危重病人優(yōu)化抗感染治療策略.ppt

1、陳 佰 義 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染病科 遼寧省醫(yī)院感染管理質(zhì)控中心 C,危重病人的優(yōu)化抗菌治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,抗感染藥物發(fā)展簡(jiǎn)史,1929 Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分離獲得青霉素， 用于動(dòng)物試驗(yàn)。,青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷 患者，拯救了 許多人 的生命。,1950s 大量抗生素用于臨床。,Discovery of Antibacterial Agents,Cycloserine Erythromycin

2、Ethionamide Isoniazid Metronidazole Pyrazinamide Rifamycin Trimethoprim Vancomycin Virginiamycin,Imipenem,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,Penicillin Prontosil,Cephalosporin C,Ethambutol Fusidic acid Mupirocin Nalidixic acid,Oxazolidinones Cecropin,Fluoroquinolones,Newer aminoglycosides,Semi-

3、synthetic penicillins 277: 301-3064. 2、Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1994; 154:878-88493,限制處方（formulary restriction） 限制使用某種或某類抗菌藥物做為一種策略有助于減少細(xì)菌耐藥 性、不良反應(yīng)以及費(fèi)用1 尤其在耐藥菌感染爆發(fā)流行時(shí)有效，如同時(shí)加強(qiáng)感染控制措施和 對(duì)醫(yī)生進(jìn)行教育則效果更

4、為明顯 限制使用的抗菌藥物常為廣譜抗生素、快速出現(xiàn)耐藥和容易出現(xiàn) 毒性者(如氨基糖苷類) 方法學(xué)問(wèn)題-很難證明限制處方能從整體上控制細(xì)菌的耐藥，限制 使用某種或某類抗菌藥物使其耐藥性減低，但非限制使用藥物 則耐藥性可能增加,危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,Kollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001: 134:298-314,在某一預(yù)定時(shí)間段對(duì)

5、于某一用藥指征病人采用某一方案，之后 的某一預(yù)定時(shí)間段對(duì)于同一用藥指征病人換用另一種方案。 出發(fā)點(diǎn)：輪換使用的藥物可能有助于降低微生物對(duì)以前所用 藥物的耐藥性，使之在將來(lái)的治療中更有效，減少某一抗生 素的選擇壓力,抗生素輪換策略(Antibiotics Rotation or Cycling）,1、Lavin BS: Antibiotic cycling and marketing in the 21st century: A perspective from the pharmaceutical industry. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21

6、(Suppl): S32-S35 2、Gruson D, Hilber G, Vargas F, et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit: impact on the incidence of ventilator-associated pneumonia caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 837-843 3、Raymon

7、d DP, Pelletieetie, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29: 1101-1108,危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,抗生素干預(yù)策略(Antibiotics intervention),針對(duì)一定范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的爆發(fā)流

8、行，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目的，策略性選擇抗感染用藥方案。 針對(duì)ESBLS 的發(fā)生和VRE采取的措施主要包括減少三代頭孢菌素的使用 兩個(gè)目的治療感染/不誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥 用于進(jìn)行抗生素干預(yù)藥物選擇： 對(duì)主要（被干預(yù)）耐藥細(xì)菌有效 目的不同，選用藥物不同。如針對(duì)不同目的選擇對(duì)應(yīng)藥物。 不應(yīng)誘導(dǎo)出其他耐藥菌,危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,.,Time course,No simplistic policy (homogenous protocoles),Homogenous

9、 protocol,Rotation/Cycling,Mixing,抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination th

10、erapy） 優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies）,危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,Gain in mortality in Patients With Sepsis,Without,With,抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary re

11、striction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies）,危重病人優(yōu)化抗感染治療策略

12、 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,Avoiding the adverse outcomes of resistanceindividual patient perspective,應(yīng)用耐藥可能性低的藥物到位！ 治療決定個(gè)體化 耐藥的可能性？ 病人的致病微生物？ 病人來(lái)源? 選擇壓力 用當(dāng)?shù)氐谋O(jiān)測(cè)資料不越位！ 耐藥 交叉耐藥資料,De-escalating strategy-what?,充分治療？ vs 抗感染藥物濫用？ 開(kāi)始 選用能夠覆蓋可能病原體藥物 聯(lián)合治療 細(xì)菌學(xué)結(jié)果陽(yáng)性后改用窄譜抗菌藥物,對(duì)象？重

