人體藥代動力學(xué)在藥物臨床評價中的作用.ppt

1、衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點實驗室 田蕾 2015.08.13,人體藥代動力學(xué)在藥物臨床評價中的作用,1,提 綱,2,藥代動力學(xué)（PK）基本概念,藥代動力學(xué)參數(shù)及意義,影響藥物體內(nèi)PK過程的因素,1,2,4,3,PK研究在I期臨床試驗中的應(yīng)用,第一部分 藥代動力學(xué)(PK)基本概念,3,4,4,What the drug does to the body?,What the body does to the drug?,Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,同步進行,對PK和PD的認(rèn)識和定義,藥物PK和PD研究的意義,5,不同劑型對藥物吸收的影響 不同人種（或人群）

2、對藥物代謝的影響 不同人群對藥物排泄的影響 藥物體內(nèi)濃度與藥效、毒副反應(yīng)的關(guān)系,指導(dǎo)臨床合理用藥,指導(dǎo)藥物開發(fā),指導(dǎo)后期臨床試驗,Why do I need to know PK & PD?,Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,6,Drug of choice For how long How much How often,From Switzerland First physician using chemicals to treat disease,藥物體內(nèi)過程,7,Renal elimination,Billar

3、y elimination,定義：藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。常用吸收速度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。 吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直腸、皮膚、眼部 影響因素：藥物和劑型、胃腸排空、食物、首過效應(yīng)、疾病狀態(tài)、藥物相互作用、種屬差異、年齡、遺傳因素等 首過效應(yīng)（First Pass Effect）：口服給藥，藥物在到達體循環(huán)之前，經(jīng)腸道、腸壁和肝臟的代謝分解，使進入體內(nèi)的相對藥量降低 生物利用度低，個體差異大，療效不佳 改變給藥途徑（如硝酸甘油，口服改舌下）,8,藥物吸收,藥物的分布,定義：藥物由血液運送到機體各組織的過程 影響因素： 組織血流量：首先

4、分布于血流速率快的組織，然后分布到肌肉、皮膚或脂肪等血流速率慢的組織 藥物的組織親和力 生理屏障：脂溶性化合物易通過 血漿蛋白結(jié)合：游離型有活性、在體內(nèi)組織自由分布,9,結(jié)合型（藥物貯庫）維持藥物作用時間長短,酸性藥物白蛋白 堿性藥物1-糖蛋白,藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）,定義：藥物經(jīng)過生物體內(nèi)酶促反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化，成為其代謝產(chǎn)物，也稱為生物轉(zhuǎn)化 生物學(xué)意義 代謝物活性/毒性降低：維拉帕米的N-去甲基代謝物的活性僅為母藥的20% 形成活性代謝物：氯雷他定組胺活性代謝物去羧乙氧基氯雷他定 形成毒性代謝物： 前藥（Prodrug）代謝激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等,10,對乙酰氨基酚,羥化

5、酶,N-乙酰苯醌亞胺,GSH,硫醚氨酸,尿排出,GSH耗竭,細胞大分子,共價結(jié)合,酶系統(tǒng)功能紊亂,內(nèi)、外源物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化途徑,11,常見的代謝酶,12,藥物的排泄,13,定義：藥物由體內(nèi)排出體外的過程 途徑 腎排泄：腎小球的濾過（glomerular filtration）、腎小管主動分泌（active secretion）、腎小管重吸收（reabsorption） 膽汁排泄：各種外排轉(zhuǎn)運蛋白，P-gp、MRP，BCRP 腸肝循環(huán)：藥物經(jīng)膽汁排泄至十二指腸后被重新吸收，藥-時曲線雙峰藥物體內(nèi)停留時間延長 糞排泄：對口服藥物而言，主要來源于未吸收部分、由膽汁排入腸以及藥物自腸排泄 肺排泄：氣體或

