苯佐卡因的合成-方案報(bào)告

1、 苯佐卡因?qū)嶒?yàn)方案報(bào)告 學(xué) 院 化學(xué)化工與生命科學(xué)學(xué)院 專 業(yè) 應(yīng)用化學(xué) 學(xué)生姓名 吳欣欣 王曉玲 吳慧鵬 吳淑云 朱加劍 肖必旺 學(xué) 號 10010098 10010085 10010093 10010097 10010140 10010100指導(dǎo)教師 李雷 完成時(shí)間 2014年3月10日 苯佐卡因的合成一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?1. 通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過程。 2. 掌握氧化、還原和酯化反應(yīng)的原理及基本操作，了解有機(jī)合成的基本過程。 3. 學(xué)習(xí)以對硝基甲苯為原料，經(jīng)氧化、還原和酯化，制取對氨基苯甲酸乙酯的原理和方法。二、實(shí)驗(yàn)原理 （1）苯佐卡因（Benzocaine）是對氨基苯甲酸乙

2、酯的通用名稱，可作為局部麻醉藥物。主要用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛，一般性癢等。以苯佐卡因?yàn)榛A(chǔ)，人們合成了許多優(yōu)良的對氨基苯甲酸酯類局部麻醉藥，如現(xiàn)在還應(yīng)用于臨床的普魯卡因等。以對硝基甲苯為原料，可以有三種不同的合成路線制苯佐卡因。分別如下：路線1：路線2：路線3： （2）苯佐卡因的制備包含了氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和酯化反應(yīng)，涵蓋了大部分的合成技術(shù)，對學(xué)生學(xué)習(xí)專業(yè)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)課程起到了非常重要的作用。本文就苯佐卡因的眾多合成路線中，選取一條比較適合實(shí)驗(yàn)室制備的方法進(jìn)行探討。本實(shí)驗(yàn)采用路線 2 進(jìn)行研究討論。 其基本反應(yīng)過程如下： (a) 對硝基甲苯氧化 H 3C- C6H 4- N O 2+ N a2

3、C r2O 7+ H 2SO 4H OOC- C6H 4- N O 2+ C r2 (SO 4) 3+ N a2SO 4+ H 2O (b) 對硝基苯甲酸還原 H OOC- C6H 4- N O 2+S n+H C lH OOC- C6H 4- N H 2H C lH OOC- C6H 4- N H 2H C l+ N H 3H 2OH 4N OOC- C6H 4- N H 2H 4N OOC- C6H 4- N H 2+CH 3COOHH OOC- C6H 4- N H 2 (c) 對氨基苯甲酸酯化 H OOC - C6H 4 - N H 2+ C2H 5OH+ H 2SO 4H 5C2OO

4、C - C6H 4 - N H 2H 2SO 4 H 5C2OOC - C6H 4 - N H 2H 2SO 4+N a2CO 3H 5C2OOC- C6H 4- N H 2 根據(jù)查閱大量文獻(xiàn)得知，第一步氧化采用 N a2C r2O 7+ H 2SO 4作氧化劑，此步工藝比成熟，第三步酯化反應(yīng)及產(chǎn)品精制工藝也比較成熟，故本文重點(diǎn)放在第二步還原反應(yīng)的研究中。3、 實(shí)驗(yàn)儀器及藥品 儀器：78HW-1型恒溫磁力攪拌器，回流冷凝裝置，抽濾裝置，油浴加熱裝置，重結(jié)晶裝置，溫度計(jì)，恒壓滴液漏斗，DZF-6050真空干燥箱，F(xiàn)A1004N電子天平，ZF-6三用紫外線分析儀，F(xiàn)TIR920型傅里葉變換紅外光譜

5、儀，點(diǎn)樣毛細(xì)管，標(biāo)準(zhǔn)熔點(diǎn)毛細(xì)管，以及常見的玻璃儀器等。 藥品：對硝基甲苯（AR），重鉻酸鈉（AR），濃硫酸（AR），5%氫氧化鈉溶液，15%硫酸，50%乙醇，錫粉（AR），濃鹽酸（AR），濃氨水（AR），冰乙酸（AR），無水乙醇（AR），碳酸鈉固體粉末（AR），50%乙醇，活性炭等。 4、 實(shí)驗(yàn)步驟 （一）對硝基苯甲酸的制備： 反應(yīng)：步驟：本實(shí)驗(yàn)采用磁力加熱攪拌裝置，向該裝置的250mL三口燒瓶中加入3.0g（0.022mol）研碎的對硝基甲苯、9.0g（0.034mol）重鉻酸鉀和11mL水，磁性轉(zhuǎn)子放入三頸圓底燒瓶內(nèi)。三頸圓底燒瓶的中間口連接直形冷凝管, 兩側(cè)口連接150 的溫度計(jì)和滴液漏

