第六章 多基因遺傳病.ppt

1、第6章多基因遺傳病 （poly-genic disorders),南方醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室 熊 符 ,本章重點(diǎn),1掌握多基因遺傳的一些基本概念：多基因遺傳、微效基因、易感性、易患性、閾值等。 2掌握多基因遺傳性狀和多基因遺傳病的特點(diǎn)。 3. 掌握常見的一些多基因遺傳病，如先心病、高血壓病、冠狀動脈病、糖尿病、精神分裂癥等。 4掌握多基因遺傳病的再發(fā)風(fēng)險的估計。 5熟悉多基因假說。 6了解遺傳度的計算方法。,多基因性狀,身高,壽 命,膚色,彩虹之子,花朵,先天性心臟病、小兒精神分裂癥、家族性智力低下、脊柱裂、無腦兒、少年型糖尿病、先天性肥大性幽門狹窄、重度肌無力、先天性巨結(jié)腸、氣道食道瘺、先

2、天性腭裂、先天性髖脫位、先天性食道閉鎖、馬蹄內(nèi)翻足、原發(fā)性癲癇、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睪丸下降不全、腦積水,多基因疾病,第一節(jié) 多基因遺傳的定義和特點(diǎn),一種遺傳性狀或遺傳病受兩對或兩對以上基因的控制，每對基因彼此間沒有顯性和隱性的關(guān)系，每對基因?qū)Ρ硇偷男?yīng)都很小，但是各對基因的作用有積累效應(yīng)，這種遺傳方式稱為多基因遺傳（poly-genic inheritance）。,一、多基因遺傳的定義,多基因遺傳：是指生物體和人類的一些遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對主基因，而是兩對或兩對以上的多對基因。,多基因遺傳性狀或遺傳病不僅受微效基因的作用而且受環(huán)境因素的影響。,每對基因之間無顯

3、性和隱性的區(qū)別，而是共顯性。,每對基因?qū)ζ溥z傳性狀形成的作用是微小的，又稱為微效基因(minor gene)。若干對微效基因的作用可以積累起來，對表型產(chǎn)生有明顯的積累效應(yīng)(additive effect)，為積累基因or多基因。,多基因假說,遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)是兩對或兩對以上的多對等位基因。,質(zhì)量性狀(qualitative character)：單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為23群，23群個體間差異顯著。,二、多基因遺傳的特點(diǎn),如垂體性侏儒患者的身高平均為130厘米，正常人的身高平均為165厘米，這分別決定于基因型aa和Aa、AA；

4、苯丙氨酸羥化酶的活性正常人為100%，苯丙酮尿患者為0%5%，雜合攜帶者為45%50%，這分別決定于基因型AA、aa和Aa。,120 cm 165 cm,05% 4550% 100%,數(shù)量性狀(quantitative character)：多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是連續(xù)的，不同個體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質(zhì)的不同。,數(shù) 量 性 狀,親代 極高個體 極矮個體 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,數(shù) 量 性 狀,親代 極高個體 極矮個體 AABBCC AAB

5、BCC,子1代 中等身高 AABBCC,子2代,數(shù)量性狀的遺傳規(guī)律,正常人膚色的遺傳特點(diǎn),子1代、子2代均為中間類型 子1代有變異環(huán)境影響 子2代變異更廣泛多對基因分離并自由組合+環(huán)境影響,假設(shè)三對非連鎖基因控制： A和a；B和b；C和c A、B、C：增黑，程度一致 a、b、c：增白，程度一致,多基因遺傳的特點(diǎn)：,1、兩個極端變異的個體雜交后，子1代都是中間類型，由于受環(huán)境因素的影響，子1代也有一定的變異范圍。,2、兩個中間類型的子1代個體雜交后，子2代大部分也是中間類型，多對基因的分離和自由組合及環(huán)境因素的影響，變異范圍更廣泛。,3、在一個隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是大多數(shù)個體接近

6、于中間類型，極端變異的個體很少。變異的產(chǎn)生受多基因遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的影響。,回歸現(xiàn)象：數(shù)量性狀在遺傳過程中，子代將向人群的平均值靠攏。,第二節(jié) 多基因遺傳病,多基因遺傳病對人類的危害,資料： 1、我國大約有20%-25%的人患有各種遺傳病。每年出生的兒童中，1.3%有先天性缺陷，其中7080%是由于遺傳因素所致， 2、15歲以下死亡的兒童中，40%為各種遺傳病所致 3、自然流產(chǎn)兒中大約50%是染色體異常引起的。,危害,患者、后代、家庭、社會巨大的物質(zhì)和精神負(fù)擔(dān),1、易患性(liability)：在多基因遺傳病中，由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定一個個體是否易于患病，稱易患性。即個體患多基