13、癥感染！ 選擇藥物？ 經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇原則 特別關(guān)注耐藥病原體 關(guān)注特殊病原體 如何實(shí)施？,De-escalating strategy-how?,重癥感染,宿主因素Host factor 免疫缺陷 高齡 疾病 治療 臨床疾病感染所致臨床綜合征 中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS 醫(yī)院獲得性肺炎HAP 呼吸機(jī)相關(guān)肺炎ventilator associated pneumonnia 菌血癥Bacteremia 肺炎pneumonia 原發(fā)性或不明原因Primary or unknown 嚴(yán)重軟組織感染Severe soft tissue,重癥感染病原體和背景,高致病性病原體High virulence pa

14、thogens 金黃色葡萄球菌S. aureus 銅綠假單孢菌P. aeruginosa 化膿性鏈球菌S. pyogenes 醫(yī)院獲得性感染Nosocomial infections 病人因素Patient factors 免疫缺陷Immunocompromized 病情危重Critically ill 病原體因素Pathogen factors 高致病性和/或難治性微生物Virulent and / or difficult to treat organisms,Sepsis SIRS plus Documented Infection,重癥感染？,Severe Sepsis Sepsis

15、plus organ failure,Septic shock Severe sepsis and Hypotension despite adequate ressucitation,SIRS at least 2 of the following T38C or 90 beats/ min RR 20 breaths/min WBC 12,000 cells/ml, 10% immature forms,ACCP/SCCM consensus conference 1992,Mortality in sepsis,Mortality (%),0,10,20,30,40,50,60,70,S

16、IRS,Sepsis,Severe sepsis,Sepsis shock,Main determinant of mortality:Organ failure,對(duì)象？重癥感染！ 選擇藥物？ 經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇原則 責(zé)任病原體的估計(jì) 特別關(guān)注耐藥病原體 關(guān)注特殊病原體 如何實(shí)施？,De-escalating strategy-how?,選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見(jiàn)病原學(xué)(possible pathogens on site of infection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) 抗菌譜coverag

17、e)/組織穿透性(tissue penetration) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費(fèi)用(cost) 優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(optimizing PK/PD) 考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other consideratio

18、ns) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration),經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物 choosing Abx before culture result 感染部位和可能病原體的關(guān)系 association of pathogen with site of infection Gram染色結(jié)果-與上述病原體是否符合？ Gram stai

19、n-in accordance with suspected pathogen? 某些病原體易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,不同感染部位的常見(jiàn)感染性病原體 Possible pathogens on site of infection,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇Bacteria by Site of Infection,感染的病原學(xué) 抗菌譜(coverage)通讀藥

20、物說(shuō)明書(shū)和相關(guān)資料 組織穿透性(tissue penetration) 抗菌藥物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 細(xì)胞內(nèi)病原體(intra vs extracellullar pathogen) 體內(nèi)特殊生理屏障(physiologic barriers) 耐藥性(resistance, specifically local resis

21、tance) 參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料 安全性(safety profile)-藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì) 費(fèi)用/效益(cost/effectiveness) 失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abx requirements）,對(duì)象？重癥感染！ 選擇藥物？ 經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇原則 責(zé)任病原體的估計(jì)（醫(yī)院感染為例） 特別關(guān)注耐藥病原體 關(guān)注特殊病原體 如何實(shí)施？,De-escalating strategy-how?,美國(guó)醫(yī)院感染常見(jiàn)菌群構(gòu)成的變化,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇Bacteria by Site of Infection,Mic