6、揮發(fā)性藥物 其他途徑：乳汁、唾液、淚液、皮膚、毛發(fā),互相代償,第二部分 藥代動力學(xué)參數(shù)及意義,14,主要PK參數(shù)AUC、Cmax、Tmax,15,主要PK參數(shù)半衰期T1/2,半衰期( Half Life, T1/2)：藥物在體內(nèi)消除半量所需的時間。 T1/2 =0.693/Kel 意義：反映藥物自體內(nèi)的消除（生物轉(zhuǎn)化和排泄）的速度 反映消除器官的功能（肝、腎） 臨床確定給藥次數(shù)和間隔的依據(jù) PK研究取血時間：3-5個T1/2，清洗期：7個半衰期以上,16,主要PK參數(shù)表觀分布容積Vd,表觀分布容積（Apparent Volume of Distribution，Vd）：假定藥物在體內(nèi)均勻分布，

7、其濃度與血漿中相同時所占有的體積，反映藥物分布的廣泛程度和與組織的結(jié)合程度，常用L或L/kg表示。其本身不代表真實的容積，因此無直接的生理學(xué)意義。Vd的大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)及藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)合率等因素。 Vd =Dose/（AUC*Kel）,17,主要PK參數(shù)總清除率CL,總清除率(Total body clearance, CL)：單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除，L/h或L/h/kg表示 CLtotal=CLrenalCLliverClothers 清除率是設(shè)計長期給藥方案時的最重要藥代動力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在已知的有效治療濃度范圍。

8、藥物的清除和給藥速度相等時，穩(wěn)態(tài)濃度就可達到。 給藥速度(R F) = CL Css,18,主要PK參數(shù)生物利用度,19,定義：藥物以活性形式進入血液循環(huán)的速度和相對量，反映藥物吸收程度的多少。,主要PK參數(shù)絕對生物利用度,絕對生物利用度：同一給藥劑量下，比較血管外給藥和靜脈給藥的吸收差異 F=AUCext/AUCiv,20,主要PK參數(shù)相對對生物利用度,相對生物利用度：比較同一藥物兩種制劑的吸收差異，常用來衡量仿制藥質(zhì)量水平的指標(biāo) F=AUCT/AUCR,21,主要PK參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css,穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady State, Css)：在恒定給藥間隔重復(fù)給藥時，體內(nèi)血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，

9、即任一劑量間隔內(nèi)的藥時曲線都相同。,22,Css-max MTC,Css-min MEC,4-5 half-life,主要PK參數(shù)波動度,23,波動度(Fluctuayion, DF%)：反映血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后的波動程度 DF=(Cmax-Cmin)/Cav,To produce a Css MEC and MTC,負荷劑量（Loading Dose）,定義：使首次給藥時血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平的劑量。隨后在使用較小的維持劑量。 適用范圍：半衰期長、安全性大,24,第三部分影響藥物體內(nèi)PK過程的因素,25,影響藥物體內(nèi)過程和藥效反應(yīng)的因素,26,藥物反應(yīng)個體差異,年齡 老年、兒童、新生兒,體重,性別

10、,身高,基因型,環(huán)境因素 食物/ 吸煙 / 合并用藥,合并疾病,疾病過程,影響藥物體內(nèi)過程的因素年齡,幼兒：對藥物敏感 肝藥物酶系統(tǒng)發(fā)育不完全 藥物解毒能力低 半衰期延長，易中毒 腎小球濾過率低 藥物排泄慢 作用時間長 老年人 肝血流量減少，酶活性降低 藥物首過效應(yīng)減少，生物轉(zhuǎn)化降低 腎血流量和腎小球濾過率減少 腎清除藥物能力降低 多為聯(lián)合用藥，易發(fā)生藥物相互作用,27,影響藥物體內(nèi)過程的因素疾病狀態(tài),肝功能不全 經(jīng)肝臟代謝激活的藥物，如可的松、強的松等的代謝激活作用被減弱，其療效也被減弱； 主要經(jīng)肝臟代謝失活的藥物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代謝減弱，作用則被加強 FDA規(guī)定：當(dāng)藥物有效濃度范圍

