病理生理學(xué)課件：肝功能不全 (人衛(wèi)版）

1、,肝功能不全,Hepatic insufficiency,病理生理學(xué)教研室 邱曉曉,2,Contents,3,概 述,（Introduction）,4,概述,5,正常肝臟的功能 代謝：糖、蛋白、脂肪 分泌：膽汁 合成：蛋白質(zhì)、凝血因子 生物轉(zhuǎn)化：藥物、毒物、激素等 免疫：產(chǎn)生Ig和補體；Kupffer細胞,概 述,6,肝臟合成與分泌的主要蛋白質(zhì),7,主要在肝臟代謝的激素,8,肝臟細胞損傷,肝功能不全（hepatic insufficiency),9,是指肝功能不全的晚期階段， 臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎 功能衰竭(肝腎綜合征)。,肝功能衰竭（hepatic failure),10,肝 功 能

2、不 全 常 見 病 因,11,一、肝功能不全的常見病因,生物性因素：病毒、細菌、寄生蟲等,12,生物性因素：病毒、細菌、寄生蟲等,一、肝功能不全的常見病因,13,一、肝功能不全的常見病因,生物性因素：病毒、細菌、寄生蟲等 理化性因素：毒物、藥物、酒精等,14,一、肝臟疾病的常見病因,生物性因素：病毒、細菌、寄生蟲等 理化性因素：毒物、藥物、酒精等 遺傳性因素：肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病等,15,生物性因素：病毒、細菌、寄生蟲等 理化性因素：毒物、藥物、酒精等 遺傳性因素：肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病等 免疫性因素：原發(fā)性膽汁性肝硬化等 營養(yǎng)性因素：饑餓、亞硝酸鹽、黃曲霉素等,一、肝臟疾病的常見病

3、因,16,二、分類,急性肝功能不全 起病急驟、進展迅速，發(fā)病數(shù)小時后出現(xiàn)黃疸、休克，很快進入昏迷，具有明顯的出血傾向，常伴發(fā)腎功能衰竭。,慢性肝功能不全 病程較長，進展緩慢，呈遷延性過程。臨床上常因消化道出血、感染等誘因使病情突然惡化，進而發(fā)生昏迷。,17, 代謝障礙 水、電解質(zhì)代謝紊亂 膽汁分泌和排泄障礙 凝血功能障礙 生物轉(zhuǎn)化功能障礙 免疫功能障礙,肝功能不全時機體的功能、代謝變化,18,1. 低血糖 糖代謝障礙：低血糖 蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥,一、代謝障礙,19,1. 低血糖 糖代謝障礙：低血糖 蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥,一、代謝障礙,高膽固醇,20,1. 低血糖 糖代謝障礙：低血

4、糖 蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥,一、代謝障礙,21,2.水電解質(zhì)代謝障礙,22,肝性腹水,23,3.膽汁分泌排泄障礙,膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄障礙 可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸。 膽汁酸的攝入、運載或排泄障礙可導(dǎo)致 肝內(nèi)膽汁淤積。,24,黃 疸,25,出血,DIC,凝血、抗凝、 纖溶過程失調(diào),4.凝血功能障礙,26,5.生物轉(zhuǎn)化功能障礙,胰島素、ADS、 ADH、雌激素,27,蜘蛛痣,肝掌,28,1. 低血糖 糖代謝障礙：低血糖 蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥,六、免疫功能障礙,29,肝性腦病,(Hepatic encephalopathy, HE),30,肝性腦病,31,肝性腦?。╤epati

5、c encephalopathy,HE),在排除其他已知腦疾病前提下，繼發(fā)于肝功能障礙的一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征，可表現(xiàn)為人格改變、智力減弱、意識障礙等特征，并且這些特征是可逆的。,32,分類一,A型：為急性肝衰竭相關(guān)性腦病 B型：無內(nèi)在肝病的門體旁路相關(guān)腦病 C型：肝硬化伴門脈高壓或門體分流相關(guān)的腦病,33,嚴(yán)重肝C壞死,肝臟不能處理 毒性代謝產(chǎn)物,門-體分流,毒性產(chǎn)物 繞過肝臟,內(nèi)源性 肝性腦病,外源性 肝性腦病,分類二,34,35,按其病情進展，可分為4期， 肝性昏迷是最后階段。,36,輕微性格、行為改變,期（前驅(qū)期）,37,睡眠障礙、行為失常,期（昏迷前期）,38,撲翼樣震顫 Fla