22、robiology of sepsis,Martin GS et al. New Engl J Med 2003; 348:1546-54,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇Bacteria by Site of Infection,22.9%,66.4%,綠膿桿菌13.3% 肺炎克雷伯桿菌12.2% 大腸桿菌8.9% 不動(dòng)桿菌7.7% 腸桿菌屬7.7% 其他,內(nèi)感染致病菌分布比例,院,張永信，顧建傳等，醫(yī)院內(nèi)感染的兩年前瞻性調(diào)查， 中華醫(yī)學(xué)雜志1991年第71卷第5期,院內(nèi)感染革蘭陰性菌分布,*汪復(fù)，朱德妹等，2003,3,*王輝，陳民鈞等，2003,3,NOSOCOMIAL PATHOGENS, I

23、CU:U.S., 1992-1999,BSI, blood stream infection; CNS, coagulase negative staphylococci, HAP, hospital acquired pneumonia; UTI, urinary tract infection,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陽(yáng)性球菌,醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名稱 來(lái)源 水解底物 CA抑

24、制 代表酶 (Ambler) (Bush) 絲氨酸-Lam C 1 頭孢菌素酶 染色體 頭孢菌素 AmpC A 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 青霉素類 G+菌中青霉素酶（PC1） 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 青霉素類 TEM-1，2 、 SHV-1 頭孢菌素 SHV-1, ROB-1 2be 超廣譜酶 質(zhì)粒 青霉素類 TEM-329, SHV-29 I/II/III/單環(huán) 2br 耐酶抑制劑廣譜酶 質(zhì)粒 青霉素 TEM30-61,TRC-1，SHV10 2c 羧芐青霉素酶 質(zhì)粒 青霉素 PSE-1/3/4、 CARB-3 羥芐西林 BRO-1, -2 2e 頭孢菌素酶 染色體 頭孢菌素 頭孢菌素誘導(dǎo)酶Cxas

25、e 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 PC/頭孢菌素 IMI-1,NMC-A、Sme-1 /碳青霉烯 D 2d 氯唑西林酶 質(zhì)粒 青霉素/林氯西林 /OXA-1OXA15,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 青霉素 Zinc-Lam B 3 金屬酶 染色體 全部B內(nèi)酰胺類 IMP-1, CcrA, L-1,內(nèi)酰胺酶分類及其特性,AmpC 治療原則,對(duì)嚴(yán)重感染,首選碳青酶烯類 也可以應(yīng)用四代頭孢菌素 對(duì)一般感染或嚴(yán)重感染病情穩(wěn)定后改藥， 根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖甙類(阿米卡星、 慶大霉素）、喹諾酮類(環(huán)丙沙星） 及磺胺類(TMP/SMZ）抗生素,Extended Spectrum b-Lactamas

26、es (ESBLs),質(zhì)粒介導(dǎo) 被酶抑制劑所抑制 克雷伯菌屬和大腸桿菌常見(jiàn) 所有腸桿菌科,以及其它GNR 100 種以上 底物親和性不同 TEM, SHV, CTX 產(chǎn)ESBL菌對(duì)所有青霉素,頭孢菌素和氨曲南耐藥 常規(guī)檢測(cè)時(shí)可表現(xiàn)為敏感,ESBLs in China,SENTRY data1: 大腸桿菌ESBLs 13-35% 肺炎克雷伯菌20% CTX-M-3和CTX-M-14最常見(jiàn)2、3 華山醫(yī)院, 1000菌細(xì)菌4: 51%肺炎克雷伯菌 24%大腸桿菌 多為CTX-M和TEM,1 Bell JM, Diag Microbiol Infect Dis 2002;193 2 Li CR, I

27、nt J Antimicrob agent 2003;521 3 Munday CJ, Int J Antimicrob Agent 2004;175 4 Xiong Z. Diag Microbiol Inf Dis 2002;195,E,SBL治療原則,針對(duì)ESBL特性及耐藥特點(diǎn)，推薦使用： 碳青酶烯類抗生素 b-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑？ 三、四代頭孢菌素？,2003年NCCLS規(guī)定明確指出：凡是實(shí)驗(yàn)室分離到的產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌，即使體外試驗(yàn)對(duì)頭孢菌素或氨曲南敏感，臨床上必須報(bào)告耐藥。,體外敏感的頭孢菌素能否治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染？,？,Why should producers be con