11、窄，或大部分(20%)經(jīng)肝臟代謝清除，需在肝功能不全患者進行PK研究 腎功能不全 FDA規(guī)定：當(dāng)藥物治療窗范圍窄，且僅僅經(jīng)腎臟代謝和排泄時，需在腎功能不全患者進行PK研究,28,影響藥物體內(nèi)過程的因素遺傳因素,29,人類僅有0.1%的DNA是不同的 這0.1%的差別有重要意義嗎 ?,所有人的DNA序列99.9% 相同,0.1% 的差別在擁有30億堿基對的基因組中翻譯出3百萬個“拼寫”差異。,30,藥物代謝酶/轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性,藥物作用靶蛋白基因多態(tài)性,藥物代謝酶的個體差異,31,CYP 2D6,占P450代謝藥物的18 中國人CYP2D6*10 高頻率導(dǎo)致出現(xiàn)強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)

12、,32,美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系,CYP2D6 and Codeine,33,Some individuals may be ultra-rapid metabolizers due to a specific CYP2D6*2x2 genotype. These individuals convert codeine into its active metabolite, morphine, more rapidly and completely than other people. This rapid conversion results in higher t

13、han expected serum morphine levels. Even at labeled dosage regimens, individuals who are ultra-rapid metabolizers may experience overdose symptoms, such as extreme sleepiness, confusion, or shallow breathing. Codeine is secreted into human milk.some women are ultra-rapid metabolizers of codeine. The

14、se women achieve higher-than-expected serum levels of codeines active metabolite, morphine, leading to higher-than-expected levels of morphine in breast milk and potentially dangerously high serum morphine levels in their breastfed infants. Therefore, maternal use of codeine can potentially lead to

15、serious adverse reactions, including death, in nursing infants.,CYP2C19,最常見的突變?yōu)镃YP2C19*2和CYP2C19*3。PM的發(fā)生率存在顯著人種差異。白種人群中 PM 的發(fā)生率為 3%5%，東方人中 PM 的發(fā)生率高達 13%23%（我國約1.7-3億人）。,34,轉(zhuǎn)運體在藥物體內(nèi)過程中的作用,35,藥物 轉(zhuǎn)運體定義：在許多組織的生物膜上存在特殊的轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)，介導(dǎo)藥物分子或離子的跨生物膜轉(zhuǎn)運 分類,攝取轉(zhuǎn)運體(Solute Carrier) 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽 OATP/1994 有機陽離子轉(zhuǎn)運體OCT/1994,

16、外排轉(zhuǎn)運體 (ABC Transporter) 多藥耐藥蛋白MDR/1986 多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP/1992 乳腺癌耐藥蛋白BCRP/1998,BCRP基因多態(tài)性對瑞舒伐他汀人體藥代動力學(xué)的影響,36,37,OATP1B1 c.521TC對不同他汀體內(nèi)暴露量(AUC)的影響,Pharmacological Reviews . 63 : 1157-181 (2011),實驗數(shù)據(jù)來自于同批32名健康受試者 SLCO1B1 521TC對不同他汀的體內(nèi)處置過程影響不同，可能原因： 肝清除率占總清除率的比例（腎清除參與程度） SLCO1B1對全部肝攝取的貢獻 （其他轉(zhuǎn)運體參與）,藥物的理想的藥代動力學(xué)

17、特性,水溶性好（注射液劑型/口服吸收） 符合預(yù)計給藥途徑和次數(shù)的線性藥代動力學(xué)（PK） 均衡清除（原型藥經(jīng)腎臟和膽汁清除） 經(jīng)多個藥物代謝酶催化的氧化代謝 氧化代謝不主要依賴P450表達的多態(tài)性 無化學(xué)活性代謝產(chǎn)物（毒性?) 最小CYP/P-gP的抑制/誘導(dǎo)作用（最小的DDI） 一定的首過效應(yīng)（最佳口服生物利用度） 適當(dāng)?shù)难獫{蛋白結(jié)合（90） 較寬的治療指數(shù)（安全）,38,39,第四部分PK研究在I期臨床試驗中 的應(yīng)用,新藥研發(fā)流程,40,周期長、投入大、風(fēng)險高,新藥注冊分類要求,藥品注冊管理辦法(2007.10.1起施行) 中藥、天然藥物注冊分類（9大類） 生物制品注冊分類（15大類） 化學(xué)

