7.抗結(jié)核病藥.ppt

1、抗結(jié)核病藥 Anti-tuberculosis drugs,南陽醫(yī)專藥理學(xué)教研室 李玲,結(jié)核病 全國現(xiàn)有結(jié)核病人 600萬左右 年死亡人數(shù)25萬左右 WHO估計全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬人 （特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高）,（Anti-tuberculosis drugs） 第一線藥：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈 霉素、吡嗪酰胺 第二線藥：卡那霉素、阿米卡星、對氨基水 楊酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氨 硫脲、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙 硫異煙胺,抗結(jié)核病藥,異煙肼 （isoniazid,INH, rimifon, 雷米封）,1952 年 是抗TB作用最強(qiáng)的首選藥,藥動學(xué),吸收：快而完全，F(xiàn)為90%

2、，12 小時達(dá)峰值濃度 t1/2 23 小時（慢代謝型） 分布：均勻，通透性好，可廣泛分布于腦，胸、 腹膜腔、淋巴結(jié)，纖維病灶等 代謝：肝乙?；?、慢型） 排泄：原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸） 由尿排泄，腎功能不全及老年患者無需調(diào) 整劑量,快代謝型（黃種人占50%）：乙酰異煙肼 易致肝損害,異煙肼,乙酰異煙肼（肝損害）,乙?；?（肝）,慢代謝型（黃種人占26%）：原型異煙肼 易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性,優(yōu) 點,1、給藥途徑廣：po、im、iv、腔內(nèi) 2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻 （1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌 （2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨 組織 （3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃

3、度相仿,3、耐藥性可產(chǎn)生，但無交叉耐藥 （1）耐藥菌對人體毒力，治療仍有效 （2）耐藥不持久 （3）與其他藥無交叉耐藥 （4）合并用藥，顯著其耐藥性 4、療效好，毒性低,作 用,作用強(qiáng)：低濃度抑菌(MIC 0.025 g/ml)，高濃度殺菌(10 g/ml） 對繁殖期作用更強(qiáng)（浸潤性、急粟）,機(jī)理：可能為 （1）抑制胞壁分支菌酸合成，使細(xì)胞喪失 耐酸性，疏水性和增殖力而死亡 （2）抑制膜磷脂合成，致膜通透性,耐 藥 機(jī) 制 1、藥物作用靶位被改變 2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少,臨 床 應(yīng) 用,治療各型結(jié)核的首選藥，聯(lián)合用藥,不 良 反 應(yīng),1、神經(jīng)系統(tǒng) （1）C.N.S : 一般劑量: 偶

4、有失眠、頭昏、 輕度 精神興奮，可逐漸消失 大劑量（500 mg/d，或慢乙?；停?: 可致精神失常：如興奮、神 經(jīng) 錯亂、驚 厥等，故癲癇、 精神病史、嗜酒者慎用,（2）周圍神經(jīng)炎： 四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等 原因：VitB6缺乏所致宜補(bǔ)充VitB6,2、肝毒性,快代謝型易見（為乙酰異煙肼所致）,可致暫時性轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝小葉壞死,定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時尤 應(yīng)注意。,藥物相互作用,1、肝藥酶抑制作用， 苯妥英鈉、雙香 豆素、交感胺的血濃度 2、VitB6、皮質(zhì)激素 本藥療效 3、乙醇增加其肝毒性,利福平（rifampicin） 1965,為利福霉素的人工半合成品

5、 橙紅色 廣譜抗菌,藥 動 學(xué),抗 菌 作 用,1、G+、G-球菌：金葡、鏈、肺炎、 腦膜炎 2、TB 3、麻風(fēng)桿,G-桿菌：變形、大腸、流感 衣原體、支原體 某些病毒,抗菌譜（廣）,強(qiáng),敏感,機(jī)理：抑制DNA依賴的RNA多聚酶 阻礙mRNA合成抑菌、殺菌,耐藥性：易產(chǎn)生，不宜單用?？赡苁?RNA多聚酶亞單位突變， 結(jié)合,臨 床 應(yīng) 用,1、結(jié)核 適合于各型結(jié)核，聯(lián)合用藥（合用其他第一線藥） 2、其他細(xì)菌感染 耐藥金葡及其他細(xì)菌感染： 如：肺炎、 肺膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥、膽道感染、細(xì)菌性腦膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等 3、麻風(fēng) 為聯(lián)合用藥的必要組分，作用快、強(qiáng),不 良 反 應(yīng),1、消化道刺激

6、癥狀 2、肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶、肝腫大、黃疸等 定期復(fù)查肝功能 3、過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱、血小板及白細(xì)胞 或“流感綜合征”多見于大劑 量間歇療法（12次/w）,利福噴?。╮ifapentine） 利福定（rifandin）,特點 1、抗菌機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等均同利 福平，有交叉耐藥 2、利福噴汀為長效，2次/w與利福平每日給 藥療效相當(dāng),乙胺丁醇（Ethambutol）,1、抗菌作用 為一線抗結(jié)核藥，細(xì)胞內(nèi)、外抗 菌，對耐藥株有效，但對其他細(xì) 菌無效 機(jī)制：與Mg 2+結(jié)合 抑制RNA合成,2、臨床應(yīng)用單用可產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥 3、不良反應(yīng)：少見 （1）球后視神經(jīng)炎：視力，紅綠色盲，可逆性

7、 與劑量療程有關(guān)，需定期做眼科檢查 （2）其他：偶有過敏反應(yīng)，肝損，高尿酸血癥,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,特點：1、抗結(jié)核作用中等（酸性環(huán)境殺菌，在pH=7 時無活性） 2、口服易吸收，通透性好（細(xì)胞內(nèi)、腦脊液 可達(dá)高濃度） 3、無交叉耐藥 4、毒性較大 （1）肝損害：轉(zhuǎn)氨酶、黃疸 （2）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（減 少尿酸排泄） 現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強(qiáng)化治療,鏈霉素（streptomycin） 1944 為治療TB的第一個藥物,特點：1、對浸潤性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼） 2、穿透力差：難進(jìn)入細(xì)胞， 對纖維化、干酪化厚壁空洞、骨結(jié)核、結(jié)腦療效差 3、易產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用

8、藥 4、毒性大，1g/d為宜，或2-3次/w，療程23月,對氨水楊酸 （para-aminosalicylic acid，PAS） 作用弱（為二線抗TB藥） 特點 毒性小 單用耐藥慢（4月才產(chǎn)生） 作為聯(lián)合化療的輔助用藥,抗結(jié)核藥的用藥原則,1、早期用藥 如早期浸潤性結(jié)核 （1）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害，藥物易達(dá)病灶區(qū)（2）病變可復(fù)性大，修復(fù)機(jī)能強(qiáng) 2、聯(lián)合用藥（1）療效 （2）延緩耐藥性產(chǎn)生 （3）毒性（適當(dāng)降低單藥劑量） 以異煙肼為基礎(chǔ)，加12種均可； 重癥（急粟、腎結(jié)核、結(jié)腦）可三聯(lián)、四聯(lián),3、堅持全療程規(guī)律用藥（全程督導(dǎo)） （1）長療程法（18個月） 初始：較強(qiáng)藥物聯(lián)合治療69個月左右 癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性 鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年?？陕?lián)合 用藥或間歇療法（2次/w）,（2）短程療法（6個月） 為強(qiáng)效療法適于