防復吸藥物的研究進展.doc

【綜述】防復吸藥物的研究進展鄧艷萍(北京大學中國藥物依賴性研究所，北京，100191)阿片類藥物依賴復吸率高達90%以上。世界衛(wèi)生組織專家認為，阿片類藥物依賴是一種反復發(fā)作的腦疾病。臨床實踐證明藥物維持治療是防止阿片類藥物依賴復吸的有效方法，藥物的干預可以抑制渴求，減少覓藥行為的發(fā)生。從藥理作用角度，防止復吸的藥物有二類，一是阿片受體拮抗劑如納曲酮等，另一種是阿片受體的激動劑或部分激動劑如美沙酮或丁丙諾啡等。本文就已有的相關藥物和制劑及其國內目前研發(fā)進展介紹如下:1阿片受體拮抗劑納曲酮(naltrexone)是阿片受體拮抗劑，與阿片受體有極高的親和力，藥效學與納洛酮的作用相似，能明顯減弱或完全阻斷阿片受體，甚至反轉由靜脈注射阿片類藥物所產生的作用，為阿片類依賴者脫毒后預防復吸的輔助藥物。能解除其對阿片的身體依賴性，使已戒斷阿片癮者保持正常生活。需要注意的是，納曲酮有肝臟毒性，可引起轉氨酶升高。引起肝毒性的劑量只有臨床常用量的5倍，故對肝功輕度障礙者也應當慎用；服用納曲酮期間在緊急情況下需要用鎮(zhèn)痛藥時不應用阿片類鎮(zhèn)痛藥。1.1納曲酮片納曲酮片口服有效，且作用持續(xù)較長，可達24-48h，一天服用一次或每周三次即可。系統(tǒng)評價認為，納曲酮單獨或與心理社會輔導結合使用，比安慰劑單獨使用或與心理社會輔導結合更能減少海洛因使用。也有臨床研究顯示，口服納曲酮在海洛因復吸或治療留治率上沒有顯著效果1。納曲酮應用的成敗關鍵是患者的戒毒決心，家屬的監(jiān)督執(zhí)行，環(huán)境誘惑的擺脫，生活事件的改善，經濟條件的許可，稽延癥狀的治療和心理行為的矯治?？垂懿∪送谭{曲酮是很重要的，因為不能單靠病人的意志力使用納曲酮治療。此外，采取綜合治理的措施能更好地發(fā)揮納曲酮的作用。1.2緩釋納曲酮從上世紀90年代末，臨床研究表明，緩釋納曲酮可改善口服納曲酮的低保持率。國內研究者利用先進的微球制劑技術，將納曲酮制成肌肉注射劑注射用納曲酮微球。該藥為長效制劑，一個月注射一次，緩慢吸收，緩慢發(fā)揮效果。這使得必須每天口服一次的納曲酮改變?yōu)橐粋€月注射一次，降低了脫失率，讓不能堅持服用納曲酮的阿片類依賴者，或稱為依從性差的人群得以規(guī)范用藥，保證了體內有足夠劑量的阿片類拮抗劑納曲酮，致使偷吸無感覺，達到了防止復吸目的。臨床前實驗表明2-3，納曲酮微球緩釋制劑單次皮下給藥后對抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用和阻斷小鼠嗎啡軀體依賴形成的有效時間均達一個月以上。在體內外有效血藥濃度均能維持30d以上。注射局部的病理檢查，無明顯局部刺激反應，組織相容良好；在大鼠皮下微球約50d內完全降解。這一新藥研發(fā)已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的新藥臨床研究批件，正在進行臨床試驗研究。注射用緩釋納曲酮的國外臨床研究表明，依據給藥劑量可提供明顯阿片阻斷作用3-6周2。接受長效注射劑(釋放1個月以上)的患者，比使用安慰劑的患者，維持更長的治療，較少的尿樣阿片類藥物陽性，以及較低的海洛因渴求1。緩釋納曲酮制劑中，還有采用皮下植入方式的，釋放可在5-6個月。雙盲雙模擬對照臨床試驗表明，釋放3-4個月的植入納曲酮比口服納曲酮，更能減少海洛因使用，增加治療維持率1。該制劑有局部植入點的變態(tài)反應和感染的報道4。對正在采用緩釋納曲酮制劑治療期間，疼痛治療將是一個挑戰(zhàn)，因為我們知道此時不能使用阿片類藥物。2阿片受體的激動劑或部分激動劑2.1美沙酮口服液美沙酮(methadone)是阿片受體激動劑，二次世界大戰(zhàn)時由德國化學家合成。1960年在美國研究發(fā)現(xiàn)，該藥能控制海洛因的戒斷癥狀，于是開始用于戒毒治療?？诜o藥，幾乎可完全吸收，有高的生物利用度，半衰期大約為24h，通常每天給藥一次。成為歐美西方國家主要戒毒藥物。