18、藥品注冊分類（6大類） 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑,41,新藥臨床試驗分期,42,0期，F(xiàn)IH,分期：藥物研發(fā)是一個邏輯性強、試驗步驟明確的過程，早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究。,動物試驗向人的試驗轉(zhuǎn)化，正常人向病人的轉(zhuǎn)化,Translation Research,不確定性？ 風(fēng)險性？,I期臨床試驗的重要性申

19、辦者,43,Dimasi et al. J Health Economics, 2003, 22: 151-185,III期臨床試驗的花費和規(guī)模更大,I期臨床試驗的重要性受試者,I期臨床研究中的災(zāi)難性事件：2006.3.13、英國、大象人 TGN1412：抗CD28單克隆抗體，與T細胞上CD28受體結(jié)合,并能單獨激活T細胞，使T細胞增殖分化，進一步激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)。擬應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病及白血病的治療。 8名健康受試者（6 study/2 placebo），隨機、雙盲、安慰劑對照、上升劑量研究 6名接受藥物注射的志愿者,注射后90分鐘內(nèi)都出現(xiàn)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng),在輸注藥物121

20、6小時內(nèi)病情加重,出現(xiàn)多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血。在接受藥物注射24小時內(nèi),志愿者們出現(xiàn)意想不到的淋巴細胞和單核細胞耗竭。 6名志愿者無一例死亡，所有受試者變成大“象”人。,44,TGN1412出了什么問題？,45,英國衛(wèi)生部藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)調(diào)查結(jié)果 未發(fā)現(xiàn)藥品污染 試驗方案依從性良好，無劑量錯誤 無任何臨床前數(shù)據(jù)可預(yù)期人體反應(yīng) 猴子有淋巴結(jié)腫大，但未表現(xiàn)出人出現(xiàn)的毒性炎癥反應(yīng) 人體劑量為猴子NOAEL劑量的1/160，位于公認(rèn)安全范圍內(nèi) 不良反應(yīng)被認(rèn)為是由“細胞因子”風(fēng)暴引發(fā)，動物試驗無法預(yù)測,TGN1412究竟出了什么錯呢？,起始劑量確定 NOAEL方法（No Obs

21、erved Adverse Effect Level）：未見明顯毒性反應(yīng)劑量（0.1 mg/kg） MABEL方法（Minimal Anticipated Biological Effect Level，）：最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量（0.001 mg/kg） 給藥方法 受試者同時給藥 靜脈推注而不是靜滴 早期癥狀識別不及時，缺乏準(zhǔn)備及延誤轉(zhuǎn)診,46,任何災(zāi)難都是由多個安全隱患所致，每個細節(jié)都不容忽視 I期試驗方案設(shè)計科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、實施過程規(guī)范嚴(yán)格至關(guān)重要,I期試驗的主要研究內(nèi)容,安全性和耐受性研究：確定最大耐受劑量 臨床藥代動力學(xué)研究（單次和多次給藥）：獲得PK參數(shù) 進食對藥物口服吸收的影響：體內(nèi)暴露

22、量的改變 特殊人群藥代動力學(xué)研究：老人/兒童/肝腎功能不全患者等 物料平衡：明確給藥劑量的代謝轉(zhuǎn)歸 藥物相互作用研究 人體CYP450同工酶研究/代謝產(chǎn)物鑒定：I相和II相代謝產(chǎn)物 活性/主要代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)研究：獲得PK參數(shù) CYP450同工酶基因型和表型的關(guān)系：遺傳多態(tài)性 PK/PD模型研究：劑量-濃度-效應(yīng)的量效關(guān)系 群體藥動學(xué)研究（PPK） ,47,I期試驗設(shè)計的主要考慮因素,受試者的選擇 樣本量 最大推薦起始劑量的確定(Maximum Recommended Starting Dose， MRSD) 劑量遞增方案 安全性 試驗設(shè)計 藥代動力學(xué)研究的要求,48,受試者的選擇,一般而