28、sidered resistant to all penicillins and cephalosporins ?,接種效應(yīng)Inoculum effect 高接種量時(shí)，MIC明顯增加 動(dòng)物試驗(yàn)研究Animal studies 失敗: 頭孢菌素 b-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑卡巴配能 病人資料,接種效應(yīng)（Inoculum effect）,多種因素會(huì)影響藥物敏感性測(cè)試的結(jié)果接種細(xì)菌量的多少 實(shí)驗(yàn)室中檢測(cè)MIC時(shí)常用濃度為105 CFU/ml的接種量 臨床中菌血癥患者體內(nèi)的病菌濃度一般為103104 CFU/ml 組織感染的病菌濃度為105107 CFU/ml 腦膜炎的病菌濃度為107108 CFU/m

29、l。 接種細(xì)菌數(shù)量多時(shí)，細(xì)菌受到藥物抑制的速度和程度降低。因此，接種量大時(shí)出現(xiàn)耐藥的可能性也較大 當(dāng)接種細(xì)菌數(shù)量增多時(shí)，抗菌藥物的MIC會(huì)有改變 抗菌藥物對(duì)某一細(xì)菌的MIC隨細(xì)菌的接種數(shù)量增加而明顯升高的現(xiàn)象稱為接種效應(yīng),標(biāo)準(zhǔn)接種物（105）和大接種物（107）時(shí)抗菌藥對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的MIC（ug/ml）,Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Entero

30、bacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-54,美羅培南,105,107,0.03 0.03,0.03 0.03,0.03 0.06,0.03 0.06,0.03 0.03,0.03 0.03,0.03 0.06,接種效應(yīng)啟示,嚴(yán)重感染時(shí)體內(nèi)的菌量較多，接種物效應(yīng)明顯的抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對(duì)產(chǎn)ESBL細(xì)菌即使體外敏感，體內(nèi)療效可能不太可靠；而碳青霉烯和酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦）對(duì)產(chǎn)ESBSLs細(xì)菌的體內(nèi)療效更加可靠 這是為什么NCCLS規(guī)定：“凡是產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌無(wú)論體外對(duì)頭孢菌素是否敏感，臨床均應(yīng)報(bào)告耐藥” 的原因,每個(gè)藥物

31、都有“接種效應(yīng)”！ 中國(guó)ESBL以CTX-M型為主！,產(chǎn)ESBL細(xì)菌抗菌藥物療效Antibiotic Therapy in the Presence of an ESBL-producing Organism,碳青霉烯顯著降低產(chǎn)ESBL肺克菌血癥的14天病死率 碳青霉烯單藥優(yōu)于喹諾酮或菲碳青霉烯的-內(nèi)酰胺類 產(chǎn)ESBL細(xì)菌菌血癥在5 d內(nèi)應(yīng)用碳青霉烯顯著降低病死率,Paterson DL et al. Clin Infect Dis. 2004;39:31-37.,BLIC=-lactam/-lactamase inhibitor combination AMG=aminoglycoside

32、No Abx=no antibiotics,De-Escalation: A Multi-center Experience,398 VAP , 20研究中心 降階梯指之一或兩者:用藥數(shù)量減少,抗菌譜縮窄 碳青霉烯頭孢吡肟 pip/taz 喹諾酮 22.1% 降階梯, 15.3% 升階梯 57銅綠: 13 降階梯, 14升階梯 檢出病原體降階梯達(dá)26.8%，否則6.5% 恰當(dāng)治療降階梯達(dá)27.1%，否則16.6% ( p=0.01),Kollef MH, Morrow LE, Niederman MS, et al. Chest 2006; 129:1210-1218,De-escalatio

33、n Reduces Mortality, Escalation Increases Mortality,IMP及MEP為相似藥,均對(duì)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)高親和力 均對(duì)大部分超廣譜-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 ESBLs AmpC OXA 均有超廣譜抗菌活性，覆蓋多數(shù)臨床常見(jiàn)的需氧、厭氧菌 均為治療革蘭陰性菌嚴(yán)重感染最有效的一線經(jīng)驗(yàn)用藥之一 均為抗綠膿桿菌藥爭(zhēng)論的焦點(diǎn)！,綠膿桿菌的耐藥機(jī)制,外排泵亢進(jìn)MEPIMP 泵 A MexA-MexBOprM過(guò)度表達(dá)+/- 泵 B MexE-MexFOprN過(guò)度表達(dá)+- 外膜通透性下降（OprD缺損）+ 酶 天然來(lái)源碳青霉烯酶（L1）（嗜麥芽） 獲得性碳青霉烯酶