6、斗。在滴液漏斗中放15mL的濃硫酸,開啟攪拌器，然后慢慢滴加入燒瓶。隨著濃硫酸的加入，氧化反應(yīng)隨之開始，反應(yīng)溫度迅速上升，料液顏色逐漸變深（墨綠色）。注意要嚴(yán)格控制滴加濃硫酸的速度，反應(yīng)溫度始終保持在85以下（滴加時(shí)間約1015分鐘）。硫酸加完后，稍冷后，打開磁力加熱攪拌器的加熱開關(guān)進(jìn)行加熱，使反應(yīng)混合物加熱回流半小時(shí)。停止加熱。冷卻后，慢慢加入38mL冷水，然后關(guān)閉攪拌器。將混合物抽濾，壓碎粗產(chǎn)物，用10mL水分兩次洗滌，粗制的對硝基苯甲酸呈深黃色固體。將固體放入100mL燒杯中暫存。第一次實(shí)驗(yàn)到此為止。為了除去粗產(chǎn)物夾雜的鉻鹽，向燒杯中加入38mL5%氫氧化鈉溶液，用加熱套加熱使粗制品溶解

7、（不超過60）使粗產(chǎn)物溶解。用冰水進(jìn)行充分冷卻后抽濾。在玻璃棒攪拌下將濾液慢慢倒入盛有30mL 15%硫酸的另一大燒杯中，淺黃色沉淀立即析出。用試紙檢驗(yàn)溶液是否呈酸性。呈酸性后抽濾，固體用少量水洗至中性（pH=7），抽干后放置晾干，而后稱重并計(jì)算收率，測熔點(diǎn)，記錄數(shù)據(jù)。必要時(shí)再用50%乙醇重結(jié)晶精制，可得到淺黃色小針狀晶體。產(chǎn)量：約2.0g。純對硝基苯甲酸為淺黃色單斜葉片狀晶體，熔程：240.0242.0。 注解： （1）本氧化反應(yīng)十分激烈。采用磁力攪拌和滴加硫酸的方法可使反應(yīng)較平穩(wěn)、安全。裝置安裝完畢后應(yīng)經(jīng)教師檢查無誤后再加料使用。 （2）滴液漏斗在使用前要檢查密封性是否完好。 （3）若滴加

8、硫酸時(shí)燒瓶內(nèi)有較多白色煙霧或火花出現(xiàn)，則應(yīng)迅速減慢或暫停滴加，必要時(shí)用冷水浴冷卻燒瓶。 （4）反應(yīng)溫度過高，一部分對硝基苯甲酸會揮發(fā)，冷結(jié)于冷凝管內(nèi)壁上。此時(shí)可適當(dāng)關(guān)小冷凝水，讓其熔融滴入。 （5）觀察沸騰情況時(shí)，可將攪拌器暫停片刻，當(dāng)看到反應(yīng)物在微微起泡則可繼續(xù)攪拌反應(yīng)。若因故無法攪拌，也可以采用分批加硫酸、不斷振蕩燒瓶的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 （6）也可將反應(yīng)混合物在玻棒攪拌下倒入水中。但由于反應(yīng)物較干粘而難以倒凈，反之加入水時(shí)可以充分利用攪拌器。 （7）反應(yīng)式為：Cr2(SO4)3+6NaOH 2Cr(OH)3+3Na2SO4 而Cr(OH)3是兩性物質(zhì)，在溫度較高時(shí)又會溶于堿中：2Cr(OH)

9、3+NaOH NaCrO2+2H2O。故加熱溶解時(shí)溫度須在60以下。 （二）對硝基苯甲酸先還原。 還原反應(yīng)： 步驟：在100mL圓底燒瓶中放置2.0g(0.012mol)對硝基苯甲酸，4.5g(0.038mol)錫粉和10mL濃鹽酸，裝上回流冷凝管，用磁力加熱攪拌器進(jìn)行加熱回流，加熱至還原反應(yīng)發(fā)生（有氣泡產(chǎn)生），移去熱源，不斷振蕩燒瓶，必要時(shí)可再微熱片刻以保持正常反應(yīng)。約1015分鐘后，大部分錫粉均已參與反應(yīng)，反應(yīng)液呈透明狀，稍冷，將反應(yīng)液傾入燒杯中，慢慢滴加濃氨水，直至溶液對pH紙剛好呈堿性（pH=8左右）。濾去析出的氫氧化錫沉淀，沉淀用少許水洗滌，合并濾液和洗液（若總體積超過27mL，在水

