飛檢與風險控制

1、,飛行檢查與風險控制,分享人,分享人,1,2,3,4,5,風險控制應用舉例,風險評估,2014-2017年全國收回藥品GMP證書情況,1投訴舉報,2檢驗異常,3不良反應,4申報資料,飛檢的原因,5嚴重違反GMP,7其他,6有嚴重不守信記錄,近幾年來飛檢的特點,監(jiān)管人員,公安人員,相關領域專家,飛行檢查組的構成,1,2,3,4,飛檢實施方式,一不：不得事先告知被檢查單位檢查行程和檢查內容； 二不：不得透露檢查進展情況和發(fā)現(xiàn)的違法線索等信息 一直;第一時間直接進入檢查現(xiàn)場，第一時間發(fā)現(xiàn)證據(jù)，鎖定證據(jù)； 二直：直接針對可能存在的問題開展檢查。,中藥制劑是重災區(qū)！,我們該怎么辦？,1,2,3,4,5,

2、風險控制應用舉例,風險評估,1.積極配合，開放場所、提供資料 2.全力以赴配合檢查 3.強化崗位職責意識 4.做好文件、記錄、臺賬、驗證資料等的分類、準備 5.能提供成套資料 6.不說假話、不說空話、用證據(jù)說話 7.現(xiàn)場檢查過程中發(fā)現(xiàn)的缺陷及時整改 8.加強與檢查組的溝通,迎接飛行檢查注意問題,關注可追溯性 物流、票據(jù)流、資金流的可追溯性 物流、票據(jù)流、資金流的三流歸一 處方、生產工藝、關鍵工藝參數(shù)與注冊審批的一致性 關注系統(tǒng)性,不能孤立的看問題 關注細節(jié),合理聯(lián)想,逐一求證 相關證據(jù)據(jù)能夠相互印證,形成完整的證據(jù)鏈條,飛行檢查的基本思路,1.倉庫物料臺賬遺失(其他品種齊全) 2.批記錄中沒有

3、物料的批號、供應商信息,難以追溯物料來源 3.沒有建立發(fā)運記錄 4.崗位工人的敘述,沒有按照工藝規(guī)程生產 5.成品庫面積與產量不相適應。 以上問題都可以成為飛檢的疑點，并逐步深入核實,最終查明真相,飛行檢查現(xiàn)場疑點舉例,1,2,3,4,5,風險控制應用舉例,風險評估,5,什么是風險？,兩大關鍵要素： 危害發(fā)生的可能性 危害發(fā)生的嚴重性,對可能發(fā)生的失敗有更好的計劃和對策 對生產過程中有更多的了解 識別出對關鍵生產過程參數(shù) 幫助管理者進行戰(zhàn)略決策 決策的正確性 方法的正確性 幫助管理者提高工作的計劃性 在充分認識風險的基礎上進行有效的計劃 實現(xiàn)合理的資源分配 保證實施,為什么要進行風險管理？,下

4、列情形（但不限于）應有可能引入新的風險， 應及時啟動風險管理程序： * 在對新產品、設施、設備的引入過程中； * 定期回顧時； * 內外部環(huán)境變化時； * 驗證管理方面，啟動變更程序時； * 確定確認、驗證活動的廣度和深度時； * 重大變更控制、重大偏差處理、客戶投訴、 糾正與預防措施（CAPA）制定時； * 產品上市后出現(xiàn)質量事故、嚴重不良反應、 重大質量投訴時，投訴對質量和藥政法規(guī) 造成潛在的影響，包括對不同市場的影響。,什么時候啟動風險管理？,下列情形（但不限于）應有可能引入新的風險， 應及時啟動風險管理程序： * 主要物料供應商審計、物料及產品儲存過程發(fā)現(xiàn)異 常時； * 產品運輸過程發(fā)

5、現(xiàn)異常時； * 產品穩(wěn)定性考察結果出現(xiàn)異常時； * 法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下； * 評估和確定內部的和外部的質量審計的范圍時； * 評估質量體系，如材料、產品發(fā)放、標簽或 批審核的效果發(fā)生變化時； * 其他方面的應用。 特別說明：質量風險管理廣泛應用于GMP管理的各個領域。,什么時候啟動風險管理？,第四節(jié) 質量風險管理 第十三條 質量風險管理是在整個產品生命 周期中采用前瞻或回顧的方式，對質 量風險進行評估、控制、溝通、 審核的系統(tǒng)過程。 第十四條 應根據(jù)科學知識及經驗對質量 風險進行評估，以保證產品質量 。 第十五條 質量風險管理過程所采用的方法、 措施、形式及形成的文件應與存在