34、B類（金屬酶）：IMP、VIM類及SPM-1+ A類：NMC-A、KPC-1、GES-2等 + D類：OXA 23-27、40、48、54+ C類：AmpC PBPs的變異 美羅培南與PBP2及PBP3親和力更強(qiáng)；亞胺培南對(duì)臨床分離 的銅綠假單孢菌PBP4親和力下降（意義？）,這些差別引起了“爭(zhēng)論”,亞胺培南： 選擇出OprD缺失株，但損害的只是自己，不影響別類藥 美羅培南還選出非特異性的泵出系統(tǒng)，可傷及喹諾酮類及-內(nèi)酰胺類 美羅培南： 我獲得耐藥要難得多，因?yàn)橐獌蓚€(gè)突變因子： OprD、 泵出系統(tǒng) 同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)突變的頻率是10-14，而非10-7,中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究 （20002001）,

35、李家泰 李耘 王進(jìn) 及中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組,2001年細(xì)菌耐藥率,北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科細(xì)菌室,美羅培南對(duì)G-菌具有很強(qiáng)的抗菌活性 對(duì)銅綠假單胞菌保持了最高的敏感性（94.8%),高于 亞胺培南（86.9%) 對(duì)其它G-菌（除嗜麥芽窄食單胞菌和黃桿菌外）的敏 感性幾乎都在95以上； 對(duì)大腸和肺克的MIC90值為亞胺培南的1/16-1/8。,總 結(jié),CMSS（20032004）:總 結(jié),所有腸桿菌科細(xì)菌： 碳青霉烯類保持非常高的敏感率（99） 美羅培南的MIC分布比亞胺培南低4-16倍。,Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,綠膿假單胞菌：

36、只有美羅培南敏感率超過(guò)80（84.0%） 明顯優(yōu)于亞胺培南(72.5%),鮑曼不動(dòng)桿菌： 碳青霉烯類敏感性仍為最高,洋蔥伯克霍爾德菌： 美羅培南敏感性最強(qiáng) ， 亞胺培南最弱,產(chǎn)ESBL 細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素,Prospective observational study of 455 episodes of K. pneumoniae bacteremia (253 nosocomial) in 12 hospitals 30.8% nosocomial, 43.5% in ICU with ESBLs ESBLs危險(xiǎn)因素:先期使用氧亞氨基-內(nèi)酰胺類抗菌藥物(過(guò)去14天內(nèi)使用2 d) (OR=

37、3.9). 沒(méi)有ESBL危險(xiǎn)：碳青霉烯、頭孢吡肟、喹諾酮、氨基糖苷類 其它危險(xiǎn)因素: TPN, 腎功衰竭,燒傷 Paterson et al: Ann Intern Med 2004; 140:26-32.,VAP細(xì)菌學(xué):抗菌藥物使用與耐藥菌感染的關(guān)系,135 次VAP, 57% 由于潛在耐藥革蘭陽(yáng)性或陰性菌所致 55% 年感染, 31% 只有革蘭陽(yáng)性菌, 42% 只有革蘭陰性菌 分為4組 :MV 時(shí)間( 7 days), 先期抗菌藥物 如MV 7 d ,+ 先期應(yīng)用抗菌藥物(n=84), 59% 細(xì)菌為MDR. 抗假單孢菌治療萬(wàn)古霉素有效率 80%,Trouillet et al :AJRC