關于美沙酮的治療效果已經有大量的綜述，并有最新的2個Cochrane系統(tǒng)評價支持美沙酮在治療和減少海洛因濫用上能增加維持率的效果1。20世紀70年代初，香港地區(qū)實施美沙酮治療計劃，取得滿意的效果，被世界衛(wèi)生組織認為是亞洲地區(qū)較好的戒毒模式。1993年我國衛(wèi)生部頒布5阿片類成癮常用戒毒療法的指導原則6，首選美沙酮進行脫毒治療。近幾年，隨著我國藥物維持治療工作的深入，全國已經有600多家門診發(fā)放點，盡管各地發(fā)展不平衡，有些發(fā)放點還存在一些技術方面或管理方面的問題。但近年來已積累豐富經驗，美沙酮劑量有所增加，平均50-60mg，與香港地區(qū)接近；更加強調用藥的個體化5。在中國，美沙酮維持治療的規(guī)?？隙ㄟ€會進一步擴大，技術層面會更加成熟，管理層面會更加完善。為此而產生的社會效益會更加突出。2.2長效美沙酮左旋乙酰美沙酮(levo-alpha-acetylmethado，lLAAM)，是一個在2-3d里代謝為兩個活性化合物的口服可利用的前藥1，是與美沙酮一樣的L-阿片受體激動劑，具有典型L-阿片受體的特性，同時持續(xù)時間較美沙酮明顯長，為美沙酮的長效劑。該藥作用緩和，持續(xù)時間長，具有長效和高效的作用。它是美國國立藥物濫用研究所(NIDA)1990年啟動戒毒藥物研發(fā)項目后推出的第一個藥物，并獲FDA批準的替代阿片藥物的治療藥物。維持治療可每周服用三次，宜從小劑量開始，口服每天20-30mg，劑量調整根據軀體戒斷癥狀而定，一般治療量為每次20-60mg。Johnson的研究表明，與低劑量美沙酮相比，左旋乙酰美沙酮具有明顯的持續(xù)解除阿片成癮的作用，與高劑量美沙酮(60mg#d-1)和丁丙諾啡相當6。但它的臨床使用，由于其延長QT間隔的作用，引起嚴重的心律失常，而被限制7-8，2004年已由制藥企業(yè)從市場退出9。2.3丁丙諾啡舌下含片丁丙諾啡(buprenorphine)是阿片受體的部分激動劑，具有激動-拮抗雙重作用。丁丙諾啡具有低內在激動活性，只能部分激動受體，比完全激動劑產生較小的欣快感和較弱的阿片鎮(zhèn)靜作用。與L受體親合力強，比其他阿片類或阿片拮抗劑結合更緊密。與L受體解離緩慢，可阻斷其它L受體激動劑的活性，特別是占據大量的受體時。丁丙諾啡舌下給藥，起效快，給藥后30-60min起作用，峰效應持續(xù)時間1-4h。藥物作用時間長，劑量越高，藥物的臨床作用越長，低劑量時(如2-4mg)，可持續(xù)12h以上，高劑量時(如24-32mg)，臨床作用可產生48-72h。與阿片受體的高親和力、活性代謝物去甲丁丙諾啡、藥代的肝腸循環(huán)以及口腔粘膜中可能的貯藏，保證了每天1次或每周3次(隔天48h、甚至3天72h)的給藥方案實施。有研究表明，丁丙諾啡維持治療優(yōu)于安慰劑，與美沙酮比較的研究，結果不一致，總的來說，較高劑量的美沙酮(60mg)和較高劑量的丁丙諾啡(8mg)均可減少非法阿片類藥物使用和提高維持率。2002年10月，美國FDA批準丁丙諾啡舌下含片用于阿片類藥物依賴的治療，在此之前，已在歐洲多個國家以及澳大利亞成功使用10。丁丙諾啡具有獨特的安全性，對呼吸抑制的封頂效應，較弱的呼吸抑制；低急、慢性毒性。國外臨床研究表明，與美沙酮、乙酰美沙酮相比，丁丙諾啡對QT間期的延長不明顯8。丁丙諾啡與阿片受體解離慢，依賴潛力低，未能在大鼠和狒狒身上形成顯著的自身給藥行為，能在恒河猴模型中形成自身給藥行為，具有強化效應，但較弱。因此，丁丙諾啡有被濫用的可能，事實上，已經在一些國家出現(xiàn)了丁丙諾啡濫用現(xiàn)象。在我國，也一度出現(xiàn)濫用現(xiàn)象。丁丙諾啡作用具有長效性，突然停藥后戒斷癥狀延遲出現(xiàn)，這引導許多研究者建議丁丙諾啡的非每日給藥方案。非每日給藥可能提高通過臨床取藥的患者對丁丙諾啡的臨床依從性，可以減少就診的次數，同時可以通過減少取藥的需求來提高人群的依從性。2.4復方丁丙諾啡(丁丙諾啡/納洛酮)含片丁丙諾啡/納洛酮(buprenorphine-naloxone)聯(lián)合治療發(fā)展的原理是附加的納洛酮可以進一步限制丁丙諾啡的濫用傾向。