對(duì)乙酰氨基酚中毒解救

1、對(duì)乙酰氨基酚中毒解救,藥劑科 2015-8,應(yīng)用情況,對(duì)乙酰氨基酚是國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)上頭號(hào)解熱鎮(zhèn)痛藥，因其常用劑量安全可靠，在多數(shù)國(guó)家為非處方藥，且應(yīng)用于很多不同種類(lèi)的復(fù)方制劑中。 美國(guó)疾病控制預(yù)防中心（CDC）報(bào)告的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2007 年，在1 600 例急性肝衰竭病例中，對(duì)乙酰氨基酚中毒是最常見(jiàn)的病理原因。在英格蘭和威爾士，每年因?qū)σ阴０被又卸?，?00 例患者須轉(zhuǎn)診到三級(jí)醫(yī)院住院治療，20 例患者須進(jìn)行肝移植手術(shù)。,對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛，acetaminophen）,本藥自胃腸道吸收迅速，口服（治療量）后30120分鐘，血漿濃度達(dá)最高峰。 90藥物在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸和硫酸物結(jié)合，自

2、尿中排出；僅24經(jīng)肝內(nèi)細(xì)胞色素P-450混合功能氧化酶系統(tǒng)代謝，成為有毒的中間代謝產(chǎn)物 N-乙酰對(duì)苯醌亞胺（NAPQI）而與谷胱甘肽結(jié)合。 谷胱甘肽消耗殆盡后，未結(jié)合的代謝物與肝細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)合，而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。,藥物過(guò)量表現(xiàn),服用過(guò)量(包括中毒量)時(shí)，可很快出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉、厭食及多 汗等癥狀，且可持續(xù)24小時(shí)。 24天內(nèi)可出現(xiàn)肝功能損害，表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、肝 腫大或黃疸。第35天肝功能異?？蛇_(dá)高峰， 第46天可出現(xiàn)明顯的肝功能衰 竭，表現(xiàn)為肝性腦病(精神神志障礙、躁動(dòng)、嗜睡)、抽搐、呼吸抑制及昏迷等癥狀， 以及凝血障礙、胃腸道出血、彌散性血管內(nèi)凝血、低血糖、酸中毒、心律失常、 循環(huán)

3、衰竭或腎小管壞死。,中毒劑量,對(duì)乙酰氨基酚通常的中毒劑量是成人大于7.5g,兒童大于150mg/kg。 中毒量并非固定不變,在一定程度上與患者有無(wú)飲酒史、營(yíng)養(yǎng)狀況、合并用藥情況及有無(wú)合并癥等諸多因素有關(guān)。 可造成肝壞死的閾值約為250mg/kg, 一次性服用15g以上者,大約80%可發(fā)生嚴(yán)重肝損害乃至死亡。,中毒濃度,最可靠的評(píng)價(jià)對(duì)乙酰氨基酚是否過(guò)量的方法是測(cè)定服藥4h后的血藥濃度。 但當(dāng)患者具有嗜酒史、營(yíng)養(yǎng)不良、合用肝細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑(如乙醇、異煙肼、奧美拉唑和苯巴比妥等)以及具有一些能增加谷胱甘肽消耗和NAPQI（N-乙酰對(duì)苯醌亞氨）形成的因素時(shí),即使對(duì)乙酰氨基酚水平在安全范圍之內(nèi),

4、也要考慮對(duì)乙酰氨基酚中毒的可能性。,服緩釋對(duì)乙酰氨基酚4h后,其濃度有上升至中毒濃度的危險(xiǎn)。 服了過(guò)量的緩釋對(duì)乙酰氨基酚患者的處理辦法為:如果4h的濃度超過(guò)了150mg/L,應(yīng)立即開(kāi)始乙酰半胱氨酸治療; 如果濃度低于150 mg/L,4 6h后再測(cè)定1次,若此濃度高于150mg/L,就應(yīng)給予解毒劑。,對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量后的解救方法,1 .清除消化道的對(duì)乙酰氨基酚 吐根糖漿催吐、洗胃和活性炭吸附。 2 .藥物治療 N-乙酰半胱氨酸 還原型谷胱甘肽 其他,清除消化道的對(duì)乙酰氨基酚,已知的方法有3種:吐根糖漿催吐、洗胃和活性炭吸附。 若服藥60min內(nèi)催吐或洗胃,與未接受此方法的患者比較,對(duì)乙酰氨基酚

5、的血藥濃度減少了近50%,如果更遲一點(diǎn),對(duì)其血藥濃度影響較小,大于90min無(wú)效。 Underhill等前瞻性地評(píng)價(jià)了60名服對(duì)乙酰氨基酚總量達(dá)5g后4h內(nèi)來(lái)就診的患者,分別接受吐根糖漿(n= 21)、活性炭(n= 25)、洗胃(n= 14),在治療前和治療后150min取血樣,測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚的血藥濃度。在活性炭組,治療后的血藥濃度減少了52.2%,而吐根糖漿組和洗胃組分別下降了40.7%和39.3%,沒(méi)有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。盡管這樣,可以看出活性炭組優(yōu)于吐根糖漿組和洗胃組?；钚蕴繉?duì)所有對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量的患者都可考慮使用。,清除消化道的對(duì)乙酰氨基酚,吐根糖漿可加重患者的惡心和嘔吐癥狀,并降低活性