7、因遺傳病的風(fēng)險，其變異在群體中呈正態(tài)分布。,一、易患性與發(fā)病閾值,2、易感性(susceptibility)：由遺傳因素決定的患病風(fēng)險，僅代表個體所含有的遺傳因素。在一定的環(huán)境條件下，易感性高低可代表易患性高低。,健康者 患病者,3、發(fā)病閾值(threshold)：個體患病所需易患性的限度，在一定環(huán)境條件下，為患病所需的最低的致病基因數(shù)量。,多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。,反之，兩者距離越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發(fā)病率越低。,易患性的平均值和閾 值距離與患病率關(guān)系,正態(tài)分布曲線中與關(guān)系,由患病率可估計群體的閾值與

8、易患性平均值之間的距離，用標(biāo)準(zhǔn)差做為衡量單位,指遺傳因素即致病基因?qū)膊∫谆夹宰儺惖呢暙I(xiàn)大小,用于衡量多基因遺傳病中遺傳因素所起作用的大小，用百分率(%)表示。,二、遺傳度(heritability),一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%；一些多基因病中，遺傳度可高達(dá)70%-80%，其環(huán)境因素作用小；而遺傳度越低（30-40%），則環(huán)境因素的作用越大。,遺傳度的估算,Falconer公式,Xg一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù) Xc對照組親屬中的易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù) Xr先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù) ag一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患

9、性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù) r親屬系數(shù) ar先證者親屬易患性平均值與先證者親屬中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù) qg一般群體發(fā)病率 qc對照親屬發(fā)病率，Pc1- qc qr先證者親屬發(fā)病率,先證者一級親屬的患病率226691003.3 查Falconer表，按群體患病率查得Xg和ag，再根據(jù)親屬患病率查得Xr，然后代入公式求出b值。,例題,先天性房間隔缺損在一般群體中的患病率為0.1，在100個先證者的家系中調(diào)查，先證者的一級親屬共有 669人(雙親200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人發(fā)病。, 0.372, 0.744,Holzinger公式,CMZ一卵雙生子的同病率 CDZ二卵雙

10、生子的同病率,發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個患某種病，另一個也患同樣疾病的概念。,例題,對躁狂抑郁性精神病的調(diào)查表明，在15對單卵雙生子中，共同患病的有10對；在40對雙卵雙生子中，共同患病的有2對。依此來計算單卵雙生子的同病率為67，雙卵雙生子的同病率為5。代入上式：,某些常見多基因病的遺傳率,環(huán)境因素作用較明顯，又稱多因子遺傳病,三、多基因病的遺傳特點(diǎn),發(fā)病率較高，多為常見病。發(fā)病率大多超過1/1000,有明顯家族傾向，但不符合單基因病的遺傳方式，患者同胞發(fā)病率常遠(yuǎn)低于單基因病(1/2,1/4)，為1-10%,近親婚配時子女發(fā)病風(fēng)險增高，但不如常染色體隱性遺傳那樣顯著

11、。這可能與多基因的累加作用有關(guān),有些多基因病的發(fā)病率有種族差異,患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險相同,隨著親屬級別降低，發(fā)病風(fēng)險迅速下降,四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計,(一) 多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險與遺傳率密切相關(guān),群體發(fā)病率0.1%-1% 遺傳率70%-80%,一級親屬發(fā)病率(f ) = 群體發(fā)病率(P),如：精神分裂癥的群體發(fā)病率1%，遺傳率80%，則患者一級親屬發(fā)病率= 1% = 10%,Edward公式不適合的情況： 遺傳率80% or 1% or 0.1%,例如，原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳度為62，患者一級親屬的發(fā)病率從圖中可看出為16% ，如果按公式fp，0

12、.0624.5，這時該公式就不再適用。,（二）多基因病有家族聚集傾向,如：唇裂的群體發(fā)病率0.17%，患者一級親屬的發(fā)病率為4%，二級親屬的發(fā)病率為0.7%，三級親屬的發(fā)病率為0.3%。,隨著親屬級別降低，發(fā)病風(fēng)險迅速下降,（三）家屬中多基因病患者成員越多，再發(fā)風(fēng)險越高。,如：生育了一個唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風(fēng)險為4%；如生育了兩個唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風(fēng)險為10%。,（四） 患者病情越重，親屬發(fā)病風(fēng)險越高。,基因的累加效應(yīng)-因?yàn)椴∏閲?yán)重的患者必定帶有更多的易患基因，其父母也會帶有較多的易患基因使易患性更接近閾值。所以，再次生育時的再發(fā)風(fēng)險也相應(yīng)地增高。,單側(cè)唇裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險為2.46