丁丙諾啡和納洛酮劑量比為4B1。納洛酮具有相當弱的舌下和口服生物利用度，但注射途徑卻具有很好的生物利用度。理論上，丁丙諾啡/納洛酮化合物采用預期的治療途徑(如舌下)，由于低的利用度，納洛酮無效，而丁丙諾啡的治療效果顯現(xiàn)。相反，若該化合產品濫用并換為注射給藥(如靜脈注射)，納洛酮的效應將最大化，且可能會對阿片依賴個體誘導戒斷癥狀。這一特點防止了藥物流失后被靜脈濫用的可能。研究表明，對該藥的監(jiān)管和轉移的風險減少1。為此，藥品管理部門有可能降低對丁丙諾啡/納洛酮復方制劑的管理級別，不會象美沙酮按照麻醉藥品或象丁丙諾啡含片那樣按照I類精神藥品管理，有可能成為處方藥，便于門診使用。丁丙諾啡/納洛酮復方制劑是一種令管理者比較放心的阿片類依賴維持治療的藥物，2002年與丁丙諾啡舌下含片同時被美國FDA批準使用，并得到廣泛應用10。在進行維持治療時與單方丁丙諾啡用法稍有不同，需要先使用丁丙諾啡舌下含片進行誘導，一般7-10d。然后使用復方丁丙諾啡/納洛酮。主要是避免患者用藥初期出現(xiàn)戒斷反應。國外臨床研究表明11，與安慰劑相比，丁丙諾啡/納洛酮復方制劑和丁丙諾啡單方在4周的治療期里，增加阿片類藥物尿檢的陰性率，降低患者對阿片類藥物的渴求。與美沙酮相比，丁丙諾啡/納洛酮復方制劑在17周維持治療的隨機單中心試驗中，阿片類藥物尿檢的陰性率沒有差異；在6個月維持治療的隨機多中心試驗中，丁丙諾啡/納洛酮復方制劑在治療保持率上不劣于美沙酮。目前，國內已經有2家制藥公司獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的新藥臨床研究批件，即將在國內開展臨床試驗研究，估計兩年后有望上市。進口的同類產品在中國也已經開始了臨床試驗研究。2.5噻吩諾啡噻吩諾啡(thienorphine)，是我國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，有自主知識產權，且已申請國家發(fā)明專利。噻吩諾啡是阿片受體部分激動劑，具有激動-拮抗雙重效應，類似丁丙諾啡的藥理作用，但拮抗效能更大12。噻吩諾啡對阿片L-、D-、J-受體的親和力沒有顯著差別，親和力強度與丁丙諾啡相似，比嗎啡強約數10倍。噻吩諾啡對阿片受體亞型的激動效應存在顯著差異，依次為LJD，對L-受體的激動作用最強13。噻吩諾啡在小鼠疼痛模型上的鎮(zhèn)痛作用與其激動中樞L和J受體均有關。噻吩諾啡軀體依賴潛能低與其激動中樞J受體無必然聯(lián)系14。用腦室和皮下注射比較，噻吩諾啡的鎮(zhèn)痛ED50皮下/ED50、腦室比值為4.1:1，嗎啡為212:1，提示噻吩諾啡易通過血腦屏障。這些特點可能是噻吩諾啡作用強、有效劑量小的主要原因。受體結合動力學研究顯示，噻吩諾啡與阿片受體的結合速度很快，但解離速度很慢，且呈雙相解離；噻吩諾啡長期處理細胞可使細胞膜上阿片受體數量顯著下調，且不易恢復；這些特性可能是噻吩諾啡起效快，抗嗎啡作用有效時間長的主要原因之一。鑒于噻吩諾啡的藥理作用特點，它很可能成為一個防復吸的嶄新藥物。目前已經獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的新藥臨床研究批件，正在進行有關臨床試驗。3中藥迄今，尚沒有研發(fā)出具有明顯防止阿片類依賴復吸效能的中藥方劑。有臨床研究表明，濟泰片、安君寧等中藥可有效控制稽延性戒斷癥狀，從而降低復吸的發(fā)生15-16，但尚缺少循證醫(yī)學的證據。相信，隨著中醫(yī)藥的現(xiàn)代化進程，中藥現(xiàn)代藥理的研究，現(xiàn)代制劑技術的應用，中藥肯定可以在本領域中有所突破。4參考文獻1LobmaierP，GossopM，WaalH，eta.lThepharmacologicaltreatmentofopioidaddiction-aclinicalp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