10、浴上加熱濃縮至2327mL，濃縮過程中若有固體析出，應(yīng)濾去）。向?yàn)V液中小心地滴加冰乙酸，至對藍(lán)色石蕊試紙恰好呈酸性乃有白色晶體析出為止。在冷水浴中冷卻，濾集產(chǎn)品，在空氣中晾干后稱重并計(jì)算收率，測熔點(diǎn)，記錄數(shù)據(jù)。必要時(shí)再用50%乙醇重結(jié)晶精制。產(chǎn)量：約1.0g。純對氨基苯甲酸為白色絮狀晶體，于185.0187.0熔融并分解。 注解： （1）錫在還原作用中最終變成二氯化亞錫，它也溶于水。但加入濃氨水至堿性后，二氯化亞錫變成氫氧化亞錫沉淀可被濾去，而對氨基苯甲酸的鹽酸鹽成銨鹽仍溶于水。 （2）產(chǎn)品對氨基苯甲酸為兩性物質(zhì)，故酸化或堿化時(shí)都須小心控制酸堿用量（重點(diǎn)），否則嚴(yán)重影響產(chǎn)品與質(zhì)量。 （3）為使

11、產(chǎn)品少受損失，可采用分步抽濾的方法。即在有產(chǎn)品析出后，先濾集之，再將濾液加酸，如此反復(fù)抽濾，至無沉淀析出為止。 （三）酯化反應(yīng)： 步驟：在干燥的250mL圓底燒瓶中放置1.0g(0.007mol)對氨基苯甲酸，10mL無水乙醇，1.3mL濃硫酸，混勻后投入沸石，水浴加熱回流3045min。將反應(yīng)液趁熱倒入裝有43mL冷水的250mL燒杯中，得一透明溶液。在不斷攪拌下加入碳酸鈉固體粉末至液面有少許白色沉淀出現(xiàn)時(shí)，慢慢加入10%碳酸鈉溶液，使溶液對pH試紙呈中性，濾集沉淀，少量水洗滌，抽干，空氣中晾干。干燥產(chǎn)品后，稱重并計(jì)算收率，測熔點(diǎn)，記錄數(shù)據(jù)。 必要時(shí)可用50%乙醇重結(jié)晶精制（取苯佐卡因粗品,

12、加適量50 %乙醇,加熱溶解。稍冷，加活性碳少許，回流10min ,趁熱抽濾。自然冷卻,待結(jié)晶完全析出后,抽濾，干燥得苯佐卡因）。 產(chǎn)量：0.51.0g。純對氨基苯甲酸乙酯為白色結(jié)晶性粉末, 無臭。熔程為：91.092.0(文獻(xiàn)值 mp為92.5)。 產(chǎn)品需經(jīng)紅外光譜分析確定！ 注解： （1）加濃硫酸時(shí)要慢，且不斷振蕩燒瓶使之在反應(yīng)液中分散均勻，以防加熱后引起碳化。 （2）加碳酸鈉粉末時(shí)要少量多次，每次加入后必須等反應(yīng)完全后再可補(bǔ)加，切忌過量。五、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄與處理注：1.相關(guān)參數(shù)及物理性質(zhì)： （1）對硝基甲苯：黃色晶體，分子式：C7H7NO2 ，分子量：137.14 ，相對密度：1.1038

13、（75/4），熔點(diǎn)：51.7 ，沸點(diǎn)：238.5，不溶于水，易溶于乙醇、乙醚等。（2）對硝基苯甲酸：淺黃色晶體，分子量：167.13，分子式：C7H5NO4 相對密度：1.55（32），熔點(diǎn)：242.4，微溶于水，溶于乙醇。 （3）對氨基苯甲酸：無色針狀晶體，化學(xué)式：C7H7NO2 , 分子量：137.14 ，熔點(diǎn)：187.5 ，密度：1.374（25），微溶于水，易溶于熱水、乙醚、乙醇、冰醋酸等。 （4）對氨基苯甲酸乙酯：俗名為苯佐卡因(Benzocaine)，一種白色針狀晶體，分子式：p - NH2C6H5COOC2H5或C9H11O2N，分子量為165.19，熔點(diǎn)為92.5。易溶于醇、醚，難溶于水，沸點(diǎn)172.0（2.26kPa）。 2.用錫粉還原對硝基苯甲酸時(shí)反應(yīng)速度較快,反應(yīng)液透明澄清。在堿性條件下析出的氫氧化錫沉淀易于除去，缺點(diǎn)是價(jià)格貴，僅適合實(shí)驗(yàn)室，不易用于工業(yè)生產(chǎn)，并且后處理困難。 3.用鐵粉還原。由于反應(yīng)中生成大量鐵泥（Fe3O4）難以處理， 污染環(huán)境,反應(yīng)時(shí)間很長，生成的Fe3O4 殘?jiān)锌赡軍A雜有產(chǎn)品，會使目的產(chǎn)物苯佐卡因的收率下降。 4.一般來說，對硝基苯甲酸和對氨基苯甲酸這兩步的收率都能保持在80% 左右，只有在酯化反應(yīng)過程中，苯佐卡因的收率比較低，一般只有30% 左右。這是因?yàn)橛脻饬蛩嶙鳛轷セ磻?yīng)的催化劑，濃硫酸具有強(qiáng)的氧化性