13、% 單側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險為4% 雙側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險為5.6%,（五）發(fā)病率有性別差異時，發(fā)病率低的性別患者的親屬發(fā)病風(fēng)險高。,先天性幽門狹窄，發(fā)病率0.5%，發(fā)病率0.1%。 患者的兒子發(fā)病率5.5%，女兒發(fā)病率2.4% ；患者的兒子發(fā)病率19.4%，女兒發(fā)病率7.3% 。,常見的慢性疾?。涸l(fā)性高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、冠心病 、精神分裂癥、哮喘、癲癇；,常見先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、無腦兒、短指或缺指、先天性心臟病、先天性幽門狹窄、先天性髖脫臼、先天性腎缺乏、先天性巨結(jié)腸癥等。,常見多基因病舉例：,先天畸形的病因既有遺傳因素(單基因、染色體異常)，也有環(huán)境因素

14、，還有兩者共同的作用，故后者屬于多基因遺傳。,常見多基因病舉例：,某些先天畸形：,大約1-2%的新生兒存在嚴(yán)重的畸形，但多數(shù)尚能存活。,常見的慢性疾病,（1）冠狀動脈?。╟oronary artery disease, CAD）： 遺傳因素如男性、家族史、高脂血癥、高血壓、糖尿病、肥胖癥等； 非遺傳因素如吸煙、不活動、精神緊張等，因而增高了患該病的風(fēng)險。,常見多基因病舉例：,遺傳因素：分子遺傳學(xué)研究表明，該病和兩個重要的基因，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因(ACE1)和血管緊張素原基因(AGT)有關(guān)。 環(huán)境因素：在高血壓病的發(fā)病中，環(huán)境因素 (精神緊張、高鹽食物等)也是眾所周知的。,常見多基因病舉例：

15、,（2）高血壓?。╤ypertension）,常見多基因病舉例：,環(huán)境因素：臨床上患者多食、多飲、隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)心血管、腎、眼及周圍神經(jīng)等病變。 遺傳因素：近年用糖尿病大白鼠模型研究，認(rèn)為該病可能與3個以上基因有關(guān)。,（3）糖尿病（diabetes mellitus, DM）：,環(huán)境因素：妊娠期間病毒感染、出生時并發(fā)窒息、社會環(huán)境等。 遺傳因素：染色體異常：脆性染色體、易位、部分三體、倒位、缺失、非整倍體；基因突變。,常見多基因病舉例：,(4) 精神分裂癥（schizophrenia）:,精神分裂癥ZNF804A基因,環(huán)境因素：過敏源、呼吸道感染、職業(yè)病、藥物、運(yùn)動、神經(jīng)精神因素等。 遺傳因

16、素：多基因遺傳,常見多基因病舉例：,(5) 哮喘(bronchial asthma):,(1) 先天性心臟病（congenital heart disease, CHD）,胎兒時期心血管發(fā)育異常造成的心血管畸形 美國先天性心血管病的發(fā)病率為8.1，我國約為27 最常見類型：室缺、房缺；動脈導(dǎo)管未閉；單純性肺動脈狹窄；法樂氏四聯(lián)癥；主動脈瓣狹窄；主動脈縮窄，占全部先心的75,常見先天畸形,房間隔缺損（簡稱房缺，ASD） 占先心的21%,發(fā)生率0.61，約84%的病例單獨(dú)發(fā)生。 在小兒時無癥狀，大多在21歲-40歲才出現(xiàn)癥狀。主要癥狀有活動后心悸、氣急，呼吸道感染的癥狀如咳嗽等。 室間隔缺損（簡稱

17、室缺，VSD） 占先心的25-44%，群體發(fā)生率1.23.1 ，是染色體病中合并的最常見的心臟缺損畸型。 左向右的血流分流，常有勞累后氣急和心悸、易疲勞、乏力等，甚至反復(fù)出現(xiàn)肺部感染和充血性心力衰竭癥狀 法洛四聯(lián)癥（tetralogy of Fallot） 常見先心病(12-14%),為紫紺型心臟畸形的主要類型(50-90%),人群發(fā)病率0.3-1，主要缺陷包括肺動脈狹窄，室間隔缺損，主動脈騎跨和右心室肥厚。,X線征,先心病的主要類型,【CHD的病因】,遺傳因素 如染色體異常和基因畸變 環(huán)境因素 室內(nèi)病毒感染如風(fēng)疹、腮腺炎、流行性感冒等；高原地區(qū)動脈導(dǎo)管未閉的發(fā)病率就較高,1、懷孕最初的3個月