38、CM 1998; 157: 531,Recent Antibiotic Therapy and Pseudomonal Resistance,Trouillet JL et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1047-1054.,銅綠VAP: 34株派拉西林耐藥; 101株派拉西林敏感 發(fā)生VAP15天內(nèi)使用抗菌藥物 （亞胺培南, 3代頭孢和喹諾酮)增加銅綠假單孢菌對(duì)同種藥物的耐藥性,aP=.0009 bP=.003 cP=.001 dP=.05,影響細(xì)菌學(xué)的修正因子,革蘭陰性腸桿菌 住護(hù)理院、基礎(chǔ)心肺疾病、多種內(nèi)科合并癥 近期抗感染藥物治療 銅綠假單孢菌 結(jié)構(gòu)性肺病(

39、支擴(kuò)) 糖皮質(zhì)激素( 10mg強(qiáng)的松/天) 過(guò)去的一個(gè)月使用廣譜抗生素7天 營(yíng)養(yǎng)不良,厭氧菌誤吸因素 易患因素：老年、腦血管病 臨床綜合征：吸入性肺炎、壞死性肺炎、肺膿腫、膿胸、支氣管擴(kuò)張 、,肺孢子菌 免疫缺陷宿主 相對(duì)特異的臨床表現(xiàn) 結(jié)核分枝桿菌,影響細(xì)菌學(xué)的修正因子,肺孢子菌肺炎,江永林,對(duì)象？重癥感染！ 選擇藥物？ 經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇原則 責(zé)任病原體的估計(jì) 特別關(guān)注耐藥病原體 關(guān)注特殊病原體 如何實(shí)施？,De-escalating strategy-how?,懷疑HAP, VAP 或HCAP,取得LRT標(biāo)本培養(yǎng)(定量或者半定量) 171:388-416.,用CPIS判斷VAP病情變化

40、,63例機(jī)械通氣 72 hrs病人 證實(shí)VAP：血培養(yǎng)或BALF培養(yǎng). CPIS測(cè)定: VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7 CPIS增加VAP-3VAP，然后明顯下降(p0.001) 30例存活者下降明顯 33例死亡者下降不明顯 CPIS中,只有PaO2/FIO2 能在VAP+3預(yù)示生存和死亡 Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682,Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682,Simplified Clinical Pulmonary Infection Score,CPIS演變,Ove

41、rall (n=63),Non-survivors (n=33),Survivors (n=30),抗感染是否充分與CPIS,抗感染治療充分,抗感染治療不充分,抗感染治療不充分,抗感染治療充分,通過(guò)降階梯策略實(shí)現(xiàn)VAP單藥治療,開(kāi)始聯(lián)合治療, 通過(guò)降階梯策略達(dá)到單藥治療 銅綠感染聯(lián)合氨基糖苷并不好于單藥, 但為確保廣覆蓋初始建議使用。5天后停用氨基糖苷類改為單藥治療 盡管氨基糖苷類存在諸多問(wèn)題 (穿透性,毒性),但是其它方案(喹諾酮/beta-內(nèi)酰胺類) 尚未證實(shí),非銅綠感染一旦明確病原學(xué)降階梯為單藥治療 下列藥物單藥治療恰當(dāng),但包含重癥肺炎的研究不多 環(huán)丙,亞胺培南(Fink MP, et

42、al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38:547-557.) 美羅培南,頭孢吡肟， pip/taz，包括大劑量左氧氟沙星 （Clin Ther 2003; 25: 485）,培養(yǎng)陰性時(shí)如何施行降階梯策略?,預(yù)計(jì)沒(méi)有耐藥菌用已知有效的單藥治療 臨床觀察和培養(yǎng)陰性結(jié)果 回顧性診斷否定肺炎停藥 膨脹不全 充血性心力衰竭 應(yīng)用臨床治療縮短療程,抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling)

43、 抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies）,危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in

44、 critically ill patients,抗菌治療的療程：8 vs. 15 Days of Antibiotic Therapy Ventilator-Associated Pneumonia,前瞻,隨機(jī),雙盲臨床研究 51 法國(guó)ICUs 至少進(jìn)行機(jī)械通氣48 hs 藥物由治療醫(yī)生選擇 方案遵從ATS 指南 主要觀察指標(biāo) 病死率 微生物學(xué)證實(shí)的感染復(fù)發(fā) VAP發(fā)生后28天不用抗菌藥物的時(shí)間,Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598.,8 vs. 15 Days of Antibiotic TherapyVentilator-Associate