6、 風險的級別相適應 。,10版GMP關于風險管理的要求,風險管理的一般程序,這個目標是質量管理過程中持續(xù)并行的組成部分，應有相應機制作保證。 一個有效運行的質量管理體系，其風險管理意識是否滲透到10版GMP所要求的各個環(huán)節(jié)和關鍵細節(jié)， 這既是企業(yè)要把握的，也是官方認證 檢查所必然依循的一條主線。,質量風險管理在質量管理中的地位,藥品質量風險管理潛在于整個生命周期中,研究,臨床前,臨床,上市,質量,ICH Q9,安全,有效,生產和銷售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,風險管理在GMP框架內的存在,在機構與人員、廠房與設施、物料與廠品、文件與記錄、生產與質量控制、不良反應與投訴等方面

7、都存在不同的風險。 關注點是嚴重缺陷、主要缺陷 （A、B類風險）,最大風險,A類 第四條企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范， 堅持誠實守信，禁止任何虛假、 欺騙行為。 誠實原則是確保本規(guī)范有效執(zhí)行的 基礎，失去誠信，將給藥品生產質 量造成最大的風險。,機構與人員部分,A類 當藥品（尤其高風險產品）生產企業(yè)的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業(yè)本科學歷 （或中級專業(yè)技術稱或執(zhí)業(yè)藥師 資格），且對其負責的工作缺乏 足夠的實踐經驗。,機構與人員部分,B類：資質、職責、培訓、條件 將質量管理部門的職責委托給無足夠資質的人員履行 維持質量管理體系運行的關鍵部門如質量管理部門與生產管理部門人員配備不足導致差錯等風

8、險發(fā)生頻繁，影響藥品質量。 未按藥品特定要求對生產質量管理人員進行相應崗位培訓導致GMP偏差較多。 健康要求內容不完整或當員工健康狀況可能導致微生物污染風險增大且未及時報告和采取相應措施。,廠房、設施、設備方面,A類 空調系統(tǒng)未按潔凈級別要求配置對生產或包裝操作環(huán)境產生空污染。 通風系統(tǒng)存在較大范圍故障， 出現(xiàn)系統(tǒng)污染。 生產區(qū)或檢驗區(qū)未與其他高風險 產品生產區(qū)有效分離。 生產衛(wèi)生狀況差，到處有生產殘留 物積聚/有清潔不充分導致的異物。 蟲害嚴重,廠房、設施、設備方面,B類： 未按藥品工藝要求對生產區(qū)、倉儲區(qū)布局工藝流程，造成部分或區(qū)域性交差污染。 未對空氣過濾器進行更換，未對壓差控制進行確認

9、或維護。 輔助系統(tǒng)（空氣、氮氣、捕塵等）未經確認符合要求。 未根據(jù)需要控制或監(jiān)測溫濕度。,廠房、設施、設備方面,B類 與生產區(qū)或產品暴露的設備直接相鄰或位于其上方的墻面/天棚有破損。 因管道或固定設備造成有無法清潔的表面或有灰塵直接位于產品或生產設備上方。 表面外層涂料無法進行有效清潔。 生產區(qū)域風未進密封的孔洞表面存在污染（長霉、舊粉塵等）。,設備方面,A類： 用于生產的關鍵生產設備未經確認符合要求，且使用時表明存在故障 （包括設備本身或使用 操作不當導致藥品質量 風險）,設備方面,B類： 設備未按規(guī)定的范圍內運行； 設備未經確認符合要求； 在線清潔設備未經驗證； 未采取防止污染的措施； 設

10、備不適用于生產（材質）； 有證據(jù)證明產品已被設備上的異物污染； 料斗等類似生產設備沒有蓋子； 設備存放多個產品（有可能污染或混淆），沒有采取措施或措施不當。,設備方面,B類： 設備的安裝位置不當； 未對純化水系統(tǒng)進行維護； 墊圈不密封； 無自動化設備、機械設備、電子設備或測量設備的校驗計劃； 無設備使用記錄； 設備清潔方法未經驗證； 純化水預處理設施無反沖、消毒裝置； 純化水貯罐內面未經拋光處理或不光潔； 未使用純化水作為蒸氣發(fā)生器的源水； 水系統(tǒng)管路圖和現(xiàn)場顯示存在管道的 死角、盲管。,生產管理部分,A類： 1.所有藥品的生產和包裝未按照批準的工藝規(guī)程和操 作規(guī)程進行操作，沒有相關記錄, 藥