6、炭和口服解毒藥的療效,不應(yīng)常規(guī)使用。 在服了有可能威脅生命劑量的毒物時(shí)才考慮洗胃,且要在服藥后60min內(nèi)進(jìn)行。 單劑活性炭應(yīng)在1h內(nèi)給予,沒(méi)有充分的證據(jù)支持或排除1h后使用活性炭。不推薦使用瀉藥。 服了過(guò)量的緩釋制劑或腸溶片時(shí),可考慮使用全腸清洗法。,藥物治療,1N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC) N-乙酰半胱氨酸是對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量的特異解毒藥。它是還原型谷胱甘肽(GSH)的前體，屬體內(nèi)氧自由基清除劑。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，可脫去乙酰基，形成L-半胱氨酸，參與谷胱甘肽的合成。能維持肝臟中谷胱甘肽的濃度,促使NAPQI向生成對(duì)乙酰氨基酚方向轉(zhuǎn)化,同時(shí)能阻止一些大分子上的硫醇基團(tuán)

7、被NAPQI所氧化。NAC還能提供合成磺酸基的原料,磺酸基能與對(duì)乙酰氨基酚結(jié)合而解毒。,NAC有3種用法,第一種用法常在英國(guó)和加拿大使用，后兩種用法在美國(guó)使用,唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)的是72h口服法。 如果患者在服對(duì)乙酰氨基酚后10h內(nèi)得到治療,肝毒性的危險(xiǎn)較低,且3種NAC的使用方法療效幾乎相等。在服藥后1024h,肝毒性的總危險(xiǎn)性增加了,但72h口服法和48h靜注比20h靜注法更能保護(hù)肝臟。 對(duì)4h后血藥濃度監(jiān)測(cè)顯示為嚴(yán)重中毒的患者,建議使用72h口服法和48h靜注法。,使用NAC的同時(shí)是否合用活性炭的體外和體內(nèi)研究,發(fā)現(xiàn)活性炭與NAC的結(jié)合率在10% 50%之間,而與對(duì)乙酰氨基酚的結(jié)合率為50

8、% 90%。 活性炭對(duì)NAC的濃度的影響沒(méi)有臨床意義,無(wú)必要使用大劑量的NAC?；钚蕴亢蚇AC分開(kāi)服的時(shí)間間隔小于或大于2h,對(duì)結(jié)果沒(méi)有顯著影響。 應(yīng)在4h時(shí)對(duì)乙酰氨基酚血清濃度獲得之前給予活性炭。如果對(duì)乙酰氨基酚的濃度在4h超過(guò)150mg/L時(shí),就應(yīng)給予NAC。,還原型谷胱甘肽,還原型谷胱甘肽由谷氨酸、胱氨酸及甘氨酸組成,結(jié)構(gòu)中含活性基團(tuán)SH鍵。當(dāng)體內(nèi)存在強(qiáng)氧化性的各種有機(jī)代謝產(chǎn)物時(shí),它可與之發(fā)生氧化還原反應(yīng),使有機(jī)代謝物毒性減弱或滅活,并易于經(jīng)尿排出體外。在動(dòng)物及人體內(nèi)的研究證明還原型谷胱甘肽可抗多種物質(zhì)包括對(duì)乙酰氨基酚所致的細(xì)胞損害,保護(hù)肝細(xì)胞膜。,其他藥物,甲硫氨酸可通過(guò)生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變成

9、同型半胱氨酸,再可轉(zhuǎn)變成半胱氨酸而解毒。 谷酰胺可加強(qiáng)宿主抗氧化保護(hù)作用的能力而解毒。 阿江欖仁酸、水飛薊素等，這些中藥提取物因其特殊的生物活性，如抗氧化、清除自由基、抑制細(xì)胞色素P450 等作用，能在中毒前、后有效逆轉(zhuǎn)對(duì)乙酰氨基酚造成的肝腎損傷，延長(zhǎng)中毒后的有效治療時(shí)間，成為對(duì)乙酰氨基酚肝腎毒性的有效治療藥物。 研究顯示，槲皮素、姜黃素與過(guò)量對(duì)乙酰氨基酚同時(shí)服用也能顯著降低藥物毒性。,兒科患者 對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量后,兒童的肝毒性比成人少見(jiàn),原因可能是兒童再生成谷胱甘肽的能力大些,且48h靜注法和72h口服法等效。兒童的治療應(yīng)采用與成人相同的方法。 懷孕患者 NAC的治療對(duì)母親和胎兒都有保護(hù)作用

10、,對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量后,懷孕患者可采取非懷孕患者同樣的方法處理,不應(yīng)耽擱。,Acetylcysteine（BNFC）,Neonate Child 1 month5 years (or body-weight under 20 kg) initially 150 mg/kg in 3 mL/kg Glucose 5% and given over 15 minutes, followed by 50 mg/kg in 7 mL/kg Glucose 5% and given over 4 hours, then 100 mg/kg in 14 mL/kg Glucose 5% and given

11、over 16 hours Child 512 years (or body-weight over 20 kg) initially 150 mg/kg in 100 mL Glucose 5% and given over 15 minutes, followed by 50 mg/kg in 250mL Glucose 5% and given over 4 hours, then 100 mg/kg in 500 mL Glucose 5% and given over 16 hours Child 1218 years initially 150 mg/kg (max. 16.5 g) in 200 mL Glucose 5% and given over 15 minutes, followed by 50 mg/kg (max. 5.5 g) in 500mL Glucose 5% and given over 4 hours,then 100 mg/kg (max.11 g) in 1 litre Glucose 5% and given over 16 hours