18、是易罹患先天性心臟病的危險時期； 2、準(zhǔn)媽媽在孕初期沒有察覺到已經(jīng)懷孕，服用了一些藥物和接受了X光的照射； 3、35歲以上的高齡產(chǎn)婦生出唐氏征嬰兒的比例較高，這些嬰兒有25%的幾率會患上先天性心臟病。,獨(dú)立的先天性心臟病 （多基因遺傳）,MIM: Mendelian Inheritance in Man,與染色體畸變相關(guān)的先天性心臟病,CHD：先天性心臟?。籄SD：房間隔缺損；VSD：室間隔缺損；PDA：動脈導(dǎo)管未閉；PS：肺動脈瓣狹窄；AS：主動脈瓣狹窄；coA：主動脈縮窄；PV：肺動脈瓣；AV：主動脈瓣；ECD：心內(nèi)膜墊缺損；TOF：法洛四聯(lián)癥；MVP：二尖瓣脫垂；AR：主動脈瓣反流；PL

19、SCVC：左上腔靜脈殘留；ARD：主動脈根部擴(kuò)張；PA：肺動脈；HLH：左心發(fā)育不全；TAPVR：總肺靜脈引流畸形,續(xù)前表,CHD的預(yù)防 預(yù)防從孕前及孕期開始,孕前保健和預(yù)防措施：孕前合理膳食、禁煙限酒，遠(yuǎn)離有毒有害物質(zhì)，適量補(bǔ)充葉酸；女性應(yīng)在妊娠前適當(dāng)增加營養(yǎng)，加強(qiáng)體育鍛煉，以增強(qiáng)抗病能力；長期接觸放射線或接受放射線治療者，要在脫離放射線半年后再妊娠；經(jīng)常接觸各種農(nóng)藥、化學(xué)藥物的女性應(yīng)加強(qiáng)防護(hù)措施；不用或少用四環(huán)素、磺胺和激素類藥物，不用含激素的化妝品。 孕期產(chǎn)檢：對胎兒是否患有遺傳性疾病和先天缺陷及時做出診斷。 特殊?。禾悄虿　d癇等病的患者在醫(yī)生的指導(dǎo)下決定是否懷孕以及懷孕的時間。,(2

20、)神經(jīng)管缺陷（neural tube defect, NTD）:,是一組包括無腦兒、脊柱裂等疾病的嚴(yán)重BD 我國每年約有8-10萬NTD胎兒出生 妊娠第3周-第4周末，神經(jīng)管形成和閉合期，所有能干擾其正常發(fā)育的因素（遺傳/環(huán)境）都可使神經(jīng)管的閉合發(fā)生障礙，從而產(chǎn)生NTD,【NTD的遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)理】,90%以上散發(fā)，屬多基因疾病。 病因: 遺傳性 染色體異常（如13三體、18三體、三倍體和其他結(jié)構(gòu)性染色體畸形） 孟德爾遺傳性疾病（如Meckal綜合癥，Roberts氏綜合癥，X-連鎖性無腦等） 非遺傳性(環(huán)境因素) 包括藥物（如Valproate, 抗痙攣藥物，維生素A等）、物理因素（如高溫、酒精）和母體代謝異常（如母體葉酸缺乏，孕婦糖尿病等）,（一）脊柱裂(myeloschisis)：N管脊髓部分未關(guān)閉 隱性脊柱裂（spina bifida occulta）： 脊柱裂而無椎管內(nèi)容物膨出者，常見于腰骶部 顯性脊柱裂：,1、脊膜突出（meningocele） 膨出的囊腔內(nèi)壁與硬脊膜（和蛛網(wǎng)膜）相延續(xù)，囊內(nèi)可為腦脊液或其它物質(zhì)充填，但無神經(jīng)組織 2、脊髓脊膜突 脊髓攜神經(jīng)根在椎板缺損處隨囊腔向背側(cè)膨出，并與囊腔內(nèi)壁及周圍組織發(fā)生程度不等的粘連 3、脊髓裂（脊髓突出） 神經(jīng)組織廣泛露于表面,（二）無腦畸胎(ancncephalus)：N管頭段部分