Campath(alemtuzumab)由Millennium 和 ILEX Partners公司生產(chǎn)，是一個(gè)由大鼠抗CD52抗體Campath一Ig經(jīng)CDR移植改造成的人源化抗體，靶向抗原是在大多數(shù)正常和惡性成熟淋巴細(xì)胞膜表面高表達(dá)的CD52抗原。 2001年5月7日美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)其上市，用于傳統(tǒng)治療無(wú)效的慢性淋巴細(xì)胞白血病

5、(CLL)。 同年7月12日又獲得歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)（EMEA）批準(zhǔn)在歐洲上市，是第1個(gè)用于治療CLL的單抗。,.,11,已上市的單抗,Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)由Wyeth一Ay-erst公司生產(chǎn)，是人源化抗CD33單抗與抗腫瘤抗生素cali-cheamicin的偶聯(lián)物。 2000年5月18日美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。 本品含有約98.3%人源氨基酸序列，CDR區(qū)來(lái)自抗CD33抗原鼠源性抗體?？贵w通過(guò)雙功能連接物連接在N一乙酞一r一calicheamicin上。其適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)性急性髓樣白血病(AML)的老年患者(60歲以上).,.,12,已上市的單抗,瑞士羅氏

6、（Roche）制藥的貝伐珠單抗（Bevacizu-mab，商品名Avastin安維?。┦且环N重組人源化單克隆抗體，于年獲批準(zhǔn)，最初用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），現(xiàn)用于治療各類(lèi)轉(zhuǎn)移性癌癥。是美國(guó)第一個(gè)獲批上市的抑制腫瘤血管生成的藥. 年月獲我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn) 。,.,13,.,14,二 、免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療,已上市的抗體 Remicade ，由Centocor公司生產(chǎn)，在1998年8月24日獲得FDA批準(zhǔn)用于炎癥性腸病后，在1999年11月10日又獲批準(zhǔn)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎； 2000年12月29日再獲FDA批準(zhǔn)與氨甲喋呤合用用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)

7、炎病人關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)性損傷； 其靶向抗原為a 腫瘤壞死因子 ,為人鼠嵌合抗體。,.,15,已上市的單抗,2003年6月，F(xiàn)DA最新批準(zhǔn)Xolair(Genenteeh公司)上市，它是靶向?yàn)榉蚀蠹?xì)胞與嗜堿粒細(xì)胞表面IgE受體的人源化單抗，可以阻斷IgE與其受體的結(jié)合從而限制過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放程度，用于治療成人及12歲以上青春期中、重度哮喘患者。,.,16,已上市的抗體,2009年9月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)強(qiáng)生公司治療中重度銀屑病的Steara上市。該藥是強(qiáng)生公司近年批準(zhǔn)上市的最具新穎性藥物的代表，屬于單克隆抗體制劑，可靶向作用于細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-12和白介素-23,治療中-重度牛皮癬。,.,17,已上

8、市的單抗,由英國(guó)ambridge Antibody Technology(CAT)與美國(guó)雅培制藥公司聯(lián)合研制的腫瘤壞死因子（TNF）-全人單克隆抗體阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）于年首次在美國(guó)上市。用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病。 年月日在中國(guó)上市。,.,18,三、器官移植,已上市的單抗 1986年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)抗CD3鼠單抗OKT3作為第一線藥物或激素治療無(wú)效的腎移植排斥病人，改善了許多病人移植腎的存活。,.,19,已上市的單抗,1997年12月FDA批準(zhǔn)Zenapax(daclizumab，PDL公司生產(chǎn))上市。靶向?yàn)镃D25抗原的人源化單抗，

9、是第1個(gè)無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的免疫抑制劑。適應(yīng)癥為預(yù)防無(wú)高度免疫的同種異體腎移植患者的器官排斥反應(yīng)，與包括環(huán)抱素和皮質(zhì)類(lèi)固醇的免疫抑制劑方案合用。 Novartis Pharm生產(chǎn)的 Simulect于1998年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，為人-鼠嵌合抗體，靶向抗原為CD25，用于移植排斥反應(yīng)治療。,.,20,四、其他疾病,1994年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)用于治療心血管疾病的單抗Reopro上市； 1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)靶向呼吸道合胞病毒(RSVF) 蛋白A抗原表位的Synagis(Palivizumab，Med Immune公司)用于治療嬰幼兒嚴(yán)重下呼吸道合胞病毒(RSV)感染。,.,21,我國(guó)單克隆抗體藥物

10、的研究 到年，我國(guó)批準(zhǔn)的診斷性單抗有31個(gè)，已有7個(gè)治療性單抗產(chǎn)品獲準(zhǔn)在我國(guó)上市應(yīng)用，其中為國(guó)外進(jìn)口產(chǎn)品的是：,.,22,鼠源性抗人T淋巴細(xì)胞CD3單抗莫羅莫那-CD3 (Muromonab-CD3)，是最早從國(guó)外引進(jìn)的單抗，用于抑制排斥反應(yīng)。 羅氏（Roche）公司的利妥昔單抗注射液（Rituximab），用于治療非霍奇金氏淋巴瘤 。 羅氏（Roche）公司及基因工程技術(shù)公司（Genentech）曲妥珠單抗（Herceptin赫賽汀Trastuzumab)，用于治療乳腺癌。 諾華制藥的巴利昔單抗注射液，用于臨床各種器官移植的抗排斥治療，尤其是在對(duì)腎移植后急性排斥反應(yīng)的治療。,.,23,我國(guó)自行開(kāi)發(fā)的批準(zhǔn)上市的治療性抗體藥物有個(gè)，分別是：,武漢生物制品研究所抗腎移植單抗OKT3（注射用鼠源性抗人T淋巴細(xì)胞CD3抗原單克隆抗體），也是最早批準(zhǔn)上市的國(guó)內(nèi)自行研制的抗體，具有免疫抑制作用，可逆轉(zhuǎn)對(duì)移植器官的排斥反應(yīng)； 東莞宏遠(yuǎn)逸士生物技術(shù)藥業(yè)有限公司的抗人IL（白細(xì)胞介素）-8單克隆抗體乳膏（恩博克乳膏） ，用于牛皮癬的治療； 上海美恩生物技術(shù)有限公司開(kāi)發(fā)的碘131I人鼠嵌合型腫瘤細(xì)胞核單克