45、d Pneumonia (contd),Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598.,抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-cours

46、e therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies）,危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,聯(lián)合用藥的理由,協(xié)同作用銅綠假單孢菌菌血癥 補(bǔ)充單一用藥的抗菌譜不足！ 防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥？,抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guide

47、lines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization S

48、trategies）,危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients,藥效學(xué)研究Pharmacodynamic Studies,體外（In vitro） 靜態(tài)（static）:MIC, timekill（PK/PD）, PAE, MPC 動(dòng)態(tài)（dynamic）: in vitro modeling 體內(nèi)（In vivo）動(dòng)物(animal) various animal models of infection (colony-forming units CFU, survival, PAE) i

49、mmunocompetent vs immunocompromised Ex vivo linking of MIC data with pharmacodynamic profile to predict likelihood of optimal exposure (Monte Carlo simulation) 體內(nèi)（In vivo）人類 (human) clinical trials linking pharmacokinetics to microbiological clinical outcome,藥效學(xué)指標(biāo)反映體內(nèi)活性Pharmacodynamic Parameters（In

50、Vivo Potency),0,Concentration,Time (hours),AUC = Area under the concentrationtime curve Cmax = Maximum plasma concentration,Baquero 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press), -內(nèi)酰胺類優(yōu)化暴露時(shí)間-Lactam: Optimizing Exposure, -內(nèi)酰胺類中不同藥物的最優(yōu)水平不同 The optimum level of exposure varies for

51、different agents within the -lactam class 殺菌所需%TMIC Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporins,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%. 30% 40%,Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50,Maxim

52、izing TMIC 提高劑量安全性前體 增加給藥頻率 延長(zhǎng)輸注時(shí)間, -內(nèi)酰胺類優(yōu)化暴露時(shí)間-Lactam: Optimizing Exposure,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,MIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time (h),Rapid Infusion (30 min),Treatment of Multidrug-res

53、istant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem,Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h,Time (h),Concentration (mcg/mL),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC = 16 mcg/mL,TMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mL,Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645,De

54、termining probability of target attainment in the patient population,Monte Carlo simulation 確定抗菌藥物活性指標(biāo)(如MIC分布；MYSTIC)的分布 確定細(xì)菌與抗菌藥物作用指標(biāo)(如AUC:MIC ； TMIC)的分布 計(jì)算機(jī)程序隨機(jī)選擇上述分布中的指標(biāo)，計(jì)算出達(dá)到預(yù)設(shè)指標(biāo)如AUC:MIC 或TMIC的概率,Nicolau 111(9A):13S18S,Random pharmacokinetics and MIC values from dataset,Calculate pharmacodynamic

55、 parameter,Plot results in a probability chart,Dudley 3:515521,OPTAMA: North America,EC = E coli; KP = K pneumoniae; AB = A baumannii; PSA = P aeruginosa; indicates not tested; pip/taz = piperacillin/tazobactam,Kuti JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:2464-2470.,Comparison of 2002 50% (pe

56、nicillins,cephalosporins), total AUC/MIC 125 (fluoroquinolones),%S 93 vs 79,Comparison of 2002 50% (penicillins,cephalosporins), total AUC/MIC 125 (fluoroquinolones),%S 92 vs 90,%S 87 vs 88,%S 74 vs 75,%S 88 vs 82,The OPTAMA Program: Improving Applicability,Focus of important causes of infection rel

57、ated morbidity and mortality Primary bacteremia Nosocomial pneumonia Incorporate probability of pathogen mix Utilize Monte Carlo simulation to incorporate the variability in patient pharmacokinetics and MICs,Fluoroquinolones versus Beta-lactams for Empiric Treatment of Nosocomial Bloodstream Infecti

58、ons5000 subject Monte Carlo simulation,CFR = Cumulative Fraction of Response against 303 bacteria causing bloodstream infections from the MYSTIC 2003 surveillance study. Bactericidal targets 40% fTMIC for carbapenems, 50% fTMIC for other beta-lactams, and AUC/MIC 125 for ciprofloxacin.,Maglio D, et al. Clin Ther 2005;27:1032-42.,Rank o