23、言，健康受試者更有效，可以減少各種混雜因素 男女各半 在某些情況下，考慮風(fēng)險和獲益，患者是首選 細胞毒性腫瘤藥物 高風(fēng)險的生物制劑 老年人、兒童、孕婦一般不宜作為受試者,49,受試者的數(shù)量,耐受性試驗 一般情況設(shè)置5-8個劑量組 經(jīng)典：6A+2P 藥代動力學(xué)試驗（單劑量） 至少低、中、高3個劑量組 每組8-12人 藥代動力學(xué)試驗（多劑量） 至少一個劑量組 每組10-12人,50,最大推薦起始劑量(MRSD)的確定,確定依據(jù)：臨床前毒理學(xué)、安全藥理學(xué)、毒代和藥代動力學(xué) 傳統(tǒng)確定方法 改良的Blackwell法：考慮安全性 2種敏感動物急毒試驗LD50的1/600 2種動物亞急性毒性試驗出現(xiàn)毒性反

24、應(yīng)的1/60 Dollery法：考慮有效性 最敏感動物最小有效量EDmin的1-2%或同類藥物臨床治療劑量的1/10 改良的Fibonacci法：一般用于可接受一定毒性的藥物（抗腫瘤藥） 小鼠急性毒性LD50的1/100 大動物最低毒性劑量的1/40-1/30,51,最小劑量者,最大推薦起始劑量(MRSD)的確定,NOAEL方法（FDA推薦）：未見明顯毒性反應(yīng)劑量（Toxicology） 基于可利用的動物數(shù)據(jù)和最敏感的種屬確定動物NOAEL 在動物NOAEL基礎(chǔ)上換算成人體等效劑量（Human Equivalent Dose，HED）：HED mg/kg=1/factor*NOAEL mg/k

25、g（體表面積） 除以安全系數(shù)（默認(rèn)為10） MABEL方法（EMEA推薦）：最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量（Pharmacology） 從藥理試驗中，根據(jù)受體結(jié)合特點或功能特點，預(yù)測出人體最低生物活性暴露量 綜合暴露量、PK和PD特征，采用特定的PK/PD模型推算出MABEL 當(dāng)NOAEL和MABEL得到不同劑量時，使用最低值（除非有理由）,52,TGN1412的MRSD選擇,53,Toxicology,食蟹猴NOAEL=50mg/kg HED=16mg/kg,人體預(yù)測暴露量調(diào)整（未做） 受體親和性種屬差異調(diào)整（未做）,應(yīng)用160倍安全系數(shù) MRSD=0.1mg/kg,Pharmacology,MABE

26、L：根據(jù)可產(chǎn)生體外人T細胞增殖濃度（0.1ug/mL）=0.003mg/kg in man （受體占據(jù)23%） 10%受體占據(jù)劑量=0.001mg/kg,MRSD=0.001mg/kg,100倍？,相比食蟹猴，小鼠預(yù)測NOAEL更敏感，如果選擇小鼠作為最敏感的動物： 小鼠NOAEL=1mg/kg HED=0.16mg/kg 應(yīng)用160倍安全系數(shù) MRSD=0.001mg/kg MABEL劑量,最大耐受劑量(MTD)的確定,最大耐受劑量的確定并無明確規(guī)定 一般根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)果，參考同類藥物的臨床最大耐受量，選擇一個預(yù)期劑量，通常為可逆性毒性劑量的1/10 Fibonacci法最大劑量的估計 動物長期毒性試驗中毒劑量的1/10 動物長期毒性試驗中最大耐受劑量的1/