11、品未達到規(guī)定的 質量標準,不符合藥品生產許可和注冊批準的要求。 2. 未建立劃分產品生產批次的操作規(guī)程,生產批次的劃分不能確保同一批次產品質量和特性的均一性。 3.未建立編制藥品批號和確定生產日期的操作規(guī)程。 在同一生產操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產操作, 有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。,生產管理部分,B類： 容器、設備或設施所用標識不清晰明了； 生產結束后未進行清場。下次生產開始前,未 對前次清場情況進行確認。 3.生產廠房沒有防止未經批準的人員出入的措施。 4.在干燥物料活產品時，尤其是高活性、高毒性等物料或產品時，未采取特殊措施，防止粉塵的產生或擴散。,質量控制與質量保證部分,A類

12、： 1.未配備適當?shù)脑O施、必要的檢驗儀器和設備； 2.沒有足夠的經過培訓合格的人員來完成所有質量控制的相關活動； 3. 與質量控制有關的活動未按照經過批準的 操作規(guī)程進行； 4. 成品未按照質量標準進行檢查和檢驗就進 行放行。,質量控制與質量保證部分,B類： 1.質量控制實驗室的人員、設施、設備與產品性質和生產規(guī)模不相適應； 2.樣品的取樣方法沒有代表性； 3.未制定樣品分析及計算操作規(guī)程； 4.成品檢驗原始記錄數(shù)據(jù)與成品檢驗報告單不 一致，缺少圖譜； 5.實驗室試液標簽內容不完整，無配制日期、 配制人員等內容。,1,2,3,4,5,風險控制應用舉例,風險評估,風險評估,風險評估是對危害源的鑒

13、定和對接觸這些危害源造成的風險的分析和評估，包括風險識別、風險分析和風險評價三部分。 風險評估首先應有明確的問題描述或風險疑問，一旦確立了可能的風險，就可以確認合適的風險管理工具和回答風險提問所需要的信息的類型。出于風險評估的目的，下列三個基本問題有助于清楚地確定風險： 什么可能出錯？ 會出錯的可能性（概率）有多大？ 結果（嚴重性）是什么？,風險要素,基于風險的方法,風險評級參數(shù),風險二維矩陣（嚴重性可能性）,風險控制,風險控制包括做出的降低風險或接受風險的決定。風險控制的目的是降低風險至可接受水平。對風險控制所做的努力應與該風險的嚴重性相適應。決策制訂者可采用不同的方法，包括利益-成本分析等

14、，以判斷風險控制的最佳水平。風險控制重點反映在以下幾個問題上： 風險是否在可接受的水平以上？ 可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險？ 在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？ 在控制已經識別的風險時是否會產生新的風險，新的風險是否處于受控狀態(tài)？,提高質量風險識別和防控能力： 1.必須全面、可持續(xù)落實藥品GMP以及其他法律法規(guī)的要求,發(fā)揮生產質量管理體系的作用，認真落實偏差管理、變更控制、00S調查等要求,確保藥品質量批內穩(wěn)定、批間穩(wěn)定。 2.必須有控制外部風險的能力,包括： 物料供應商的管理,如藥材、包材， 客戶管理， 使用單位管理， 運輸管理， 銷售人員管理， 外購中藥提取物管理。 3

15、.主動發(fā)現(xiàn)風險,主動消除風險,主動動召回風險產品。,風險控制,風險降低與接受,風險降低：當風險超過了可接受的水平時，應采取措施降低或避免危害發(fā)生的嚴重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質量風險的能力（可檢測性）。在實施風險降低過程中有可能引入新的風險，新的風險應得到評估和控制。 風險接受：接受風險的決定。即使是最好的質量管理措施，某些損害的風險也不會完全被消除。在這些情況下，可以認為已經采用了最佳的質量風險管理策略，質量風險已降低到可接受水平。該水平將依賴于許多參數(shù)，應根據(jù)具體問題具體分析來決定。 剩余風險：通過風險處理后仍存在的風險；剩余風險包括未識別的風險；剩余風險也可以成為殘留風險；,風險管理的接受標準,正確的描述了風險； 識別根本原因； 有具體的消減風險解決方案； 已確定補救、糾正和預防行動計劃； 行動計劃有效； 行動有負責人和目標完成日期； 隨時監(jiān)控行動計劃的進展狀態(tài)； 按計劃進行/完成預定行動。,1,2,3,4,5,風險控制應用舉例,風險評估,應用一：質量管理,應用二：物料管理,應用三：