6、pping tremor,39,昏 睡、精 神 錯 亂,期（昏睡期）,40,肝性昏迷 (hepatic coma),期（昏迷期）,41,嚴(yán)重肝病,腦病,？,42,HE,二、肝性腦病的發(fā)病機制,43,（一）氨中毒學(xué)說 (ammonia intoxication hypothesis),44,組織腺苷酸 分解,腸道AA.脫氨基 尿素分解,腎小管上皮細胞 分泌（谷氨酰胺）,尿素,胺鹽,血氨,氨的來源與去路,45,肝臟鳥氨酸循環(huán),鳥氨酸,瓜氨酸,精氨酸,NH3,NH3,ATP,尿素,（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）,46,1、血氨增高的原因,47,（1）氨清除不足,肝受損,尿素合成減

7、少，氨清除不足,門-體分流,氨繞過肝臟進入體循環(huán),48,腸粘膜 淤血、水腫,食物消化、吸收和排空 腸道細菌生長活躍,氨生成增多,腸蠕動 減弱,膽汁分泌 減少,（2）氨生成增多,抗生素,49,上消化道出血,血液蛋白質(zhì)分解,氨生成增加,（2）氨生成增多,50,肝腎綜合征,（2）氨生成增多,51,堿中毒,（2）氨生成增多,52,肝硬化患者便秘時可用肥皂水灌腸嗎?,酸透析,53,肌肉收縮加劇,（2）氨生成增多,54,谷氨酰胺 NH3,腎血管,小管腔,腎小管上皮細胞,酶,（2）氨生成增多,55,呼吸性堿中毒,腎小管泌H,NH3彌散入血,腎小管酸中毒,碳酸酐酶 抑制劑利尿,（2）氨生成增多,56,2.氨對

8、腦的毒性作用,57, 抑制-酮戊二酸脫氫酶干擾三羧酸循環(huán)ATP NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程ATP 氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP 抑制丙酮酸脫氫酶活性乙酰輔酶A生成ATP Na+、K +-ATP酶活化，消耗ATP,NH3,NH3,-酮戊二酸,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,(1)干擾腦的能量代謝,58,葡萄糖,丙酮酸,乙酰輔酶A,草酰乙酸,琥珀酸,檸檬酸,-酮戊二酸,NH3,膽堿,乙酰膽堿,丙酮酸脫氫酶復(fù)合體,NH3,-氨基丁酸,KGDH,59,（2）使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、抑制性神經(jīng)遞質(zhì),60,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿減少 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酰胺、-氨基丁酸增多

9、,氨中毒時：谷氨酸先增加后減少,（1）使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變,61,葡萄糖,丙酮酸,乙酰輔酶A,草酰乙酸,琥珀酸,檸檬酸,-酮戊二酸,NH3,膽堿,乙酰膽堿,丙酮酸脫氫酶復(fù)合體,-氨基丁酸,KGDH,-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶,62,與K+競爭鈉泵，影響K+在神經(jīng)細胞膜內(nèi)外的正常分布,細胞,Na+-K+-ATP酶,Na+,Na+,K+,K+,NH3,(3)氨對神經(jīng)細胞膜的抑制作用,干擾神經(jīng)細胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性,63,嚴(yán)重肝病患者體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的一些 生物胺（如苯乙醇胺、羥苯乙醇胺），與正常 神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素在結(jié)構(gòu)上很相 似，但其生理效應(yīng)極低，不能正常地傳遞神經(jīng) 沖動，故

10、稱之為假性神經(jīng)遞質(zhì)。,（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 （False neurotransmitter hypothesis）,64,HO,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CH2CH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,去甲腎上腺素,苯乙醇胺,多巴胺,羥苯乙醇胺（鱆胺）,正常神經(jīng)遞質(zhì),假性神經(jīng)遞質(zhì),65,66,gut,brain,酪胺 苯乙胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,正常代謝,liver,67,苯丙氨酸,多巴胺,去甲腎上腺素,多 巴,酪氨酸,多巴胺,-羥化酶,多巴脫羧酶,68,肝功能衰竭,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,酪胺 苯乙胺,酪胺,苯乙胺, ,羥苯乙

11、醇胺,苯乙醇胺,-羥化酶,假性神經(jīng)遞質(zhì),取代正常神經(jīng)遞質(zhì),神經(jīng)沖動傳遞障礙,昏 迷,部位？,70,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 上行激動系統(tǒng),71,意識,腦干（網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)）,間腦,大腦皮質(zhì),興奮性,覺醒狀態(tài),突觸,神經(jīng)遞質(zhì),去甲腎上腺素 多巴胺,72,昏迷,腦干（網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)）,間腦,大腦皮質(zhì),興奮性,抑制狀態(tài),突觸,神經(jīng)遞質(zhì),假性 神經(jīng)遞質(zhì),73,大腦基底核,調(diào)節(jié)肌張力、協(xié)調(diào)肌群運動、保持身體姿勢,74,情緒、性格、記憶、自主神經(jīng)活動,假性神經(jīng)遞質(zhì)增多,取代正常神經(jīng)遞質(zhì),大腦邊緣系統(tǒng)功能失常,性格、行為異常,大腦邊緣系統(tǒng),75,L-dopa治療肝性腦??？ L-dopa,多巴脫羧酶,DA,-

12、羥化酶,NE,76,（三）氨基酸失衡學(xué)說 amino acid imbalance hypothesis,苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸,亮氨酸 異亮氨酸 纈氨酸,77, 正常：BCAA/AAA=33.5 肝性腦?。築CAA/AAA=0.6 1.2,（三）氨基酸失衡學(xué)說,肝功能,胰島素,促進骨骼肌 攝取、利用BCAA,胰高血糖素,胰高血糖素胰島素,分解代謝合成代謝,蛋白質(zhì)分解,AAA,AAA在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化、分解,BCAA,1.血漿氨基酸失衡的原因,血氨,79,苯乙胺,苯乙醇胺,脫羧,-羥 化,酪胺,羥苯乙醇胺,脫羧,-羥化,多巴,多巴胺,去甲腎上腺素,苯丙aa,酪aa,羥化,脫羧,-羥 化,5-羥色a

13、a,5-羥色胺,羥化,脫羧,色aa,80,5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑 制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。 腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為 它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。,81,2.血漿氨基酸失衡與肝性腦病,補充BCAA,82,（四）-氨基丁酸學(xué)說 （GABA hypothesis）,GABA作用示意圖,84,85,錳 硫醇 短鏈脂肪酸 酚 吲哚,（五）其它,86,錳：星形膠質(zhì)細胞病變，影響谷氨酸攝取及代謝 硫醇：抑制尿素合成、抑制線粒體呼吸過程 短鏈脂肪酸：抑制腦細胞Na+、K+-ATP酶活性、 抑制腦能量代謝及氨的分解代謝 酚 吲哚,87,血氨增高,胰高血糖素 胰島素,谷

14、氨酰胺,促進AAA 進入腦內(nèi),氨基酸失衡,FNT 正常遞質(zhì),GABA中樞 抑制作用,+谷氨酸,88,三、肝性腦病的影響因素,氮負(fù)荷增加 上消化道出血、高蛋白飲食、氮質(zhì)血癥、堿中毒、便秘等 血腦屏障通透性增強 缺血、缺氧、感染、飲酒、精神過度緊張、高碳酸血癥 腦敏感性增加 止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、電解質(zhì)紊亂、感染、缺氧,89,四、HE防治的病理生理基礎(chǔ),減少氮負(fù)荷 防止上消化道大出血 保持大便通暢 慎用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥,90,(二)降低血氨,降低腸道PH值乳果糖 應(yīng)用谷氨酸或精氨酸 糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂 抑制腸道細菌生長,四、HE防治的病理生理基礎(chǔ),91,（三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì) L-d

15、opa （四）糾正氨基酸失衡 以BCAA為主的氨基酸混懸液 （五）肝移植,四、HE防治的病理生理基礎(chǔ),92,93,概 念,94,肝性功能性腎功能衰竭 患者腎臟無器質(zhì)性病變，但腎血流量明顯減少，腎小球濾過率降低，而腎小管功能正常。 肝性器質(zhì)性腎功能衰竭 主要病理變化是腎小管壞死。,肝腎綜合征的類型,95,肝功能衰竭,腹水 胃腸出血利尿 腹腔放液,血容量,腎血流量,GFR ,腎血管收縮,交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、 腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮性,門脈高壓,內(nèi)臟血流,激肽釋放酶 緩激肽,PGE2 ET TXA2LTs ,內(nèi)毒素,假性神經(jīng)遞質(zhì),功能性腎衰竭,肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機制示意圖,96,1.掌握 肝功能不全，肝功能衰竭，肝性腦病 肝腎綜合征的概念及其英語詞匯 肝性腦病的發(fā)病機制 2 .熟悉 肝性腦病的誘因 3 .了解 肝臟疾病的常見病因 肝功能不全的發(fā)生機制 肝腎性綜合征的發(fā)病機制 肝性腦病的防治原則,97,患者，男，52歲。3天前進食牛肉0.25Kg,爾后出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁而急診入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前癥狀加重，4個月來，進行性消瘦，無力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。 體檢：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜深度黃染，肝肋下恰可觸及、質(zhì)硬、邊鈍，脾左肋下 3橫指，質(zhì)硬，有腹水征。吞鋇X線提示食道下靜脈曲張。實驗室檢查：膽紅素34.2mol/L，